Estradiol

在辅助生殖技术不断追求成功率的同时，临床理念正逐步转向更加关注患者的个体化治疗选择与临床实际获益。从“卵巢低反应”到“低预后”概念的演变，不仅反映了诊断标准的精细化与分层化，也提示临床策略需从单一促排卵方案向多维度、个体化干预转变。 为此，HRU视界平台特别邀请到江苏省人民医院生殖医学中心刘嘉茵教授，围绕卵巢低反应/低预后人群的定义变迁、治疗策略进展，分享前沿观点与实战经验，助力临床实现更精准、更人性化的助孕管理。 刘嘉茵教授访谈视频 请您介绍一下卵巢低反应人群的特点以及诊断标准的变化？ 刘嘉茵 教授 卵巢低反应，英文简称POR，也就是Poor ovarian response，它是指卵巢对促性腺激素（Gn）刺激反应不佳的病理状态，主要表现为卵泡发育数量少、血清雌二醇峰值低、Gn用量大、刺激周期长、周期取消率高、获卵数少以及临床妊娠率低。 首例POR患者的病例可追溯至28年前，当时报道了一例Gn刺激后出现雌二醇水平低、卵巢反应不佳的病例。此后，大量文献报道了卵巢低反应的情况，因为它会影响临床结局，很多研究致力于如何早期发现POR并且采取预防性措施，但是，这些研究存在一个关键问题：无论诊断还是治疗，标准完全不一致。例如：2000年，有学者提出的POR标准是：既往至少2个周期取消或卵母细胞数≤3个。2009年有学者提出的POR定义是患者符合以下一个或多个标准：年龄≥40岁；第3天促卵泡激素（FSH）水平≥10 mlU/ml；既往周期取消；既往周期获卵数≤4个。不同的研究者对POR的诊断标准不一致，导致难以在临床研究中统一纳入患者，进而影响特定干预措施的疗效评估。 2011年，欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）制定了博洛尼亚标准，用于诊断卵巢低反应（POR）。该标准规定，符合以下三项中的任意两项即可诊断： 1）高龄（年龄≥40岁）或存在其他POR风险因素； 2）既往有POR史（即常规刺激方案获卵数≤3个）； 3）卵巢储备功能异常，即窦卵泡计数（AFC）＜5～7个卵泡或抗苗勒管激素（AMH）＜0.5～1.1 ng/ml； 此外，若非高龄且卵巢储备功能检测正常，但连续两次在最大剂量Gn刺激下仍出现反应不良，也可诊断为POR。 博洛尼亚标准使用时间较长，但较粗糙，未考虑年龄细分，也未考虑用药和患者个体情况，因此存在争议，认为该标准未能全面反映患者基础状态，对临床决策帮助有限。 为此，波塞冬组织在2016年提出了新的分类和标准，概念从“POR”转变为“低预后”。该标准不仅考虑获卵数量，还将年龄相关的胚胎非整倍体率和卵巢对外源性激素的敏感性纳入评估。波塞冬标准将低预后患者分为四组，可简单归纳为两类： • 非预期低预后：卵巢储备功能正常，但在标准刺激方案下获卵数少（组1，组2）; • 预期低预后：卵巢储备功能低下（组3，组4）。 该标准综合考虑年龄和促排效果等因素，对POR患者进行更精细的分层定义，并引入“低预后”概念，以便在临床上更有效地管理此类患者，可以针对性地制定排卵策略。 目前临床广泛采用的卵巢低反应经典定义为：经标准促排卵方案后，获卵数≤3枚。该定义是单纯基于结果的诊断，未纳入年龄、病因等其他影响因素。 请您谈谈目前POR人群治疗策略有何进展？ 刘嘉茵 教授 1.预处理 预处理方案主要分为以下几类： 第一，抗氧化剂治疗。常规使用如大剂量维生素C、辅酶Q10等，在动物及体外实验中显示出对改善卵母细胞质量的潜在作用。然而，由于研究标准与定义不统一，其临床效果尚不明确，目前仍缺乏强有力的循证医学证据支持。 第二，雄激素预处理。