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自免领域：口服小分子创新药崭露头角

2024-07-15

临床2期引进/卖出临床1期申请上市临床3期

目前，治疗自身免疫疾病的核心药物包括三大类：改善病情抗风湿药、非甾体抗炎药、甾体抗炎药等传统小分子药物；大分子生物制剂和小分子靶向药。生物制剂正在取代传统抗炎药物，成为自免疾病领域的主流治疗方案。表1 临床应用的自身免疫疾病治疗药物（列举）资料来源：公开资料整理然而，自免生物制剂仍存在诸多不足：生物制剂多采用静脉或皮下注射方式递送，降低了患者对治疗的顺应性和依从性；长期用药经济负担较大。在此背景下，口服小分子靶向药应用而生。目前，已有一批自免小分子候选药在临床后期阶段取得了积极的疗效数据，未来，口服小分子自免创新药有望凭借用药便利性和差异化疗效获得可观的市场份额。表2 口服小分子自免药物研发进度（列举）资料来源：作者整理，华创研究 TNF-α：共3款药物进入临床阶段肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）是一种多效性细胞因子，具有促炎和调节免疫的功能。TNF-α通过与细胞表面的TNF受体1和TNF受体2结合从而启动信号传导途径。肿瘤坏死因子-α信号传导的不适当或过度激活与慢性炎症类疾病的发生有关，并最终导致自身免疫类疾病的产生和发展。根据公开资料显示，全球已有45款TNF-α TNF-α药物获批上市，且均为注射剂，因此，为了提高患者用药便利性，口服产品的开发有其必要性。目前，进入临床阶段的口服在研药物共有3款，分别为SAR441566（赛诺菲）、MYMD-1（MyMD Pharmaceuticals）和IA-14069（iLAb）。 SAR441566是赛诺菲“下一代口服药物”的成员之一，是一款TNF受体1信号通路抑制剂。TNF-α的活性形式为三聚体结构，SAR441566可以将可溶性TNF-α三聚体的构象扭曲变形，从而阻断TNF-α和TNF受体1之间的信号传导。图1赛诺菲下一代口服药物概览资料来源：Sanofi R&D Day 2023 图2 SAR441566作用机制资料来源：Sanofi R&D Day 2023 SAR441566治疗轻度至中度银屑病的Ib期临床试验结果显示，SAR441566能够有效地改善银屑病面积严重指数（PASI）和目标皮损严重程度（TLSS），此外，相关生物标志物（IL-22、IL-17F）血清水平明显降低。在改善症状的同时，还表现出了良好的安全性和耐受性。图3 SAR441566 Ib期临床实验结果资料来源：Sanofi R&D Day 2023 目前，赛诺菲正在全球开展针对类风湿性关节炎、银屑病两项适应症的II期临床，预计将在2025年公布临床试验数据结果。此外，赛诺菲还计划将SAR441566的治疗适应症扩展至炎症性肠病。赛诺菲预计SAR441566潜在的销售峰值为50亿欧元。 MyMD Pharmaceuticals公司的在研药物MYMD-1可通过调节免疫代谢系统以减少TNF-α和其他促炎细胞信号因子，MYMD-1正在开发用于治疗肌肉衰减症（衰老相关）、类风湿性关节炎、桥本甲状腺炎等自身免疫类疾病。图4 MyMD公司在研产品管线情况资料来源：公司官网 2023年，MyMD Pharmaceuticals公司公布了MYMD-1治疗肌肉减少症或虚弱导致的慢性炎症的II期临床试验结果。数据显示，MYMD-1显著降低了三种促炎细胞因子TNF-α（P=0.008）、sTNFR1（P=0.02）和IL-6（P=0.03）的血清水平。基于II期临床的积极疗效，MyMD Pharmaceuticals正计划与FDA就启动MYMD-1治疗肌肉减少症的III期临床试验进行讨论。此外，2023年12月，MYMD-1治疗类风湿性关节炎的2期临床试验申请也已获得FDA的批准。 iLab公司的 IA-14069治疗胶原诱导性关节炎处于临床I期阶段， IA-14069通过直接结合TNF-受体1，阻断TNF-受体1触发的信号活性，有效抑制TNF-α诱导的细胞毒性。相关研究数据显示，IA-14069在预防和治疗类风湿性关节炎上具有明显作用。图5 IA-14069治疗效果相关研究资料来源：参考资料【6】 IL17，IL23，强生、礼来布局 IL-17和IL-23作为炎症传导的关键因子，已经成为治疗自身免免疫类疾病重要的靶点。自身免疫领域一直是强生的核心支柱之一，2023年，强生自身免疫领域的四款重磅药物乌司奴单抗、古赛奇尤单抗、戈利木单抗和英夫利昔单抗分别实现销售额109亿美元、32亿美元、22亿美元、18亿美元，合计销售182亿美元，占集团总销售额的21%。