细胞治疗的2023：关于法规、上市和资本

2024-02-13

细胞疗法临床申请疫苗免疫疗法核酸药物

作者 | 张长风博士编辑 | 芝麻核桃2023年是现实意义上的CART商业化第一年，是商业化真正展现对细胞治疗全行业影响的年份。此外，随着新冠相关产品的热度逐渐归于正常，医药行业的关注重点又一次回到了肿瘤治疗这个历久弥新的议题上。这两个因素共同促进了CART行业的再次发展，也重塑着CART行业的行业态势。因此，我们对2023年CART行业新进展进行盘点，与大家一起回顾过去的一年中都有哪些影响深远的重大事件。01法规政策的大厦2023年细胞治疗在监管层面的发展，那是相当的不错。以国家局为例，自从2017年至今，CDE和CFDI一直在兢兢业业地为细胞治疗相关法规添砖加瓦。即使是在新冠疫情期间、人手被大量抽调到疫苗方向的那两年，每年也总会推出三两部综合性政策或指导原则。但这个情况，在2023年发生了变化。2023年全年，除了一部《人源性干细胞指导原则》勉强算是重量级以外，其他的政策无一不是趋向细节。有关于工艺变更的、关于供者筛查的、关于无菌检的、关于RCL的、甚至是关于沟通交流该问些什么问题的。这说明我国细胞治疗的法规大厦在2023年是基本竣工了。大块的问题解决得差不多了，工作重心自然转变为一些修修补补的工作。这是个可喜的信号。对于一个行业的良性发展来说，完备的政策、健全的监管无疑是非常重要的。事实上，我国在细胞治疗法规建设方面的进展，即使是放在全球视野下，也是可圈可点的。我国细胞治疗的法规建设始于2017年12月，CDE颁布《细胞治疗产品指导原则》，结束了细胞治疗“无法可依”的状态，并拉开了国内IND申报的大幕。而同样是2017年，美国第一款CART（诺华的Kymriah）都已经完成上市审评了。换句话说，当时我国的法规建设比美国FDA落后了从IND到BLA那么远的距离。但是，就在2023年，CDE与FDA同时发布了针对CART产品变更的征求意见稿，并且我国还率先完成了征求意见。这是我国在细胞治疗领域的政策法规发布进度首次超前于FDA。要知道，FDA在CGT领域已经耕耘了20年，而我国的法规建设才开始了仅仅6年。国家局之外，其他监管部门也没闲着。卫健委在2023年终于推出了业内翘首以盼的IIT相关政策《体细胞临床研究工作指引》。这部政策从2019年至今一路走得颇为曲折，一直是与争议相伴。其是否能担得起业内的期待，笔者持谨慎观望的态度。但不管如何，《体细胞临床研究工作指引》能顺利颁布本身就是行业发展的积极信号。更何况，卫健委和CDE不一样。CDE可以借鉴FDA的成功经验。而IIT这玩意儿，美国那边也没什么可借鉴的（美国有IIT，但和我国的情况差异很大，不过这个话题和本文无关，就不展开了）。卫健委的工作难度的确要更大一些，这就让这部迟来的IIT政策，显得愈发的弥足珍贵。所以说，中国的细胞治疗企业有没有实现对欧美的“弯道超车”不好说，但监管机构至少已经实现了“弯道并行”。中国药审，居功至伟。02临床批件的丰收监管的工作做到家了，企业的事情就好办了。从2018年开始，每年细胞治疗新增的IND批件一直在10~20个之间浮动（这个数字不计算同一个产品多次获批的情况，比如同一家企业的CD19 CART先后获批白血病、淋巴瘤、自免，依然按一个产品计算）。同时，每年还有10~20家企业申报失败，其数量和获批数量基本相当。在2023年，这一情况得到了长足发展。新增IND批件数量一下暴增到60余件，并且不少都是（从注册申报角度来说）新公司、新靶点、新产品类型。