例如应用脱氢表雄酮（DHEA）等低剂量雄激素，诱导窦卵泡发育，但其临床疗效不明确，仍需要进一步研究。 第三，雌激素预处理。目前已经有很多关于雌激素预处理的研究报道，总体的结论是雌激素预处理会延长刺激天数，虽然可以让卵泡均一性更好，但并没有提高获卵数和妊娠率。我们中心也试验了几百个周期，发现雌激素预处理并没有很好地改善卵母细胞的质量和数量，这种治疗方法只是针对极少数FSH水平很高一直压不下去的患者。 第四，生长激素（GH）预处理。GH预处理是大家研究最多的内容，无论是在机制还是在临床疗效上，已有较多的研究证明它可以明显改善卵母细胞质量，改善全身代谢状态，提升子宫内膜接受性。有的研究提出长周期预处理，提前一个半月开始给予低剂量的GH治疗。 2.促排方案选择 对于POR患者，临床使用何种促排卵被讨论得最多，大家都很关心用什么方案能以最佳性价比获得更多高质量的卵。促排卵方案包括激动剂长方案、拮抗剂方案，高孕激素状态下的促排卵（PPOS）方案以及微刺激方案等。这些方案在临床上都做了很多研究，后来有很多严谨的科学设计，得出一些初步结论。目前证据比较确凿的是激动剂长方案和拮抗剂方案对卵巢低反应患者的预后、获卵数和活产率没有显著差异，仅在刺激天数和用药剂量上存在差异。临床上可以根据患者个体差异，决定使用激动剂长方案还是拮抗剂方案。对于预期低预后的患者（波塞冬组3和组4)，由于卵巢储备功能低下，除常规促排方案外，还可结合患者情况选择非常规促排方案，如：微刺激、高孕激素状态下促排卵（PPOS）方案等。其中微刺激方案就是用一些雌激素抑制剂，比如克罗米芬、来曲唑，配合促性腺激素的方案。对于一些POR患者，不需要用大剂量Gn刺激，以免大剂量药物对卵巢造成负担，且方案更具性价比。 综上所述，针对POR患者的促排卵方案选择呈多样化趋势，且不同患者的个体情况各不相同。目前的研究尚未明确证实任何单一促排卵方案具备绝对优势。因此，临床实践中，医师应依据每位患者的具体临床特征，制定科学、合理的个体化促排卵方案，以期获得更理想的妊娠结局。 3.扳机方式 目前对于POR/低预后人群的板机方式有：hCG单扳机、GnRH-a单板机以及GnRH-a联合hCG双扳机。从临床效果来看，应该根据患者的具体情况来选择。例如：患者如果只有一个卵泡的话，可选择激动剂方案扳机，板机后也可进行鲜胚移植。但是如果超过两个以上的卵泡用GnRH激动剂来扳机的话，它的黄体功能会显著下降，移植成功率明显下降，所以用GnRH激动剂板机的患者通常不进行鲜胚移植。目前为止，没有非常强的证据证明哪一种扳机方式效果最好。虽然我们中心的经验可能更倾向于联合扳机方案，对卵子的质量和成熟度更好，但实际临床还要根据患者情况、卵泡的个数和既往的促排方案选择扳机方案，总体目标是提高卵的成熟度和质量。 4.移植策略 在POR/低预后患者的IVF治疗中，移植策略也是我们需要重点关注的。在这部分人群中，使用新鲜胚胎移植还是冷冻胚胎移植的能获得更好的临床结局，已有很多研究讨论。目前，国内外专家倾向于在条件允许的情况下优先进行新鲜胚胎移植，以避免胚胎冷冻，并尽可能为新鲜周期移植创造条件，这一理念已成为全球主流趋势。然而，在部分特殊情况下，如患者存在内膜异常、需积攒胚胎、或周期孕激素水平显著升高等情形，则需选择全胚冷冻保存。 在此背景下，陈子江院士团队今年在《英国医学杂志》（BMJ）发表了一项针对低预后患者的多中心随机对照试验，比较了新鲜胚胎与冷冻胚胎移植的临床结局。该研究共纳入838例低预后患者，结果显示，新鲜胚胎移植组的妊娠率、活产率及累计活产率均显著高于冻胚移植组，这一结论为临床实践提供了重要依据。该研究结果与我们既往的临床经验以及基础理论相契合，即优先考虑新鲜胚胎移植。