Adagrasib

几年前，sotorasib和adagrasib让“不可成药”的KRAS第一次真正进入临床；但如果把2025年以来几笔交易和2026年的临床数据放在一起看，会发现KRAS正在经历第二次范式变化。 拜耳押注G12D，阿斯利康买下Pan-KRAS，GSK最新又把KRAS抑制剂装进EGFR抗体偶联物；与此同时，pan-RAS、KRAS G12D降解剂和静脉脂质体G12D抑制剂都开始给出人体数据。真正的竞争已经不是“能不能抑制KRAS”，而是如何在覆盖范围、肿瘤暴露、耐药和治疗窗之间找到新的平衡。 G12C打开了门，但没有解决KRAS真正的大市场 KRAS靶向真正的产业价值，从来不只是G12C。G12C在NSCLC中占据重要位置，也最先因为突变半胱氨酸提供了共价结合机会而实现药物突破。但在胰腺癌这一KRAS依赖性最强的实体瘤中，更关键的是G12D、G12V、G12R等突变。其中G12D大约存在于40%的胰腺导管腺癌患者中，也是目前最受关注的KRAS亚型之一。 因此，今天再看KRAS赛道，实际上已经形成三条并行路线： 一类继续追求突变选择性，最典型的是G12D； 一类开始追求Pan-KRAS或Pan-RAS覆盖，试图摆脱逐个突变开发药物的局限； 第三类则不再只优化结合口袋，而是改造药物形式本身——降解、偶联、递送和多机制联合。 最近几笔交易之所以值得连起来看，恰好对应了这三条路线。 拜耳、阿斯利康、GSK买的，其实是三种完全不同的KRAS答案 2025年8月，拜耳与Kumquat Biosciences就KRAS G12D抑制剂达成全球独家合作，潜在总金额最高13亿美元。该项目在交易前已经获得FDA IND许可，随后进入I期临床。这是最传统、也最容易理解的一种押注：把G12C的成功复制到G12D。 但几个月后，阿斯利康选择的是另一条路线。2025年12月，阿斯利康与加科思就Pan-KRAS抑制剂JAB-23E73达成合作，加科思获得1亿美元首付款，潜在开发和商业里程碑最高19.15亿美元。阿斯利康获得中国以外权益，中国市场由双方共同开发。这笔交易释放的信号明显不同。JAB-23E73的价值并不建立在某个单独突变，而是希望覆盖更广泛的KRAS驱动肿瘤。加科思披露的早期中国I期数据显示，在预计有效剂量区间内，13例可评估胰腺癌患者中5例出现缓解，ORR为38.5%；同时没有观察到4—5级治疗相关不良事件。项目已经进入一线胰腺癌联合白蛋白紫杉醇和吉西他滨的Ib/III期开发。 而9月3日，GSK与和黄医药的交易又把KRAS推进到第三种形式。HMPL-A830不是普通ADC，也不是单纯KRAS小分子，而是一个KRAS-EGFR antibody-targeted therapy conjugate，ATTC：将高效KRAS小分子抑制剂作为payload，偶联到抗EGFR抗体上，希望利用EGFR实现肿瘤选择性递送，同时压制EGFR和KRAS两条信号。GSK为中国大陆、港澳台以外权益支付1.10亿美元首付款，潜在总金额最高约12.95亿美元。项目预计2026年下半年进入临床。 三笔交易放在一起看就非常清楚：拜耳买的是突变选择性，阿斯利康买的是覆盖面，GSK买的是治疗窗。 临床真正的分水岭，是Pan-RAS开始在胰腺癌里看到“可持续疗效” 如果只是交易变多，KRAS还不足以成为现在最值得关注的肿瘤靶点之一。 真正改变市场预期的是2026年的几组临床数据。Revolution Medicines的daraxonrasib，也就是RMC-6236，是目前最重要的代表之一。它并不是某一个突变特异性KRAS抑制剂，而是一个RAS(ON)多选择性抑制剂，靶向活化状态下的突变型和野生型RAS。 RMC-6236 在发表于NEJM的I/II期研究中，168例既往治疗的RAS突变胰腺癌患者接受daraxonrasib。其中接受300 mg二线治疗的RAS G12患者，ORR达到35%，中位PFS 8.5个月，中位OS 13.1个月。这些数字的意义不只是“又一个KRAS药有响应”。胰腺癌长期是KRAS靶向最难突破的疾病之一，而Pan-RAS策略第一次显示出，不逐个区分G12D、G12V等亚型，也可以产生临床上有意义的持续抑制。 这直接改变了Pan-RAS、Pan-KRAS资产的估值逻辑。因为如果广谱RAS抑制可以建立足够大的治疗窗，那么理论上的市场不再是一个个位数百分比的突变亚群，而是可以覆盖绝大多数KRAS驱动胰腺癌。 G12D也没有输，但“谁的ORR最高”已经不是最重要的问题 G12D方向今年同样给出了非常强的数据。恒瑞HRS-4642采用了一个与多数口服G12D项目明显不同的策略：将高亲和力非共价KRAS G12D抑制剂做成脂质体静脉制剂，希望增加肿瘤暴露并延长靶点抑制时间。 HRS-4642 Nature Medicine今年7月发表的I b/II期数据显示，在30例未经治疗的晚期KRAS G12D胰腺癌患者中，HRS-4642联合白蛋白紫杉醇和吉西他滨获得了63.3%的确认ORR。这个63.3%非常醒目，但对研发人员来说，更值得关注的其实是给药设计。 很多口服KRAS药面临的核心矛盾，是要持续占据靶点就需要较高系统暴露，但RAS蛋白广泛存在，GI、皮肤等毒性最终限制剂量。HRS-4642的逻辑不是单纯再提高分子potency，而是：改变PK和组织分布。类似的逻辑，在GSK最新买下HMPL-A830时再次出现。也就是说，KRAS赛道已经开始从“谁的IC50更低”，进入：谁能把足够多的药送进肿瘤，同时少碰正常组织。