具体说来，今年获批的有iPSC，有NKT，有DC疫苗，有双靶点带蛋白分泌功能的CART，有LILRB4或者GPRC5D之类的新靶点，以及换头型CART或mRNA CART之类的新技术。另一方面，注册申报的成功率也是明显提升。好几家之前在CDE面前折戟沉沙的公司，今年都打了翻身仗，顺利将IND批件收入囊中。不少初次踏入IND竞技场、连国家局的门朝哪边开都搞不清楚的新公司，也是旗开得胜、颇有斩获。这些批件里面当然饱含着企业的努力与汗水，但大量政策落地、监管要求日趋清晰，其作用也是不可忽视的。举个简单的例子，不少企业都感受到，CDE最近不怎么给细胞治疗产品的pre-IND开面对面会议，基本上都是书面答复一下。为什么呢？因为绝大部分问题都在政策里覆盖到了，企业只需认真研读政策即可。值得CDE召开面对面会议的情况已经是少之又少。换句话说，细胞治疗类产品的IND批件，比之前好拿了。IND批件更好拿，其原因除了行业随着时间而愈加成熟以外，也有监管思路转变的原因。笔者在2017年曾与CDE一位部长有过讨论，提到说当时国内的细胞治疗行业，绝大多数都是“biotech公司+IIT临床”的模式。再加上CART是个挺创新的药品类别，很多传统的监管思路不太适用于细胞治疗。两个因素交织在一起，导致CDE很难实施有效监管。既然如此，那还不如先引导企业拿个批件，让企业上了IND这条船，之后逐步要求企业建厂房、建立PQS体系、开展规范的临床试验，最终督促企业从biotech向biopharma进行转型。因此，CDE应在不违背大原则的前提下，略微降低IND申报的难度，鼓励企业多拿批件。FDA当年就采用过这个办法。目前看来，我国也走的是这条路。另一方面，IND批件的爆发式增长，必然会将压力给到未能斩获批件的公司。在2023年内，诸如青岛、长沙等并非传统意义上医药产业发达的地区，都拥有了自己的IND批件。与此同时，仍有不少经济发达的一线城市至今仍未有所突破。前几年批件不多，还没那么明显。但从2023年开始，这种压力就会随着时间与日俱增。03报产上市的挑战IND批件变好拿了，含金量就会下降。那么，如何拿到NDA的批件，就自然成为了各家细胞治疗企业新一轮的角逐点。2023年恰好也是NDA批件出现爆发的一年。自2021年之后，行业终于又等来了新的上市批文——南京驯鹿和天津合源的CART产品分别于6月和11月获批。其中驯鹿的福可苏是我国第一款自研CART，而合源更是首次将CART价格降至了百万以下。虽然99.9万元/支的售价听起来实在是很像美国的九毛九超市（99 cents store），并且依然很贵。但无论如何，降价对患者来说总是好事。还有个很有意思的事情，就是在2023年年初的时候，一共有4款产品处于NDA审评审批中，也有不少人预测谁会是第一个上市的自研CART。而且当时普遍认为会率先突围的不是驯鹿，而是另有其人。这就带来一个问题，是年初的时候大家都看走了眼，还是在这一年中发生了些什么。驯鹿做对了什么，或者说别的企业做错了什么，而最终导致了这样一个“意料之外、情理之中”的结果呢？这不是CART领域第一次出现这样的情况了。早在8年前，美国的CAR-T三幻神（诺华、Juno、Kite）争夺全球首张细胞治疗BLA批件的时候就曾出现过类似场景。从亲疏关系上笔者当然支持诺华，但平心而论，在2015年势头最强劲的不是诺华，而是Juno。但就在2016年一年内，情况急转直下。Juno的高速发展被脑水肿事件拦腰打断，诺华才有机会夺下全球首款CART的桂冠。更令人意想不到的是，Juno这一跤竟然跌得如此之重。等千辛万苦爬到BLA终点的时候，已经是物是人非的2021年，诺华和Kite的产品上市都4年了。