非小细胞肺癌新辅助免疫治疗在临床中的应用进展

2024-04-06

免疫疗法

点击上方的行舟Drug ▲ 添加关注非小细胞肺癌新辅助免疫治疗在临床中的应用进展来源《中国现代医学杂志》 2024年1月第34卷第2期作者李鹏飞，韩天赐辽宁省肿瘤医院（中国医科大学肿瘤医院）胸外科摘要肺癌的发病率和病死率普遍较高，严重威胁大众身体健康。目前，手术仍然是对能够切除的非小细胞肺癌（NSCLC）的良好干预策略。免疫检测点类的抑制药物的出现极大程度上改变了NSCLC的干预效果。随着研究深入，免疫检查点抑制剂在治疗NSCLC的安全性和可行性方面也有着优异的表现，但仍缺乏远期预后评估，以及公认合理的治疗方案和疗程等。该文将阐述新辅助免疫治疗可切除的NSCLC的发展过程、作用机制及研究现状。关键词非小细胞肺癌；新辅助免疫治疗；新辅助化疗；免疫检查点抑制剂_正文_2023年世界卫生组织国际癌症研究机构公布的数据显示，虽然肺癌的发病率已降至全球第2位，但病死率仍居首位[1]。2022年全球100多万人死于肺癌，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）约占85%。而肺癌在我国的发病率和病死率仍居第一[2]。1新辅助免疫治疗NSCLC的作用机制1.1 新辅助免疫作用机制19世纪90年代早期，全球首次出现了一种肉瘤治疗的免疫疗法，其方法涉及使用灭活菌毒素[3]。不久之后的研究揭示了一类免疫检查点（immune checkpoint, ICI）受体，这些受体通常存在于T细胞，能够抵抗激发过度的免疫功能。ICI抗癌治疗策略引入的作用是诱导有效的免疫应答，从而促进长期的抗肿瘤效果。最新临床研究已经明确，应用ICI治疗的患者能够获得更高的疾病缓解率和更好的结果[4-7]。程序形式细胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1, PD-1）或程序形式死亡配体-1（programmed cell death-ligand1, PD-L1）、具有细胞毒性的T淋巴细胞具体抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, CTLA-4）为最常见的免疫检查点受体[8-9]。自身免疫系统的应答是通过T细胞与肿瘤细胞互相作用后，生成互相制衡的细胞活化与抑制信号激发。CTLA-4和PD-L1为两类分布在T细胞上的免疫应答受体。CTLA-4为其中一类共刺激分子，表达在T细胞表面上，起到抑制和抵抗CD28的作用。CD28是从根本上调控T细胞活化的诱导期的一类激活态T细胞共刺激受体。有研究用药物抑制CTLA-4，主要使CTLA-4受体竞争性结合，不再抑制CD28，激活肿瘤特异性T细胞，实现抑制肿瘤的目的[10]。另一类免疫应答受体PD-1，属于免疫球蛋白（Immunoglobulin, IG）B7-CD28家族，包含PD-L1和PD-L22个配体。其中，PD-L1是最主要的配体，在多种恶性肿瘤中高表达，包括食管癌[11-12]。恶性肿瘤的发生多起因于肿瘤发生免疫逃逸，即PD-L1与PD-1结合，逃避了PD-1路径上的免疫检查点，激活了T细胞的程序化死亡。若要提升内因性抗肿免疫活性，可阻断PD-1/PD-L1信号传输途径，从而逆转肿瘤免疫微环境[13-14]。1.2 辅助免疫治疗加化疗机制分析化疗是对癌症进行干预的有效手段之一，其通过摧毁肿瘤细胞来减轻肿瘤负担，最终实现治疗目标。近年来免疫药物逐渐应用于癌症的治疗。癌症患者通过化疗干预，细胞发生突变，出现抗原点，通过相关作用的干预，提高免疫治疗的效果[15-16]。部分药物能够促进细胞的死亡，激活机体的免疫反应，这些化疗药物还可以影响肿瘤细胞组织相容类型复合体Ⅰ的形成，对相关因子的生成形成干扰，影响体内T细胞数量[16]。因此，联合新辅助免疫治疗与化疗可能更有利于激活人体免疫系统。相比单独应用，这种联合治疗策略可能具有更显著的抗肿瘤效果。文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。2新辅助免疫治疗方案2.1 PD-1单抗2.1.1 Pembrolizumab在2019年，EICHHORN等[17]启动了NEOMUN研究，该研究的目标是探讨Ⅱ~ⅢA期可切除NSCLC患者的治疗方案。