这可能是接下来两三年KRAS药化最重要的竞争轴之一。 甚至“抑制”KRAS本身，都已经不再是唯一解法 另一个很值得行业人员关注的变化是：KRAS降解已经进入临床验证。 Astellas的setidegrasib，也就是ASP3082，是首个进入人体的KRAS G12D靶向蛋白降解剂。NEJM今年发表的I期研究共纳入203例患者。在最终选定的600 mg剂量下，45例G12D NSCLC患者中36%达到PR，中位PFS为8.3个月；21例二/三线胰腺癌患者中，ORR为24%，中位OS 10.3个月。 ASP3082 从ORR数字看，它未必比所有G12D抑制剂更漂亮。但其意义在于验证了另一件事：一个过去被认为只能“占住”的KRAS蛋白，可以在人体里被真正降掉，并产生抗肿瘤效应。这会进一步打开新的药物形式。 今年6月，J&J以约10亿美元收购Firefly Bio，本质上同样是在押注“抗体递送+蛋白降解”这一类解决难成药实体瘤靶点的思路，KRAS正是这类平台的重要应用方向之一。 KRAS现在已经不再只是小分子药化竞赛，而开始成为各种新药物模态验证自己的试验场。 真正的下一场竞争：不是G12D还是Pan-KRAS，而是谁先解决耐药 从研发角度看，目前所有KRAS路线都有一个共同的问题：反馈通路会回来。KRAS被抑制后，上游RTK、SHP2、EGFR和其他RAS亚型都可能重新激活MAPK信号。 这也是为什么结直肠癌中的KRAS抑制往往明显弱于肺癌——EGFR反馈尤其突出；为什么G12C最终需要与EGFR、SHP2等联合；也解释了现在G12D和Pan-KRAS开发为什么越来越早进入组合。 例如Verastem的VS-7375已经在测试与cetuximab联合，早期数据提示即使在较低VS-7375剂量下，联合EGFR抑制也能够带来更深、更快的肿瘤缩小。 Erasca的Pan-RAS molecular glue ERAS-0015也已经开始与panitumumab联合剂量递增。其单药在32 mg每日剂量下，二线及以上KRAS G12X胰腺癌早期数据显示8周未确认ORR约57%。 因此，未来KRAS资产的真正价值，可能不再由单药ORR决定，而要看四件事：靶点覆盖够不够宽；治疗窗够不够大；能不能与EGFR、化疗或免疫治疗长期联合；发生耐药后还能不能继续压住RAS网络。 总结 最后还是回到这个问题：KRAS为什么突然又值钱了？ 其实回头看最近的交易，会发现大药企并不是突然重新相信了KRAS。而是KRAS开发正在越过一个非常重要的阶段： 第一阶段解决的是：“KRAS到底能不能成药？”G12C已经给出了答案。 第二阶段正在解决的是：“KRAS能不能成为一个真正的大适应症药物平台？”这需要突破G12C，需要进入G12D，需要覆盖G12V、G12R，需要解决胰腺癌，同时还要解决正常RAS带来的治疗窗以及快速出现的反馈耐药。所以拜耳买G12D，阿斯利康买Pan-KRAS，GSK买KRAS-EGFR偶联物，并不是三家公司在追同一个热点，它们其实是在押三个不同答案。 而daraxonrasib、HRS-4642和setidegrasib的人体数据已经说明，过去“一个KRAS突变对应一款小分子”的简单竞争格局正在被打破。下一代KRAS赢家可能不是结合最强的那个分子。而是那个能够在：选择性、覆盖面、肿瘤暴露、毒性、联合治疗和耐药 之间找到最好平衡的体系，从这个角度看，KRAS现在的热度，可能才刚刚开始。 Ref：（部分内容来源于各大医药公司公开的资料） Wolpin BM, et al. Daraxonrasib in Previously Treated Advanced RAS-Mutated Pancreatic Cancer.N Engl J Med. 2026. Goldman JW, et al. Setidegrasib in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer and Pancreatic Cancer.N Engl J Med. 2026. Cui J, et al. KRAS-G12D inhibitor HRS-4642 plus chemotherapy in advanced KRASG12D-mutant pancreatic cancer.Nat Med. 2026. Jacobio Pharma. Global Exclusive License Agreement with AstraZeneca for Pan-KRAS inhibitor JAB-23E73. 2025. Bayer & Kumquat Biosciences. Global Exclusive License and Collaboration in Precision Oncology. 2025. HUTCHMED / GSK. HMPL-A830 licensing announcement, 2026. 编辑：幕斜知风骤 推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版） 综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记 PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学