回想2015年的时候，即使有人认为Juno拿不到全球第一，也不曾想到会被诺华和Kite落下如此之远。此时此刻，恰如彼时彼刻。这的确是细胞治疗领域的一大特点，即所谓的“第一梯队”，其先发优势并不怎么牢靠，也缺乏不可逾越的护城河。哪怕企业之前顺风顺水，只要一步踏错，就可能陷入泥沼停滞不前，甚至因此跌落至第二甚至第三梯队。反之，后发企业也不必妄自菲薄。前方那些光芒万丈的对手，可能并没有看起来那么强大。无论是2015年的Juno，还是当下的我国企业，这类案例都不鲜见。换句话说，“不确定性”才是细胞治疗领域唯一确定的特征。04资本市场的寒冬将“不确定性”演绎到极致的，并非细胞治疗行业，而是其背后的资本市场。作为一个绝大多数从业公司都依赖融资的行业，细胞治疗对资本的敏感度是很高的。而2023年，虽然新冠疫情已经结束，但新冠投射到资本市场上的巨大阴影，反而比前些年更严重了。也就是所谓的“资本寒冬”。资本寒冬在细胞治疗行业的表现非常明显。不少公司都发现，之前哭着喊着要投的那些VC，今年都见不到了。有企业接受尽调时间长达数个月之久，把创始人的高考成绩都调查到了，资金却迟迟不见踪影。还有企业甚至都搬进了投资方给安排的新办公场地，却最终等来了一条冷冰冰的“不好意思，募资不顺利”的短信。其中滋味，难与人言。也正因为如此，许多之前坚持要将自己的产品一路做到上市的老总，在2023年都变得务实多了。“寻求与MNC的合作机会”成为了老总们下达给BD的新任务。甚至不乏有老总向MNC表态，“只要项目看得上，就先合作起来，钱不钱的随后再说”，全然没有了前几年那种天下英雄舍我其谁的潇洒。而要说到与MNC合作的个中翘楚，自然是在2023年年末被阿斯利康溢价收购、令诸多同行心慕眼红的亘喜生物。亘喜的成功开创了我国细胞治疗企业被外资大药企收购的先河。但如果细细想来，其中虽不乏历史偶然性，更多的还是历史必然性。事实上，阿斯利康在2023年年初就大张旗鼓地在大中华区招人、建团队，准备进军细胞治疗。单从其在2023年一年内招募的员工的数量与质量来看，就知道阿斯利康这次不是蜻蜓点水。但问题是，人招来了之后，做什么项目呢？自主研发的项目当然好，但周期太长了，也没办法短时间内给这么多员工都安排到自主研发的岗位。那么就只有一个办法——技术引进。所以，从阿斯利康年初开始招人的时候，其在国内买项目就是必然会发生的了。不在亘喜买，也会在其他公司买。只不过阿斯利康的动作并不为当时的人们所注意。而亘喜最早发现了这个苗头，最早让自己进入阿斯利康的视线，做的准备最充分，才成为了最终入选的那个幸运儿。曹博士在商业眼光与敏感性方面，确有其独到之处。不过，将亘喜称为“入选的幸运儿”，其实并不准确。到底是阿斯利康选择了亘喜，还是亘喜选择了阿斯利康，亦或是二者双向奔赴，那可真是难说的很。这两者的关系，倒更像是卓文君与司马相如。到底是司马相如拐走了白富美卓文君，还是卓文君早就布好了局等着大才子司马相如来拐走自己，恐怕只有当事人自己清楚。毕竟，投资也好，收购也罢，终归都是双向选择的游戏。05细胞治疗的底气事实也的确如此。Biotech公司受到资本寒冬的冲击，在资金方面的确会出现问题。但作为大金主的Big Pharma们，也有着自己的烦恼。无论是国内的大型药企，还是国外的MNC，大家都面临着同一个困境：传统的原料药/化药/抗体药/中药已经卷得不能再卷，可榨取的利润越来越少。企业现在虽有些薄财进账，未来预期却一片惨淡，股价也持续低迷。如要破局，就必须进行创新。但问题是，往哪里创新？选择无外乎如下几种：新冠疫苗、双抗、ADC、细胞治疗。