双特性抗体有望在三阴性乳腺癌(TNBC)治疗领域占有一席之地

2021-02-16

抗体免疫疗法抗体药物偶联物放射疗法合作

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三阴性乳腺癌(TNBC)是一种缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)表达的侵袭性乳腺癌亚型，占乳腺癌病例的15%-20%。虽然全身化疗、放疗和手术切除目前仍然是TNBC患者的主要治疗方式，但这些治疗方案的临床益处有限，心脏毒性和中性粒细胞减少等不良事件很普遍。即使接受治疗，原发性TNBC肿瘤也经常转移到远处器官，包括肺和脑，这是TNBC患者存活率低的原因。TNBC是一种免疫原性恶性肿瘤，这促使研究人员为TNBC开发基于免疫疗法的靶向治疗，以填补未得到满足的患者需求。最近针对TNBC领域的多功能双特异性抗体的开发是一个热门研究方向，本文就此做一个简单介绍。

已批准的针对TNBC患者群体的疗法

针对TNBC患者群体的靶向治疗已经构成了主要的治疗方式。用小分子抑制剂靶向TNBC中的DNA损伤修复通路已被证明是提高TNBC存活率的可行途径。FDA已批准两种PARP抑制剂olaparib 和 talazoparib用于治疗HER2阴性、乳腺癌易感基因1/2(BRCA1/2)胚系突变的晚期乳腺癌(图1)。接受olaparib治疗的TNBC患者的无进展生存期(PFS)为7个月，而接受单剂化疗的患者的PFS为4.2个月(ClinicalTrials.gov Identifier NCT02000622)。同样，与接受化疗的患者相比，接受talazoparib治疗的TNBC患者的PFS延长了3个月(ClinicalTrials.gov Identifier NCT01945775)。尽管PARP抑制剂显示了作为TNBC靶向治疗药物的临床疗效，但观察到的患者存活率只是微乎其微的改善。

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来源: 生物制药小编

图1. FDA批准的针对TNBC中DNA损伤修复途径的治疗

程序性死亡配体1(PD-L1)是TNBC领域中一个众所周知的检查点分子，作为一个有前途的免疫治疗靶点而受到关注(图2)。2019年3月8日，美国FDA加速批准了罗氏的阿替利珠单抗（atezolizumab）与化疗（蛋白结合型紫杉醇）联用治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（要求肿瘤浸润免疫细胞PD-L1≥1％）。批准基于IMpassion130（NCT02425891），这是一项多中心、国际、双盲、安慰剂对照的随机试验，其中包括902例无法切除的局部晚期或转移性TNBC患者，这些患者未接受过转移性疾病的化疗。PD-L1阳性TNBC患者接受atezolizumab加紫杉醇蛋白的中位总生存期比接受安慰剂加紫杉醇治疗的患者延长近10个月。

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图2. FDA批准的PD-L1免疫疗法用于治疗TNBC

2020年04月22日，首个ADC药物Sacituzumab govitecan-hziy（IMMU-132，TROP-2-SN-38）TROP-2-SN-38），商品名：Trodelvy®获得FDA加速批准，用于接受至少2种先前疗法用于转移性疾病的TNBC，总响应率33.3%，响应平均时间7.7个月（图3）。此次批准是依据一项临床Ⅰ∕Ⅱ期IMMU-132-01 （NCT01631552）的试验结果。这开创了ADC药物用于治疗TNBC的先河。

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图3. FDA批准的用于治疗TNBC的ADC

双特异性抗体在治疗TNBC中的应用

免疫细胞重定向双特异性抗体在TNBC中研究

在治疗TNBC的临床前研究中，大多数双特异性抗体被归类为CD3+T细胞激活因子(图4)。利用对接锁定技术平台，最近研制出一类针对CD3×CD3× Trop2和CD3× CEACAM5的新型双特异性抗体。CD3×Trop2和CD3×CEACAM5双特异性抗体与人外周血单个核细胞(PBMC)共同作用于表达Trop2和CEACAM5 的3D TNBC球体，可显著抑制TNBC细胞的生长。在这个模型中加入PD-1抗体进一步加速了3D TNBC球体中的细胞死亡。这些发现提供了概念证明(POC)，即结合T细胞重定向双特异性抗体和免疫检查点抑制剂是提高抗肿瘤疗效和克服TNBC中免疫抑制的肿瘤微环境(TME)的可行途径。

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图4. CD3T细胞重定向双特异性抗体结合TNBC细胞上TAA