由于POR患者发生卵巢过度刺激综合征（OHSS）的风险较低，获卵数有限且雌激素水平相对不高，因此鲜胚移植的OHSS风险较小，同时可避免冷冻及解冻过程对胚胎的影响。此项高质量的研究结果为临床决策提供了重要的指导价值。 5.其他新技术 近年来，一些新兴生物医学技术已进入临床试验阶段进行探索。例如，富血小板血浆（PRP）治疗已在前期研究中得到初步评估。此外，间充质干细胞通过静脉或卵巢局部注射等途径，也在我国及多个国家获批开展临床研究，旨在评估其对POR甚至早发性卵巢功能不全（POI）患者卵母细胞数量与质量的潜在改善作用。然而，这些方法目前仍处于探索初期，尚未作为常规治疗应用于临床，仍需更多大样本、设计严谨的临床试验来验证其在POR患者中的有效性与安全性。 另一方面，部分非预期POR患者的发病机制涉及更为复杂的遗传因素。某些基因变异可导致患者卵巢储备指标正常，但对促排卵药物呈低反应状态。对于此类患者，目前常用的药物预处理、干细胞或PRP等治疗方法均未表现出理想疗效。 请您分享一下生长激素用于POR/低预后患者的机制和临床疗效？ 刘嘉茵 教授 在POR患者的预处理用药中，循证证据比较多且机制充分的药物就是生长激素。生长激素是垂体分泌的一种肽类激素。它能刺激颗粒细胞，增加其自分泌以及旁分泌活动，提高卵母细胞质量。临床上很多研究表明，GH在辅助生殖领域中的应用不仅有助于改善卵母细胞质量，还可调节机体免疫状态，并对子宫内膜容受性产生积极影响。这与其在子宫内膜组织中广泛存在的GH受体密切相关。目前，GH的给药方案多样，通常建议在促排卵前进行为期1至1.5个月的预处理，每日给予小剂量（2-4单位）皮下注射。这种预处理方法有助于优化卵泡微环境，减轻氧化应激反应，提升FSH受体敏感性，从而改善卵母细胞的能量代谢与整体质量。多项研究已证实，GH预处理对POR及高龄患者的妊娠结局具有积极的改善作用。 在临床疗效方面，2021年，一项Cochrane的meta分析评估了GH辅助治疗对POR患者的疗效和安全性，该研究共纳入16项RCT，涉及1352例不孕女性，结果显示，GH辅助治疗可提高POR患者的获卵数和临床妊娠率。2025年，最新的一项伞状meta分析共纳入了12篇系统综述/meta分析和20项RCT，涉及1984例POR患者，结果显示，GH辅助治疗可显著提高临床妊娠率和活产率。 总结： 在过去的二三十年间，针对POR患者的研究不断深入。从2011年博洛尼亚标准到2016年波塞冬标准，其临床诊断标准持续演进。核心理念也已从单纯依据周期结局进行定义，发展为更积极地识别和评估低预后患者。在治疗策略方面，随着高水平临床研究的积累以及新型生物制剂的应用，POR患者的个体化方案正在不断优化。总体而言，面对这一临床难题，唯有通过更深入的机制研究、更严谨的试验设计以及更有效的药物开发，才能持续改善POR患者的妊娠结局与活产率，为这一特殊群体带来新的希望。 专家介绍 刘嘉茵 教授 刘嘉茵，女，医学遗传学博士，教授/主任医师，博士生导师，享受政府特殊津贴专家，江苏省人民医院生殖医学中心创始人，原南京医科大学生殖医学国家重点实验室创建人之一，中华医学会妇产科学会内分泌学组副组长，中国医师协会生殖医学专业委员会副主任委员，中国妇幼保健学会生育保健专业委员会副主任委员，国家卫健委辅助生殖技术质量管理专家委员会委员。 中心介绍 江苏省人民医院生殖医学中心成立于1997年，是卫生部首批辅助生殖技术准入单位，是生殖医学与子代健康全国重点实验室临床中心、国家临床重点专科、国家辅助生殖技术培训基地、江苏省卫健委生殖医学创新中心、省生殖健康与不孕症质控中心、省人类生育力保存和保护中心、省妇幼保健重点学科干细胞临床研究备案机构。