其中新冠疫苗已是明日黄花，双抗也快卷成红海了。留给这些Big Pharma的选择，其实也并不多。于是，Big Pharma们的行为就很好理解了。且不说国外制药巨头诸如辉瑞、罗氏之流早就对细胞治疗垂涎三尺，就说国内，北至东三省、南至珠三角、西至川渝、东至江浙沪，各大药企无不手捏巨款在寻觅机会以进入细胞治疗赛道。事实上，这个范围甚至都不限于药企。仅在2023年一年内，尝试以投资、收购和技术引进等手段进入细胞治疗的企业中，有做快消的、做食品的、做服装的、做房地产的，五花八门，不一而足。这些金主手握大把钞票，但在创新药的市场上，有钱的玩家多得是，金钱并非能买到一切。在资本寒冬中瑟瑟度日的细胞公司迫切地盼望金主爸爸降临，生怕金主爸爸看不上自家小企业而“不愿意买”。殊不知金主爸爸们也是小心翼翼，生怕细胞公司看不上自家小钱钱而“不愿意卖”。毕竟自己除了点有钱，其他“啥也不是”。这是一场博弈。而细胞公司有和各大金主放手一搏的底气。金主们的底气是手里的真金白银，而细胞公司们的底气，说穿了只有两个字：疗效。细胞治疗行业有泡沫，但其本质不是泡沫经济，因此并不真的惧怕资本寒冬。核心的支撑，就是CART那足以改变血液瘤治疗格局的优异疗效。在最近30年之内，CART是唯一一个确证无疑的、疗效显著优于传统疗法的新药品种类，是当之无愧的“打开了新世界的大门”式的产品。CART在未来也许能解决实体瘤，也许不能，但即使单凭血液瘤的临床优势，也够CART公司吃个七顿八顿的。更何况CART还能用来治疗自免、感染、心衰、脑卒。更何况CART还兼有许多其他优势，比如以白血病小女孩Emily Whitehead为代表的患者口碑，以及超级彻底的市场教育。更何况细胞治疗并不光是CART一种。都这样了还不知足，还要啥自行车？说到底，有疗效的药品，就会有市场，就会有人投资。无论多少泡沫破碎，都无法改变这一本质。2023年的资本寒冬也许让风投的钱离开了细胞治疗行业，但各大医药公司和非医药类的公司也正在前赴后继地将资金砸过来。这两种资金来源具有不同的特点、青睐不同的项目。业内公司若没有亘喜的敏感性的话，的确需要花力气去适应新形势。但归根到底，资金只是变了个源头，池子里的水并没有干涸，也不会干涸。寒冬再冷，冻不死青松。资本市场的寒流，摧不垮细胞治疗的底气。属于这个行业的好日子，还在后头呢。06小结2023年是CART产品的第二个十年的开头。目前，我国医药行业已经充分认识到了细胞治疗产品的巨大潜力，越来越多的人才与资金也在不断注入到这个领域中来。对业内公司而言，对行业进展的系统性盘点可以帮助企业捋清行业发展方向，调整自身战略布局，并为自家产品制定清晰的开发计划。作者简介张长风博士上药生物治疗注册总监，深圳市“领航人才”，珠海市“珠海英才”，苏州市“姑苏人才”，南昌市“洪城人才”，宾大医学院中国校友学者联合会副秘书长。师从“CART之父”Carl June院士，深度参与Kymriah（全球首款CART）等产品在FDA的申报工作，回国后作为总负责人斩获国内首个基因敲除CART产品的IND批件，并数次与CDE、中检院等药政监管部门联合举办细胞治疗中美政策研讨会。张博士迄今已在Nature Medicine, Blood, JCI-insight等国际权威期刊发表多篇论文，并组织开展多项临床研究，治疗白血病、骨髓瘤等各类癌症患者400余人。声明：本文仅代表作者个人观点，不代表任何组织及本公众号立场，如有不当之处，敬请指正。如需转载，请注明作者及来源：蒲公英Biopharma。蒲公英生物运营团队给生物制药同仁拜年啦！