Oxybutynin Chloride

会议推荐 2026第三届中国医药企业项目管理大会 2026第二届中国AI项目管理大会 2026第十五届中国PMO大会 2026第五届中国项目经理大会 本 文 目 录 1、ACS Fall 2025 12个最新公布的临床候选药物 2、新药研发第2期:10个热门候选药物进入关键临床阶段 3、全球新药管线第6期:多款候选药物挺进Ⅲ期，临床迎来新突破 4、Sci Adv | 中国药科大学筛选到具有双重抗衰老和抗阿尔茨海默病疗效的候选药物 一、ACS Fall 2025 12个最新公布的临床候选药物 （原创 DrugOne DrugOne） 1 BMS-986470（Bristol Myers Squibb） Ph-1 | 双靶点 ZBTB7A/WIZ 分子胶降解剂 通过降解 ZBTB7A 与 WIZ 来诱导胎儿血红蛋白（HbF）表达。 在镰状细胞病小鼠与非人灵长类模型中，HbF 诱导效果优于临床常用的羟基脲。 2 BMS-986463（Bristol Myers Squibb） Ph-1 | 首个 WEE1 分子胶降解剂 基于 CELMoD™ 技术发现。 在异种移植瘤模型中实现持续性 WEE1 降解并诱导显著肿瘤回缩。 3 PF-07899895（Pfizer） Ph-1 | 靶向结肠的泛 SIK 抑制剂（软药） 用于治疗肠道炎症，局部活性强而系统暴露低。 展现出良好的溶解度、渗透性和强效的前临床疗效。 4 PF-07293893（Pfizer） Ph-1 | AMPK γ3 激活剂 面向心力衰竭治疗，通过片段基药物设计发现。 已优化出良好的效力与 ADME 特性。 5 IID432（Novartis） Ph-1 | 靶向克氏锥虫的拓扑异构酶 II 抑制剂 基于 氰基三唑骨架，对 T. cruzi 高选择性。 在小鼠慢性查加斯病模型中，仅 单剂量 即实现彻底清除。 6 ETN029（Mariana Oncology / Novartis） Ph-1 | 宏环肽放射配体（DLL3 靶点） 应用于小细胞肺癌与神经内分泌型前列腺癌。 与 [177Lu] 和 [225Ac] 标记后，展现出高亲和结合、肿瘤滞留和强效疗效。 7 GS-1427（Gilead Sciences） Ph-2 | 口服 α4β7 整合素抑制剂 高选择性，避免 α4β1 相关副作用。 在炎症性肠病模型中疗效可比肩抗体药物。 8 AZD0233（AstraZeneca） Ph-1 | CX3CR1 拮抗剂 针对 CX3CL1–CX3CR1 轴，应用于扩张型心肌病。 9 FOG-001（Parabilis Medicines） Ph-1/2 | 稳定化 α-螺旋肽（Helicon™ 技术） 抑制 β-catenin/TCF4 相互作用，靶向 Wnt 通路。 具皮摩尔级亲和力，可实现体内调控并支持每周给药。 10 TYRA-200（Tyra Biosciences） Ph-1 | 共价 FGFR2 抑制剂 克服现有 FGFR 抑制剂耐药突变。 在胆管癌及其他 FGFR2 突变驱动癌中实现显著肿瘤回缩。 11 MOMA-341（MOMA Therapeutics） Ph-1 | 共价 WRN 抑制剂 靶向 Cys727，利用合成致死机制，适用于 MSI-H/dMMR 肿瘤。 在异种移植瘤模型中展现强效肿瘤抑制。 12 LRK-4189（Larkspur Biosciences） Ph-1 | PIP4K2C 降解剂 针对与结直肠癌不良预后相关的脂质激酶。 在 MSS CRC 患者来源模型中显示约 50% 应答率，并触发免疫介导杀伤。 总结 分子胶与蛋白降解 正在快速进入临床。 肽类与宏环分子 在放射配体和 PPI 靶向中展现潜力。 耐药克服与新型作用机制 成为焦点（如 FGFR2、WRN、PIP4K2C）。 传染病与炎症疾病 领域同样迎来小分子突破。 