在NEOMUN研究中，患者首先接受2个疗程的Pembrolizumab诱导治疗，然后进行手术切除，紧接着继续接受辅助化疗和/或放疗。虽然该研究仅有15例患者，但所有患者都成功进行R0切除手术。然而，由于治疗相关的不良事件（treatment-related adverse event, TRAE），其中3例患者免疫治疗过程中断。值得一提的是，其中2例患者分别实现了主要病理缓解（major pathological remission, MPR）和病理完全缓解（pathological complete response, pCR）[18]。同时，TONG等[19]在2019年进行的TOP1501研究中进行了Ⅱ期试验，30例NSCLC患者均处于IB~ⅢA期且可以接受手术切除。这些患者在手术前接受2个疗程Pembrolizumab新辅助治疗，术后继续接受4个疗程的Pembrolizumab辅助治疗。最终，22例患者成功地进行了R0切除手术，其中11例患者肿瘤缩小，但有5例患者因病情进展无法进行手术切除。>50%患者实现了肿瘤病理缓解，占入组患者的80%，且28%患者达到MPR，12%患者达到pCR。2.1.2 Nivolumab在2018年，FORDE等[20]首次发表了有关新辅助免疫治疗在NSCLC中应用的Check Mate-159研究，旨在评估PD-1药物Nivolumab新辅助治疗的可行性和安全性。这项研究纳入了22例未经治疗、可切除的Ⅰ~ⅢA期NSCLC患者。20例患者手术前予以Nivolumab干预措施；1例患者由于治疗过程中出现3级肺炎，接受1个疗程的Nivolumab治疗后即进行手术干预。结果发现患者的耐受程度相对较好，而且负面反应的发生率仅为23%（5/22），其中3级不良反应仅1例，且未影响手术进程。此外，高达45%（9/20）患者的肿瘤病理达到MPR，其中3例患者达到pCR，在术后12个月的中位随访时间中，80%（16/20）患者无明显复发。NEOSTAR临床试验对比患者接受新辅助免疫单药与双免疫药物治疗NSCLC的疗效[21]。这项试验共纳入44例Ⅰ~ⅢA期NSCLC患者，23例实施Nivolumab干预对策，21例实施Nivolumab和Ipilimumab干预措施。Nivolumab组、Nivolumab+Ipilimumab组分别有13%和5%患者发生了治疗相关的3、4级不良反应。39例实施手术干预（Nivolumab组22例，Nivolumab+Ipilimumab组17例），术后Nivolumab组、Nivolumab+Ipilimumab组的MPR率分别为17%和33%，pCR率分别为9%和29%，提示联合用药更优。NADIM是首个研究可切除ⅢA期NSCLC患者的新辅助免疫治疗联合化疗效果的试验[22]。该研究采用了开放性、多中心、Ⅱ期的设计，共有46例潜在可切除的ⅢA期NSCLC患者参与。这些患者接受紫杉醇、卡铂、Nivolumab治疗，共3个疗程。在治疗过程中，14例患者经历治疗相关的3、4级不良反应，但未出现手术延迟或死亡事件，进一步证实联合治疗方案的安全性。最终，89%患者（41/46）成功进行根治手术切除，而令人鼓舞的是，83%患者达到MPR，其中59%患者达到pCR。此外，77%患者无进展生存期达术后24个月，进一步证实新辅助免疫治疗联合化疗的可行性。2.1.3 SintilimabGAO等[23]在中国医学科学院肿瘤医院进行了一项新辅助免疫药物Sintilimab治疗NSCLC患者的临床试验。该研究纳入40例ⅠA~ⅢB期NSCLC患者。Sintilimab治疗2个疗程后，4例患者发生≥3级不良反应。随后，37例患者行根治性手术治疗，没有因此手术延迟。术后病理结果显示，40.5%（15/37）患者达到MPR，16.2%（6/37）患者达到pCR。值得注意的是，与腺癌相比，鳞癌患者疗效更好；而且MPR与肿瘤相关代谢摄取数值减少有关。另一方面，上海肺科医院的ZHANG等[24]发布了一项化疗联合Sintilimab新辅助治疗的临床试验结果。这项试验纳入了50例ⅢA期NSCLC患者。这些患者在接受2~4周期的新辅助治疗后，46%（23/50）患者出现部分缓解，48%（24/50）患者病情稳定。30例患者接受R0切除手术，43%（13/30）达到MPR，20%（6/30）达到pCR。