EphA10是一种受体酪氨酸激酶，在67%的TNBC细胞上过度表达，在正常乳腺组织中几乎没有表达。最近布局了一种CD3重定向策略，以更强的效力针对TNBC细胞上的EphA10。将ScFv片段A(EphA10的VL链连接到CD3的VH链)和ScFv片段B(CD3的VL链连接到EphA10的VH链)融合形成CD3×EphA10双特异性抗体。将CD3×EphA10双特异性抗体加入到与PBMC共培养的表达EphA10的TNBC细胞中，可导致T细胞介导的TNBC细胞的死亡。

另一个被称为DART的双特异性抗体平台最近产生了一种针对CD3和肿瘤细胞上的P-cadherin的双特异性抗体。CD3×P-cadherin 分子PF-06671008在患者来源的异种移植小鼠模型中(PDX)显示出体内疗效。一项开放的I期剂量递增的研究正在评估PF-06671008在表达P-cadherin的TNBC患者中的安全性和耐受性(ClinicalTrials.gov Identifier NCT02659631)。

最近出现了另一类能够与NK免疫细胞结合以重定向到TNBC肿瘤的双特异性抗体。此双特异性抗体靶向表达mesothelin的TNBC细胞，同时与NK细胞上的CD16(FcγRIII)结合。CD16×mesothelin双特异性抗体介导NK细胞在表达mesothelin的TNBC肿瘤球体中募集和浸润(图5)。除细胞因子分泌外，还观察到ADCC对mesothelin阳性的TNBC细胞的杀伤作用。此外，CD16×mesothelin CD16×mesothelin在PBMC人源化NSG小鼠的原位异种移植模型中的抗肿瘤活性也得到了验证，表明CD16×mesothelin mesothelin对TNBC生长有显著的抑制作用。

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图5. NK细胞重定向的双特异性抗体

针对TNBC细胞上表达关键受体的双特异性抗体

使用双特异性抗体参与介导TNBC细胞功能的受体已被证明是治疗TNBC的一种有前途的方法(图6)。针对EGFR和另一种受体酪氨酸激酶 HER3在TNBC细胞上表达，最近构建了双特异性Diabody-Fc融合蛋白。3D球体模型证明EGFR×HER3双特异性抗体能有效抑制TNBC细胞的增殖。此外，EGFR×HER3双特异性抑制了原位MDA-MB-468 TNBC小鼠模型中TNBC肿瘤干细胞(CSCs)的存活和增殖。在另一项研究中，EGFR和HER3的双重阻断增加了TNBC细胞对磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂的敏感性，因此值得进一步研究联合治疗TNBC。EGFR×Notch双特异性抗体也观察到了类似的趋势，它增强了TNBC细胞对PI3K抑制的治疗反应，TNBC CSC群体的显著减少证明了这一点。

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图6. 针对TNBC细胞上表达的关键受体的双特异性抗体

最近，开发了一种向TNBC肿瘤输送抗体治疗药物的新策略：使用脂质包裹的磷酸钙纳米颗粒(LCP NPs)（图7）。在此设计中，包被聚乙二醇(PEG)的LCP纳米粒能够与EGFR单链抗体结构域共价连接的双特异性抗体的 Fab区结合。LCP纳米粒子不仅在外表面用PEG×EGFR双特异性抗体功能化，而且在纳米粒子内部负载了细胞死亡siRNA和一种名为吲哚青绿的光热剂。因此，经PEG×EGFR双特异性修饰的LCP纳米粒能有效地传递到表达EGFR的TNBC肿瘤中，在用近红外线照射时，在体外诱导了TNBC细胞的凋亡且在体内小鼠模型中消除了TNBC肿瘤。本研究为在基于基因治疗/光热治疗的纳米颗粒平台使用双特异性抗体治疗TNBC提供了POC。

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图7. LCP-CD/ICG-BsAb NPs示意图

小编总结

TNBC是一种极具侵袭性的乳腺癌亚型，在临床上对靶向治疗的需求尚未得到满足。双特异性抗体，特别是CD3T细胞重定向双特异性抗体已经成为TNBC的重要免疫治疗候选分子。随着这些双特异性抗体的临床前积极数据的公布，这些疗法有望尽快推向临床。

最近，一种针对CD38×CD3×CD28的三特异性抗体被设计出来，可以将T细胞重定向到血液肿瘤，同时提供有效的T细胞共刺激（图8）。未来在TNBC领域的研究也可能包括开发下一代三特异性抗体，旨在克服免疫抑制的TME，解决细胞因子风暴并将特定的T细胞群体招募到TNBC肿瘤中。

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图8. CD38×CD3×CD28的三特异性抗体

参考文献

1.Bispecific antibodies for Triple negative breast cancer.

2.Novel antibody–drug conjugates for triple negative breast cancer.

3.Multifunctional lipid-coated calcium phosphate nanoplatforms for complete inhibition of large triple negative breast cancer via targeted combined therapy.

4.Three is a charm for an antibody to fight cancer.

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