整理 | DrugOne团队 二、新药研发第2期:10个热门候选药物进入关键临床阶段 （原创 Drughunter DrugFinder） JNJ-37822681  (D₂ receptor, Kv7 channel) D₂ 受体拮抗剂，Kv7 通道激活剂，JOHNSON & JOHNSON INNOVATIVE MEDICINE, BEERSE, BEII 期：精神分裂症快速导出的 D₂ 受体模拟化合物筛选，并优化以减轻 hERG/CYP2D6 抑制pizuglanstat  (HPGDS) HPGDS 抑制剂，TAIHO PHARMACEUTICAL, TOKYO, JPIII 期：杜氏肌营养不良症命中化合物鉴定方法未披露VNT-101  (influenza NP:NP PPI) 流感 NP/NP 蛋白–蛋白相互作用抑制剂临床前：甲型流感病毒NOVARTIS INSTITUTES FOR BIOMEDICAL RESEARCH, EMERYVILLE, CAK-757 / K-833  (GPR40, GPR119) 肠道限制型 GPR40 激动剂（K-757）、GPR119 激动剂（K-833），KALLOYPE, NEW YORK, NYII 期：肥胖症文献起始点，骨架跃迁，并优化物化性质osivelotor  (HbS) 血红蛋白 S 聚合抑制剂，GLOBAL BLOOD THERAPEUTICS, SAN FRANCISCO, CA / PFIZERIII 期：镰状细胞病基于 PK 和 OEC 指导的 SAR 优化 voxelotor 类似物SNT-5382  (LOXL2) LOXL2 抑制剂，SYNTARA, FRENCHS FOREST, AUI 期：心脏纤维化氟代胺–基骨架跃迁及非 CYP 代谢不稳定性优化compound 41  (14-3-3σ:ERα PPI) 14-3-3σ:ERα PPI 共价胶水稳定剂，UCSF, SAN FRANCISCO, CA / UNIVERSITY OF CRETE, HERAKLION, GR肿瘤学临床前来自先前 14-3-3σ:ERα 稳定剂的骨架跃迁；药效团虚拟筛选 ~31 万化合物alogabat  (GABA-A alpha5 receptor) GABA-A α5 受体正向别构调节剂，ROCHE, BASEL, CHII 期：自闭症谱系障碍、安格尔曼综合征命中化合物鉴定方法未披露AD109  (muscarinic receptor, norepinephrine transporter) 毒蕈碱受体拮抗剂（aroxybutynin）、去甲肾上腺素再摄取抑制剂（atomoxetine），APNIMED, CAMBRIDGE, MAIII 期：阻塞性睡眠呼吸暂停命中化合物鉴定方法未披露obefazimod  (miR-124) miR-124 增强剂，ABIVAX, PARIS, FRIII 期：溃疡性结肠炎、克罗恩病、COVID-19（已终止）来源于 ICiG 启发的 1,000 个化合物聚焦库筛选 三、全球新药管线第6期:多款候选药物挺进Ⅲ期，临床迎来新突破 （原创 Drugfinder DrugFinder） 临床进展：10个候选分子中，3 个处于 III 期（Navacaprant、Iclepertin、Volasertib），显示出临床转化潜力强。 热门靶点：靶点集中在信号通路调控与转录调节类（如 WEE1、STAT3、PLK1、CDK8/19），凸显抗肿瘤与神经疾病方向。 研发主体：以跨国药企为主（如 Boehringer、GSK、Zentalis），但也有学术机构与创新生物科技公司参与（如 Baylor、Interdict）。 早期研究：约 40% 分子仍处于临床前阶段，体现新靶点（如METTL3、Ribosome PTC）正加速探索。 四、Sci Adv | 中国药科大学筛选到具有双重抗衰老和抗阿尔茨海默病疗效的候选药物 （原创 Chronobiologists Chronobiology 时间生物学） 图 1. AI 指导的重新用途识别出 MLT 用于治疗衰老和 AD，而 MLT 原本是用于治疗失眠的药物。 对 161 份人体样本的临床分析显示，血清褪黑素 (MLT) 水平降低与衰老相关 为了从临床角度验证 MLT 在衰老中的作用，对 161 份来自不同年龄段人群的临床血清样本进行了严格的横断面分析（图 2A）。考虑到检测血清中痕量 MLT 浓度的固有难度，采用了一种标准的液相色谱-串联质谱 (LC-MS/MS) 检测技术，并在多反应监测 (MRM) 模式下运行，以确保定量分析的准确性（图 2B）。定量分析结果显示，血清 MLT 水平与年龄呈显著负相关 (r = −0.289, P < 0.001)，表明血清 MLT 水平随年龄增长而逐渐降低（图 2C）。