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自免领域:口服小分子创新药崭露头角
2024-07-15
·
药渡Daily
目前,治疗
自身免疫疾病
的核心药物包括三大类:改善病情抗风湿药、非甾体抗炎药、甾体抗炎药等传统小分子药物;大分子生物制剂和小分子靶向药。生物制剂正在取代传统抗炎药物,成为自免疾病领域的主流治疗方案。 表1 临床应用的
自身免疫疾病
治疗药物(列举) 资料来源:公开资料整理 然而,自免生物制剂仍存在诸多不足:生物制剂多采用静脉或皮下注射方式递送,降低了患者对治疗的顺应性和依从性;长期用药经济负担较大。在此背景下,口服小分子靶向药应用而生。目前,已有一批自免小分子候选药在临床后期阶段取得了积极的疗效数据,未来,口服小分子自免创新药有望凭借用药便利性和差异化疗效获得可观的市场份额。 表2 口服小分子自免药物研发进度(列举) 资料来源:作者整理,华创研究
TNF-α
:共3款药物进入临床阶段
肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)
是一种多效性细胞因子,具有促炎和调节免疫的功能。
TNF-α
通过与细胞表面的TNF受体1和TNF受体2结合从而启动信号传导途径。肿瘤坏死因子-α信号传导的不适当或过度激活与
慢性炎症
类疾病的发生有关,并最终导致自身免疫类疾病的产生和发展。 根据公开资料显示,全球已有45款
TNF-α
TNF
-α药物获批上市,且均为注射剂,因此,为了提高患者用药便利性,口服产品的开发有其必要性。 目前,进入临床阶段的口服在研药物共有3款,分别为
SAR441566
(
赛诺菲
)、
MYMD-1
(MyMD Pharmaceuticals)和
IA-14069
(iLAb)。
SAR441566
是
赛诺菲
“下一代口服药物”的成员之一,是一款TNF受体1信号通路抑制剂。
TNF-α
的活性形式为三聚体结构,
SAR441566
可以将可溶性
TNF-α
三聚体的构象扭曲变形,从而阻断
TNF-α
和TNF受体1之间的信号传导。 图1
赛诺菲
下一代口服药物概览 资料来源:Sanofi R&D Day 2023 图2
SAR441566
作用机制 资料来源:Sanofi R&D Day 2023
SAR441566
治疗
轻度至中度银屑病
的Ib期临床试验结果显示,
SAR441566
能够有效地改善
银屑病
面积严重指数(PASI)和目标皮损严重程度(TLSS),此外,相关生物标志物(
IL-22
、
IL-17F
)血清水平明显降低。在改善症状的同时,还表现出了良好的安全性和耐受性。 图3 SAR441566 Ib期临床实验结果 资料来源:Sanofi R&D Day 2023 目前,
赛诺菲
正在全球开展针对
类风湿性关节炎
、
银屑病
两项适应症的II期临床,预计将在2025年公布临床试验数据结果。此外,
赛诺菲
还计划将
SAR441566
的治疗适应症扩展至
炎症性肠病
。
赛诺菲
预计
SAR441566
潜在的销售峰值为50亿欧元。
MyMD Pharmaceuticals
公司的在研药物
MYMD-1
可通过调节免疫代谢系统以减少
TNF-α
和其他促炎细胞信号因子,
MYMD-1
正在开发用于治疗肌肉衰减症(衰老相关)、
类风湿性关节炎
、
桥本甲状腺炎
等自身免疫类疾病。 图4
MyMD
公司在研产品管线情况 资料来源:公司官网 2023年,
MyMD Pharmaceuticals
公司公布了
MYMD-1
治疗
肌肉减少症
或虚弱导致的
慢性炎症
的II期临床试验结果。数据显示,
MYMD-1
显著降低了三种促炎细胞因子
TNF-α
(P=0.008)、sTNFR1(P=0.02)和
IL-6
(P=0.03)的血清水平。 基于II期临床的积极疗效,
MyMD Pharmaceuticals
正计划与
FDA
就启动
MYMD-1
治疗
肌肉减少症
的III期临床试验进行讨论。此外,2023年12月,
MYMD-1
治疗
类风湿性关节炎
的2期临床试验申请也已获得
FDA
的批准。
iLab
公司的
IA-14069
治疗
胶原诱导性关节炎
处于临床I期阶段,
IA-14069
通过直接结合TNF-受体1,阻断TNF-受体1触发的信号活性,有效抑制
TNF-α
诱导的细胞毒性。相关研究数据显示,
IA-14069
在预防和治疗
类风湿性关节炎
上具有明显作用。 图5
IA-14069
治疗效果相关研究 资料来源:参考资料【6】
IL17
,
IL23
,
强生
、
礼来
布局
IL-17
和
IL-23
作为
炎症
传导的关键因子,已经成为治疗自身免免疫类疾病重要的靶点。 自身免疫领域一直是
强生
的核心支柱之一,2023年,
强生
自身免疫领域的四款重磅药物
乌司奴单抗
、
古赛奇尤单抗
、
戈利木单抗
和
英夫利昔单抗
