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O药与
TCR
联合疗法挑战
晚期黑色素瘤
,靶向
PRAME TCR
疗法方兴未艾
2024-03-01
·
CPHI制药在线
临床结果
临床3期
临床2期
临床1期
关注并星标CPHI制药在线近日,
Immunocore
宣布与
百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)
达成临床试验合作和供应协议,两者将共同研究
Immunocore
现货型T细胞受体(TCR)双特异疗法
IMC-F106C
与
PD-1
抑制剂Opdivo(nivolumab)联合,用于一线治疗
晚期黑色素瘤
的疗效与安全性。 根据合作协议,
Immunocore
将负责
IMC-F106C
联合
Opdivo
一线治疗
晚期黑色素瘤
3期临床试验PRISM-MEL-301所需款项,
百时美施贵宝
将负责提供
Opdivo
。
IMC-F106C
是
Immunocore
公司在ImmTAX平台开发的第一个应用于
实体瘤
的、靶向PRAME和
CD3
的ImmTAC双特异性抗体。PRAME是一种
黑色素瘤
细胞高度表达的
肿瘤
相关抗原。这种双特异性抗体一端是靶向PRAME的
TCR
部分,另一端靶向
CD3
,能够募集并激活非特异性T细胞到
肿瘤
细胞周围,让T细胞"直面"癌细胞从而产生强效特异性反应,克服
肿瘤
微环境中免疫细胞数量不足或某些
肿瘤
免疫原性低的问题。
IMC-F106C
分子结构原理图片来源:
Immunocore
公司
Immunocore
公司在2022年9月的ESMO大会上公布的
IMC-F106C
在多个
实体肿瘤
(包括
乳腺癌
、
子宫内膜癌
、
卵巢癌
和
小细胞肺癌
)中的I期临床数据(剂量爬坡试验)结果显示,
IMC-F106C
双特异性蛋白在多种
实体瘤
上展现良好的耐受性,并具有持续的疗效。55位病患分配至10组不同剂量队列进行试验,
皮肤黑色素瘤
(2/6)、
卵巢瘤
(2/4)、未经
tebentafusp
治疗的
葡萄膜黑色素瘤
(3/6)达到部分缓解(PR)。
IMC-F106C
自问世以来就关注度颇高,是因为全球首个获FDA和欧盟委员会批准上市的
TCR
蛋白药正是
Immunocore
公司在同一技术平台开发的
Tebentafusp(KIMMTRAK)
。这也是一个
TCR
-scFv融合蛋白,其中
TCR
部分经改造特异靶向另一种
黑色素瘤
高表达抗原
gp100
(HLA-A02:01-gp10),与靶点亲和力高达pM水平;而scFv部分(偶联到
TCR
β链上)能特异性结合
CD3
以募集T细胞,适用于
转移性葡萄膜黑色素瘤
,是40年来首个能显著改善
转移性葡萄膜黑色素瘤
总生存期的新疗法。作为全球首个获批的
TCR
蛋白药而受到关注的
Tebentafusp
的"同门兄弟",
IMC-F106C
是否能成功上市,令人关注。 关于
黑色素瘤
优先表达抗原(PRAME)
黑色素瘤
优先表达抗原(preferentially expressed antigen in melanoma, PRAME)是一种
肿瘤
相关抗原(TAA),对应的PRAME基因位于22q11,编码509个氨基酸。PRAME蛋白被鉴定为维甲酸受体 (RAR) 信号通路的抑制因子,以配体依赖的方式与RAR相互作用,抑制RAR靶基因的表达,进而对RAR信号通路诱导多种细胞类型的增殖分化和凋亡起阻遏作用,而RAR信号通路受阻与癌的发生有关。
PRAME
在绝大多数正常健康组织中不表达(除了睾丸、增生子宫内膜有较强表达、胎盘基底膜和卵巢黄体颗粒细胞中局灶性微弱的
PRAME
表达之外),但在83.2%的
原发性黑色素瘤
和87%的转移
黑色素瘤
中过表达,在多种
实体瘤
中如在
非小细胞癌
、
乳腺癌
、
肾癌
、
头颈癌
、
霍奇金淋巴瘤
、
滑膜肉瘤
和
黏液样脂肪肉瘤
、成
神经细胞瘤
,以及
血液系统恶性肿瘤
如
急性淋巴细胞白血病
、
急性粒细胞白血病
中均呈过表达,
PRAME
在
肿瘤
中的异常表达可能与
肿瘤
生长相关,其在正常组织和癌组织中的差异化表达模式和潜在的分子机制,使得其有望成为一个相对安全、有效的治疗性靶点,从而引起众多药企竞相追逐。 靶向
PRAME TCR
疗法开发情况
PRAME
是1997年
Ikeda
等在分析来源于
转移性皮肤黑色素瘤
患者的
肿瘤
反应性T细胞克隆的特异性时被鉴定的,这类细胞内抗原在胞内被分解的肽段与HLA结合并呈递到细胞表面、被T细胞识别并引发效应T细胞反应,因而成为TCR(T cell receptor, T细胞受体)靶向疗法开发的一个重要靶点。 相比于CAR-T,CAR只能与细胞表面上的抗原结合,可用靶标是非常少;而