1998年诞生江苏省首例试管婴儿，2012年诞生江苏省首例PGT试管婴儿，2022年完成江苏省首例卵巢组织移植。科室现有教职员工119人，其中临床医师36人，包括正高级职称14人、副高级职称11人；胚胎师15人；护理人员36人；研究技术人员21人；辅助人员11人。科室以打造生殖医学领域标杆、提高患者服务满意度为目标，今年已实现仪器设备迭代跃升，完成患者就诊全流程改革，设置了生殖衰老、生殖保胎、生殖外科、生殖遗传、生殖免疫、微刺激中心等多个亚专业单元，保障助孕成功率再上新台阶。 END 声明 内容仅供医疗卫生专业人士用于学术交流和科学研究，并不代表本平台观点。不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。 平台不对已发表内容的适时性，以及所引用资料（如有）的准确性和完整性等作出任何承诺和保证，亦不承担因该些内容已过时、所引用资料可能的不准确或不完整等情况引起的任何责任。如文章内容有误或涉及作品版权问题烦请告知，我们及时予以更正/删除。 特别推荐

点击上方蓝色文字进行关注 背景介绍 在制药工业中，至少有四分之一的C─N键形成是通过羰基还原胺化实现的。然而，羰基化合物的还原功能化在裂解和转化强C─O双键方面面临挑战。这些困难过程不可避免地需要借助奇特的还原剂、过渡金属催化剂和/或严格的反应条件，而在某些情况下，甚至需要将羰基预先转化为腙以实现后续功能化。 图片来源：Sci. Adv. 本期小编给大家介绍一种简单且极其通用的羰基还原功能化策略，实现了（杂）芳基醛/酮的直接、高选择性、高效且通用的还原胺化、醚化、酯化和膦化反应，这些反应极具挑战性或难以实现，仅使用二苯基亚磷酸酯[Ph2P(O)H]和无机碱即可实现。这些还原功能化能够模块化、结构和功能多样化地合成（杂）芳甲基叔胺、醚、酯、膦氧化物等，以及相关的农药、药物中间体、药品及其衍生物。与涉及加成、缩合和后续还原的经典羰基还原功能化相比，该策略通过Pudovik加成、膦-Brook重排和非常规亲核取代进行，代表了羰基还原功能化的一条未知途径（图1B）。 图片来源：Sci. Adv. 反应底物情况 如图2所示，这种极其简单的方法允许从芳基醛/酮和仲胺直接且选择性地合成各种叔胺，产率高至极佳。带有各种电子富集和电子贫乏取代基的苯甲醛被发现是该反应的良好底物（1至13）。随后，进行了芳基醛与仲胺的正交反应，展示了仲胺的广泛底物范围，包括各种类型的开链（14至19）、环状（20至31）、杂环（32至39）和内环（40至43）骨架和官能团。官能团的良好兼容性通过它们在哌啶骨架中的存在得以突出，哌啶骨架是制药领域中最普遍的框架之一（33）。此外，仲磺酰胺也是羰基胺化反应的合适底物，生成复杂的叔磺酰胺（44至50），产率高。杂芳基醛也与仲胺顺利反应，生成所需的杂芳甲基叔胺（51至57）。此外，还获得了芳基酮的胺化产物（58和59）。值得注意的是，还实现了（杂）芳基二醛的直接二胺化（60至62），从而直接合成了潜在的三齿钳形配体（34）。不幸的是，由于无法通过[1,2]-膦-Brook重排形成关键中间体膦酸酯，脂肪族醛和酮不适用于这种还原胺化反应。 图片来源：Sci. Adv. 含有芳甲基和杂芳甲基单元的叔胺在药物中构成一个极其重要的骨架类别，在药物库中基于此类片段的条目超过200个。像克洛普雷林（63）、贝他司汀（64）、诺托品（65）、地氯雷他定（66）和金雀花碱（67）这样的药物很容易通过后期功能化形成基于芳甲基叔胺的药物衍生物。还获得了两种药物的组合衍生物，例如化合物68，由氟西汀和丙磺舒衍生而来，以及化合物69，由帕罗西汀和罗氟司特衍生而来（图3A），可能对多靶向药物具有潜在价值。