为了进一步验证这一关系，将受试者分为年轻组（<60岁）和老年组（≥60岁）。老年组的血清褪黑素（MLT）水平显著低于年轻组，有力地证实了MLT水平随年龄增长而降低（图2D）。这些来自大量队列的临床发现有力地表明，血清MLT浓度下降与衰老相关，提示血清MLT水平降低可能代表与衰老和神经退行性疾病易感性相关的关键风险因素或生物标志物。 图 2. 对 161 个人类样本的临床分析显示，血清 MLT 水平降低与衰老相关。 MLT补充剂可减轻Aβ前体蛋白/早老素-1小鼠的认知障碍和AD病理特征 为了验证MLT治疗AD的潜力，首先使用过表达瑞典突变型人Aβ前体蛋白（APPswe细胞）的人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞进行了体外实验。MLT显著下调了APP、细胞因子白细胞介素-1β（IL-1β）和单核细胞趋化蛋白1（MCP1）的表达（图3，A至C），表明其具有改善AD相关病理标志物和神经炎症反应的体外潜力。 为了评估MLT在改善AD相关认知和记忆功能障碍方面的治疗效果，给6月龄的APP/早老素-1（PS1）AD模型小鼠服用含MLT的饮用水（图3D）。采用Morris水迷宫（MWM）分析来检测小鼠的空间学习和记忆能力。在MWM测试的训练阶段，与野生型（WT）小鼠相比，APP/PS1对照组小鼠在训练第5天寻找平台所花费的时间更长，而MLT治疗显著缩短了第4天和第5天的逃避潜伏期（图3E）。在测试阶段，与WT对照组相比，APP/PS1小鼠表现出空间导航能力受损，逃避潜伏期显著延长，到达平台的路径长度增加，表明其存在认知缺陷（图3F至H）。MLT治疗改善了所有这些行为指标，表明其对AD相关认知障碍具有治疗效果。 图 3. MLT 补充剂可减轻体外和体内的认知障碍和 AD 的病理特征。 MLT通过调节衰老相关通路改善间充质干细胞的细胞衰老 正如预期的那样，MLT处理显著减少了衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）阳性细胞，并减弱了衰老MSCs中活性氧（ROS）的积累（图4A和4B）。MLT抑制了衰老细胞中SASP成分（MCP1、TNF和IL1A）的表达，同时上调了TGFβ的表达（图4C）。衰老的标志之一是线粒体功能障碍的发生 (37)。衰老间充质干细胞 (MSC) 的线粒体功能障碍表现为线粒体膜电位 (MMP) 降低，这可由 JC-1 单体（绿色）/聚集体（红色）荧光比值的升高来证实，而 MLT 处理可恢复这种比值（图 4D）。MLT 还减弱了 H2A 组蛋白家族成员 X (H2AX) 的磷酸化，这是衰老过程中 DNA 损伤应激的标志（图 4E）。值得注意的是，褪黑素（MLT）显著降低了衰老间充质干细胞（MSCs）中p21、p16和p53蛋白水平的升高，表明其潜在的抗衰老机制是通过调节衰老通路实现的（图4，F至H）。这些蛋白的上调导致Rb蛋白磷酸化不足，而这种与衰老相关的信号通路可被MLT的药理学干预显著逆转（图4I）。衰老细胞的有丝分裂阻滞导致核纤层蛋白Lamin B1表达的丧失。衰老MSCs表现出Lamin B1的显著下调，而MLT干预可使其恢复（图4J）。药理学上，MLT给药可改善衰老MSCs中与衰老相关的标志性改变。 图 4. MLT 通过调节衰老相关通路改善 MSC 中的细胞衰老。 图6. MLT通过调节p300/SP1相关超级增强子区域来调控BMAL1转录。 图 7. BMAL1 是褪黑素介导的神经保护和抗衰老活性的中心效应因子。 end 本公众号声明： 1、如您转载本公众号原创内容必须注明出处。 2、本公众号转载的内容是出于传递更多信息之目的，若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者或发布单位与我们联系，我们将及时进行修改或删除处理。 3、本公众号文中部分图片来源于网络，版权归原作者所有，如果侵犯到您的权益，请联系我们删除。 4、本公众号发布的所有内容，并不意味着本公众号赞同其观点或证实其描述。其原创性以及文中陈述文字和内容未经本公众号证实，对本文全部或者部分内容的真实性、完整性、及时性我们不作任何保证或承诺，请浏览者仅作参考，并请自行核实。