分别实现销售额109亿美元、32亿美元、22亿美元、18亿美元,合计销售182亿美元,占集团总销售额的21%。 未来,
强生
持续保持自免领域领先优势的战略举措之一则是推动
IL-17
和
IL-23
抑制剂产品的研发,根据
强生
预计,到2035年左右,
IL-17
和
IL-23
抑制剂在美国
银屑病
和相关共患病
银屑病关节炎
中的市场份额均将超过50%。而其中,将重点围绕
IL-17
和
IL-23
两个靶点开发口服小分子创新药
JNJ1459
和
JNJ-2113
,通过不断优化药物依从性,从而进一步扩大市场份额。 资料来源:Johnson & Johnson Enterprise Business Review
JNJ-2113(IL-23)
IL-23
)和
JNJ1459
(
IL-17)
IL-17
)在二期临床结果中表现出极强的斑块清除效率,以及更好的PK效应。
强生
预计,
JNJ-2113
销售峰值有望达到50亿美元以上。 图6
JNJ-2113
和
JNJ1459
临床数据 资料来源:Johnson & Johnson Enterprise Business Review
DC-806
是
DICE Therapeutics
公司基于DELSCAPE技术平台研发的一款可口服的
IL-17
小分子拮抗剂,用于治疗
银屑病
等
IL-17
介导的自免类疾病。目前处于临床2期阶段。 2023年10月,
DICE Therapeutics
公布了
DC-806
的I期临床顶线数据结果:治疗4周后,800mg每天两次口服给药组的
银屑病
面积严重指数(PASI)相较基线减少的平均百分比为43.7%,安慰剂组仅为13.3%。 在管线积极临床数据吸引之下,
DICE Therapeutics
公司得到了MNC的青睐。2023年,
DICE Therapeutics
公司被
礼来
以24亿美元收购,溢价40%。 图7
DC-806
的I期临床顶线数据结果 资料来源:公司官网
礼来
:α4β7整合素小分子抑制剂赛道 2024年7月,
礼来
宣布将收购
Morphic
公司,
Morphic
的核心产品管线
MORF-057
是一款选择性口服α4β7整合素小分子抑制剂,用于治疗
炎症性肠病
。目前,
MORF-057
正在一项
溃疡性结肠炎
的II期研究和一项
克罗恩病
的II期研究中进行评估。
MORF-057
的EMERALD-1 IIa期临床研究结果显示,针对
中重度溃疡性结肠炎
患者,在第12周,Robarts组织病理学指数(RHI)较基线显着降低6.4分(p=0.002),通过改良的梅奥诊所评分(mMCS)测定的临床缓解率达到25.7%。 图8 EMERALD-1疗效数 资料来源:EMERALD-1 Full Data Presentation 除了
MORF-057
外,
礼来
此前收购的
DICE Therapeutics
公司旗下也有一款口服α4β7整合素小分子抑制剂,目前尚处于临床前研究阶段,用于治疗
炎症性肠病
。
礼来
通过收购不断获得口服小分子整合素抑制剂相关产品,由此可见,
礼来
对这一赛道的重视程度。 整体来看,口服小分子自免药物已蓄势待发,头部跨国药企重视并持续布局这一赛道。未来,口服小分子自免药物的市场前景值得期待。 资料来源 药物临床试验登记与信息公示平台 2024年创新药手册,
华创医药
Sanofi R&D Day 2023 MYMD Corporate Overview MyMD Pharmaceuticals to Present Updated Statistically Significant Phase 2 Data for MYMD-1, Potential TNF-α Market Disrupter, at BioFuture 2023 Sung-Dong Park, Hyung Gun Maeng, et al. IA-14069, A NOVEL SMALL-MOLECULE INHIBITOR DIRECT-TARGETING TUMOR NECROSIS FACTO-α ATTENUATES COLLAGEN INDUCED ARTHRITIS. Annals of the Rheumatic Diseases 2019,78,291
强生
23年财报分析,
药渡
公众号,2024年1月 Johnson & Johnson Enterprise Business Review 2023 32亿美元,
礼来
收购
Morphic
布局口服α4β7整合素小分子抑制剂,
华创医药
公众号,2024年7月 EMERALD-1 Full Data Presentation: https://investor.morphictx.com/static-files/0862d93c-8101-4fdd-9b09-5913f3567a61
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