此外，基于1-二芳甲基-4-（杂）芳甲基哌嗪骨架的一系列高度功能化的药物类似物（70至77），这些骨架在许多抗组胺药物中都有发现，通过各种功能化的（杂）芳基醛模块化构建（图3B）。此外，还可以选择性且高效地合成各种药物中间体（78至87），无论是否存在还原性和反应性官能团（图3C）。 图片来源：Sci. Adv. 使用商业可用的原料成功直接制备了数十种药物，如氯吡格雷（88，81%）、帕吉林（89，67%）、布替萘芬（90，94%）、吡贝地尔（91，88%）、洛美利嗪（92，74%）、美克洛嗪（93，88%）、布克利嗪（94，85%）、鲁帕他定（95，67%）、那他芬（96，88%）、特比萘芬（97，92%）、多奈哌齐（98，83%）、曲美他嗪（99，81%）和溴己新（100，74%）（图3D）。 图片来源：Sci. Adv. 值得注意的是，传统上，这些药物和药物中间体及其衍生物的合成主要依赖于烷基卤化物的N-烷基化和过渡金属催化的偶联反应。有些情况需要繁琐的多步反应。例如，由于药物溴己新（100）在其苄基部分含有易受攻击的溴和初级芳基氨基基团，因此无法通过过渡金属催化的交叉偶联和N-烷基化直接合成；相反，它是通过低产率（<45%）的多步过程制备的（39）。与现有方法相比，这种简单的羰基胺化不仅能够在无过渡金属和有机卤化物的条件下合成这些药物和中间体，而且还能直接从易于获取的原料实现更高的产率和选择性。构建包含广泛结构单元和极性官能团的新且复杂的胺骨架是一个重大挑战，这通常是药物发现项目中的一个限制因素。除了对结构多样的胺底物的适用性外，这种羰基胺化在官能团耐受性和选择性方面也具有决定性优势。如图1和2所示，易在经典羰基还原胺化中发生反应的可还原基团，如末端炔基、氰基、末端烯基、N-Boc、脂肪族和芳香族酯，甚至脂肪族醛、脂肪族和芳香族酮羰基，都是可耐受的。此外，未保护的极性官能团，如初级和次级醇、初级和次级芳基氨基、初级烷基氨基和初级酰胺，也具有良好的兼容性。此外，由于更容易形成C─N双键（亚胺），比仲烷基氨基更具反应性的初级氨基被选择性地容纳。因此，这种还原功能化是传统胺化反应（如N-烷基化、过渡金属催化的交叉偶联和经典还原胺化）的极佳替代品，特别是在底物范围、极性官能团兼容性和化学选择性方面。因此，它具有巨大的潜力，能够合成具有多样化结构和功能特性的芳甲基和杂芳甲基叔胺，这些特性以前很难获得，从而推动药物发现工作。 羰基还原醚化和酯化 令人欣慰的是，这种还原功能化策略还能够通过处理（杂）芳基醛/酮与酚和羧酸，直接形成C─O单键，分别产生相应的非对称醚和酯，产率高。对于羰基还原醚化（图4A），包括取代酚（101至119）、萘酚（120至122）、儿茶酚（123）和杂芳基酚（124）在内的广泛酚类衍生物均能高效工作，以67至97%的产率提供结构和功能多样化的非对称（杂）芳醚。对于（杂）芳基酮（125至130），反应也能顺利进行，不会消除它们的α-H。含有反应性芳香醛羰基的酚底物经历了选择性和高效的醚化反应，分别产生了沙非酰胺（131）和netoglitazone（132）的中间体，同时保留了醛羰基。即使是更复杂的原料，如生物活性酮（celestolide，133；tonalid，134）和酚类衍生物（树莓酮，135；三氯生，136；雌二醇，137；雌酮，138）也被证明是可行的底物，以高产率提供了所需的后期功能化醚。值得注意的是，初级和次级醇（115和137），在还原醚化中具有反应性，也被选择性地耐受。类似地，（杂）芳基醛和酮与具有各种结构骨架的脂肪族羧酸的还原酯化反应，如线性（139至141）和支链（142）结构、三元和四元环（143和144）、笨重的金刚烷（145）和杂环（146和147），以及α,β-不饱和羧酸（148），也顺利进行（图4B）。