TCR
可以靶向胞内抗原,在靶点选择的数量上可能是CAR-T药物以及T细胞抗体药物(TCE)的9-10倍,近年来备受资本热捧。
TCR
疗法包含
TCR
-T细胞疗法和
TCR
蛋白药,
TCR
蛋白药弥补了
TCR-T
TCR
-T细胞治疗的一些局限性。首先,自体
TCR
-T往往成本高昂,制备复杂,并且部分患者不适宜单采,导致这一方法可及性较差。另一方面,对于一些适应症比如
慢性感染
,
TCR-T
TCR
-T也并不适用,可能会在回输后大量扩增,迅速杀伤肝脏细胞,导致
爆发性肝衰竭
。
TCR
作为蛋白药在成本、生产、可及性、PK特性、安全性方面都更具有优势,并且能够应用到更多疾病领域。而
PRAME
正是
TCR
蛋白药的主要靶点之一。
Immatics
公司也开发了类似
IMC-F106C
作用机制的
TCR
蛋白药--双特异性TCER分子(一端结合表达
肿瘤
相关抗原的癌细胞,另一端招募并激活T细胞,实现
肿瘤
杀伤)。
TCER IMA402
是靶向
PRAME
的新一代
TCR
双特异性分子,Immatics在2022年9月的ESMO大会上公布了其临床前研究结果,
IMA402
在体内表现出增强的、剂量依赖的抗
肿瘤
活性,半衰期延长,并降低了T细胞接合体相关的毒性,药代动力学特征表明其可能有利于在长期治疗中保持治疗浓度水平。
Immatics
于2023年4月14日向Paul-Ehrlich研究所(PEI)提交了临床试验申请(CTA),以启动1/2期试验。该试验预计于2023年下半年开始,并计划在2024年提供第一批临床数据。 除此之外,还有多个靶向
PRAME
的
TCR
-T细胞疗法在进行临床I期试验。例如同样来自
Immatics
公司的PRAME TCR-T疗法
IMA203
。去年5月
IMA203
单药治疗
复发和/或难治性实体瘤
患者的1b剂量扩展试验数据披露。研究纳入了11名
复发和/或难治性实体瘤
患者,包括
皮肤黑色素瘤
、
铂耐药卵巢癌
、
葡萄膜黑色素瘤
、
头颈癌
和
滑膜肉瘤
等。数据显示,
IMA203
治疗
实体瘤
的客观缓解率为67%,持续缓解时间超过9个月。 此外,还有Bellicum制药的PRAME-TCR-T细胞治疗既往治疗过的
AML/MDS
AML/MDS
或
转移性葡萄膜黑色素瘤
的安全性和活性研究(NCT02743611),Medigene AG靶向
PRAME
的
TCR
修饰自体T细胞MDG1011在
高风险髓系和淋巴系肿瘤
的研究(NCT03503968),国内新景智源
PRAME
TCR
-T细胞疗法
NW-101
在
晚期复发性卵巢癌
的研究。 参考来源 1. 各企业官网 2. Gerardo Cazzato,et al. Preferentially Expressed Antigen in Melanoma (PRAME) and Human Malignant Melanoma: A Retrospective Study. Genes 2022, 13(3), 545;https://doi.org/10.3390/genes13030545 3. Gerardo Cazzato,et al. Preferentially Expressed Antigen in Melanoma (PRAME) and Human Malignant Melanoma: A Retrospective Study. Genes 2022, 13(3), 545;https://doi.org/10.3390/genes13030545 4. Lezcano, C.; Jungbluth, A.A.; Nehal, K.S.; Hollmann, T.J.; Busam, K.J. PRAME Expression in Melanocytic Tumors. Am. J. Surg. Pathol. 2018, 42, 1456-1465.【智药研习社近期课程预告】来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
Immunocore Ltd.
百时美施贵宝(中国)投资有限公司
Ikeda Corp.
[+1]
适应症
黑色素瘤
实体瘤
肿瘤
[+21]
靶点
TCR
PRAME
PD-1
[+2]
药物
Brenetafusp
纳武利尤单抗
Tebentafusp
[+4]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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