该研究进一步证明新辅助治疗策略在NSCLC患者中有潜在效益。2.1.4 Toripalimab联合化疗目前针对NSCLC的Toripalimab暂未获批。但在2021年Toripalimab应用于可切除、ⅢA期或T3、4 N2ⅢB期NSCLC的Ⅱ期试验共纳入33例患者进行3个疗程的Toripalimab联合化疗[25]。29例行R0切除手术的患者中，20例达MPR，15例达到pCR，24例患者术后TNM分期较术前下降。2.2 以PD-L1为靶点的新辅助免疫治疗2.2.1 Atezolizumab2021年报道的LCMC3试验，对NSCLC患者应用PD-L1单抗Atezolizumab新辅助治疗进行Ⅱ期临床研究，共纳入181例未经治疗的ⅠB~ⅢB期NSCLC患者，Atezolizumab干预2个疗程后实施手术[26]。研究结果表明，新辅助免疫干预的不良反应少，发生≥3级不良反应的患者仅有11例（6%），无手术延迟患者。88%（159/181）患者接受了手术治疗，其中R0完全切除率为91%（145/159），R1切除率为4%（7/159），R2切除率为4%（7/159）。有驱动基因突变的患者占9%（15/159）。在无驱动基因突变的144例患者中，20.8%（30/144）达到MPR，其中33.3%（10/30）达到pCR。Ⅰ、Ⅱ期患者1年生存率为92%，无病生存率为85%；Ⅲ期患者1年生存率为95%，无病生存率为85%[26]。这些数据表明，不同病情程度患者均在新辅助治疗中表现出良好的生存结果，为这一治疗策略的有效性提供有力的支持。之后发表的分析结果也显示，PD-L1表达率≥50%患者中，33%达到MPR；而在PD-L1表达率<50%患者中，仅有11%达到MPR[27]。2.2.2 DurvalumabACTS-30单臂ⅠB期临床试验共纳入26例NSCLC患者，其中24例为Ⅲ期潜在可手术NSCLC患者[28]。Durvalumab化疗、放疗新辅助治疗后，仅有16.7%（4/24）患者出现3、4级不良反应，无死亡患者，表明联合方案具有安全性和可靠性。目前18例行手术治疗，14例达到MPR，7例达到pCR，进一步证实了该方案的有效性。3新辅助免疫治疗存在的问题在CheckMate-159试验中，2例患者接受新辅助免疫治疗后影像检查提示肿瘤较前增大，初步评估为肿瘤进展，但是术后病理证实为MPR和pCR，提示在免疫治疗过程中有假性进展，这可能是由于较多的淋巴细胞浸润在肿瘤周围，导致影像学显示肿物增大进而评估为进展的假象，但是假性进展的患者仍可从后续的免疫治疗中获益[29]。然而，也有极少数患者在治疗后出现影像学或临床症状的迅速恶化，被称为超进展。这些患者不适合继续接受免疫治疗，需寻求其他治疗。这种超进展的发生需要更深入的研究和策略来识别和处理。当可切除NSCLC患者出现影像学进展时，由于可能存在假性进展，此时误判可能会导致手术延误，甚至使患者失去手术机会。所以在临床工作中，医师如何正确判断和鉴别假性进展和超进展将决定患者的治疗策略，进而影响患者预后[30-31]。目前，关于可切除NSCLC患者的新辅助免疫治疗的Ⅲ期相关试验正在探究中，对免疫检测位点抑制药物的方式还需进一步探究及分析。相关试验主要是2~4个疗程的干预方法，例如LCMC3试验[17]和NEOMUN试验[32]中，受试者接受2个疗程的免疫检查点抑制剂，而在NADIM试验中，受试对象接受3个疗程的治疗。这种多样性反映了新辅助免疫治疗方案和疗程选择的灵活性。然而，如何在手术时机和治疗效果之间找到最佳平衡，最大程度地满足患者需求，仍需要更深入的研究和讨论，以便为患者提供最佳的医疗服务。4总结与展望新辅助免疫治疗在NSCLC中已显示出其有效性和安全性。然而，研究人员也提出了一些新的挑战，如免疫治疗方案和手术时机的选择，以及如何有效区分假性进展和超进展。未来，随着免疫治疗的基础理论及临床实践探究，这种方式会发挥重要作用。目前，研究人员正在努力建立NSCLC细胞特异性的免疫检测，以期改善患者的免疫疗效。此外，更多的细胞和分子等多学科研究也将有助于更好地了解NSCLC，并且探究出更有效、安全的综合治疗方法。免疫治疗可能是NSCLC患者的辅助治疗方式之一，为患者带来更长的生存期和更好的疗效。参考文献详见《中国现代医学杂志》 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