该反应对各种苄基（151至153）、芳香（154至165）和多芳香（166至169）羧酸也有效。此外，杂芳族羧酸也是可行的底物（170至174）。显著的是，复杂药物分子和氨基酸衍生物（175至184）的后期功能化也容易进行，未保护的芳基初级（182）和次级（180和181）氨基基团不受影响，这些基团通常在传统酯化反应中不耐受。此外，这种酯化方法还能够直接合成农药甲氧普林（185，81%产率）和苯氧普林（186，74%产率），它们具有烯丙基基团和/或三元环。 图片来源：Sci. Adv. 醚和酯是制药、天然产物、农业化学品和功能材料中的重要结构单元（42–46）。由于醚化和酯化反应在化学中的基本性质，已有近两个世纪的发展，因此有无数的醚化和酯化方法。然而，传统醚化和酯化策略，如分子内脱水醚化/酯化和与烷基卤化物的O-烷基化，面临着化学选择性、底物范围和官能团兼容性方面的问题。这种策略使用醛和酮作为烷基化试剂，分别实现酚和羧酸的高选择性O-烷基化，在非常简单的条件下具有广泛的底物范围和显著的官能团耐受性。因此，这种直接O-烷基化提供了一种替代的醚化和酯化策略，能够轻松、绿色且骨架和取代基多样化的合成非对称醚和 羰基与仲膦氧化物的直接还原膦化反应 （杂）芳基醛与Ph2P(O)Hs顺利反应，生成芳甲基和杂芳甲基膦氧化物，产率高至极佳，对各种官能团具有显著的耐受性。芳基酮也被证明是可行的底物，提供了相应的α-取代苄基膦氧化物（234至239），产率为69至81%。值得注意的是，含有酚羟基（206和219）的芳香醛在上述还原醚化中是一个反应性基团，通过稍微调整反应条件表现良好。因此，2-羟基苄基二苯基膦氧化物（206），这是Denton（47）工作中的一种关键催化剂，通常在三步反应中以68%的产率在苛刻条件下制备，现在可以在5-毫米级反应中直接生产，结果更好（1.49克，97%）。 图片来源：Sci. Adv. 反应机理和扩展 18O同位素标记实验表明，反应开始时（20分钟），观察到了一种[1,2]-膦-Brook型重排产物，即18O标记的膦酸酯（18O-1B），产率达到93%。该产物在其C─O─P单元的C原子上与N-甲基戊胺发生了选择性亲核取代反应，同时释放出18O标记的二苯基膦酸（Ph2P(O)18OH）作为副产物。随后，使用(R)-2B（99%对映体过量）与N-甲基-p-甲苯磺酰胺、苯酚和戊酸反应，分别得到了相应的手性化合物，即手性磺酰胺（247）、醚（248）和酯（249），其对映体过量值分别为99%、99%和97%。这些结果表明，该策略的关键步骤是通过SN2亲核取代反应进行的，通过扩展该策略，可能会开发出立体特异性的亲核取代反应。因此，提出了一个合理的反应机理（图6B）。最初，在碱的存在下形成了Ph2P(O)H阴离子，它对羰基进行亲核攻击，形成中间体A。中间体A迅速发生[1,2]-膦-Brook型重排，形成芳甲基膦酸酯B（31,49），该中间体被亲核试剂通过选择性C─O键断裂进行攻击，形成所需产物（D），同时释放出易于分离且具有商业价值的二苯基膦酸作为副产物。 图片来源：Sci. Adv. 受该机理路径的启发，该策略成功扩展到其他化学键的直接和通用形成，如C─N（芳基）、C─S、C─C(sp3)、C─CN、C─X（Cl,Br）、C─OS(O)R和C─P(III)键（图6C）。