未来，强生持续保持自免领域领先优势的战略举措之一则是推动IL-17和IL-23抑制剂产品的研发，根据强生预计，到2035年左右，IL-17和IL-23抑制剂在美国银屑病和相关共患病银屑病关节炎中的市场份额均将超过50%。而其中，将重点围绕IL-17和IL-23两个靶点开发口服小分子创新药JNJ1459和JNJ-2113，通过不断优化药物依从性，从而进一步扩大市场份额。资料来源：Johnson & Johnson Enterprise Business Review JNJ-2113（IL-23）IL-23）和JNJ1459（IL-17）IL-17）在二期临床结果中表现出极强的斑块清除效率，以及更好的PK效应。强生预计，JNJ-2113销售峰值有望达到50亿美元以上。图6 JNJ-2113和JNJ1459临床数据资料来源：Johnson & Johnson Enterprise Business Review DC-806是DICE Therapeutics公司基于DELSCAPE技术平台研发的一款可口服的IL-17小分子拮抗剂，用于治疗银屑病等IL-17介导的自免类疾病。目前处于临床2期阶段。 2023年10月，DICE Therapeutics公布了DC-806的I期临床顶线数据结果：治疗4周后，800mg每天两次口服给药组的银屑病面积严重指数（PASI）相较基线减少的平均百分比为43.7%，安慰剂组仅为13.3%。在管线积极临床数据吸引之下，DICE Therapeutics公司得到了MNC的青睐。2023年，DICE Therapeutics公司被礼来以24亿美元收购，溢价40%。图7 DC-806的I期临床顶线数据结果资料来源：公司官网礼来：α4β7整合素小分子抑制剂赛道 2024年7月，礼来宣布将收购Morphic公司，Morphic的核心产品管线MORF-057是一款选择性口服α4β7整合素小分子抑制剂，用于治疗炎症性肠病。目前，MORF-057正在一项溃疡性结肠炎的II期研究和一项克罗恩病的II期研究中进行评估。 MORF-057的EMERALD-1 IIa期临床研究结果显示，针对中重度溃疡性结肠炎患者，在第12周，Robarts组织病理学指数（RHI）较基线显着降低6.4分（p=0.002），通过改良的梅奥诊所评分（mMCS）测定的临床缓解率达到25.7%。图8 EMERALD-1疗效数资料来源：EMERALD-1 Full Data Presentation 除了MORF-057外，礼来此前收购的DICE Therapeutics公司旗下也有一款口服α4β7整合素小分子抑制剂，目前尚处于临床前研究阶段，用于治疗炎症性肠病。礼来通过收购不断获得口服小分子整合素抑制剂相关产品，由此可见，礼来对这一赛道的重视程度。整体来看，口服小分子自免药物已蓄势待发，头部跨国药企重视并持续布局这一赛道。未来，口服小分子自免药物的市场前景值得期待。资料来源药物临床试验登记与信息公示平台 2024年创新药手册，华创医药 Sanofi R&D Day 2023 MYMD Corporate Overview MyMD Pharmaceuticals to Present Updated Statistically Significant Phase 2 Data for MYMD-1, Potential TNF-α Market Disrupter, at BioFuture 2023 Sung-Dong Park, Hyung Gun Maeng, et al. IA-14069, A NOVEL SMALL-MOLECULE INHIBITOR DIRECT-TARGETING TUMOR NECROSIS FACTO-α ATTENUATES COLLAGEN INDUCED ARTHRITIS. Annals of the Rheumatic Diseases 2019,78,291 强生23年财报分析，药渡公众号，2024年1月 Johnson & Johnson Enterprise Business Review 2023 32亿美元，礼来收购Morphic布局口服α4β7整合素小分子抑制剂，华创医药公众号，2024年7月 EMERALD-1 Full Data Presentation: https://investor.morphictx.com/static-files/0862d93c-8101-4fdd-9b09-5913f3567a61