通过使用其他亲核试剂，包括仲（杂）芳基胺、N-杂芳烃、S-亲核试剂、C-亲核试剂、三甲基硅基氰化物、乙基氰基乙酸酯、丁基锌卤化物和钠苯磺酸盐，分别实现了还原芳胺化（250至258）、硫醚化（259至275）、烷基化（276和277）、双烷基化（278）、氰化（279和280）、卤化（281和282）和磺化（283），分别得到了相应的产物，产率良好至极佳。使用其离子盐作为亲核试剂，也将二烷基膦氧化物纳入了相应的产物（244和245），产率高。令人高兴的是，该方法还扩展到了二苯基膦，允许通过还原膦化羰基直接产生三价磷化合物（284和285），产率极佳，这不仅避免了繁琐的多步合成，还消除了额外分离的需要。 图片来源：Sci. Adv. 总结 通过Ph2P(O)H实现的简单羰基还原功能化策略，允许直接构建多样的化学键，包括C─NR2、C─OAr、C─OC(O)R、C─P(O)R2、C─N(sp2C)、C─S、C─C(sp3)、C─CN、C─X (Cl,Br)、C─OS(O)R和C─P(III)键。已成功展示了其模块化、高效以及功能和结构多样化的合成为（杂）芳甲基叔胺、醚、酯、膦氧化物以及相关的农药、药物中间体、药品及其衍生物。该策略克服了传统羰基还原功能化、卤化物化学和过渡金属催化的交叉偶联的限制，特别是在底物范围、极性官能团兼容性和选择性方面，从而在还原功能化和醛/酮的磷介导转化领域以及基本反应领域，尤其是胺化、醚化和酯化方面取得了重要进展。 实验操作 General method for the synthesis of amines Unless otherwise noted, all reactions are conducted in a glove box under a N2 atmosphere. An oven-dried Schlenk tube of 25 ml equipped with a magnetic stir bar was charged with Cs2CO3 (0.4 mmol, 2.0 equiv.), and Ph2P(O)H (0.24 mmol, 1.2 equiv.), carbonyl compound (0.24 mmol, 1.2 equiv.), amine (0.20 mmol), and CH3CN (1.0 ml) were added. The reaction mixture was heated at 110°C for 12 hours under N2. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature and washed with saturated NH4Cl aqueous solution (5.0 ml). The reaction mixture was then extracted with dichloromethane (3 × 5 ml), and the organic layer was dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under vacuum. The desired aminated products (1 to 100) were isolated by column chromatography [0.1 to 10% (2.0 M aq. NH3 in MeOH) in dichloromethane] over silica gel (300 to 400 mesh). 扫码关注我们 分子实用合成 了解更多合成方法                                                 点了在看的人都很有趣~ 点击左下角“阅读原文”，了解更多