启德医药 Trop-2 ADC Trop-2 ADC申报临床 | 全球Trop2 ADC研发进展一览

2024-02-22

抗体药物偶联物申请上市临床3期临床2期临床1期

近日，关于Trop2 ADC药物研发接连取得进展。2月22日，国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，启德医药自主研发的 Trop-2 ADC药物GQ1010注射液申报临床。日前，2月19日，阿斯利康与第一三共宣布Trop2 ADC新药Datopotamab Deruxtecan治疗已经接受过系统治疗的晚期非鳞状非小细胞肺癌的上市申请获得FDA受理。如果顺利获批，该产品将成为全球首款用于肺癌治疗的Trop2靶向的ADC。Trop2 ADC药物靶点简介作为新型抗体药物，ADC的热度从2023年一路高涨到2024年，有增无减。纵观当前ADC药物管线研发布局，国内ADC药物靶点TOP3分别是：HER2、TROP2、Claudin18.2，在经典热门靶点 HER2 之后，Trop-2 作为国内未有 ADC 产品上市的靶点，已经成为企业关注的第 2 个热点。滋养层细胞表面抗原2（Trop2），也称为肿瘤肿瘤相关钙信号换能器2 （TACSTD2），是TACSTD蛋白家族成员之一。其组成包括疏水性前导肽、细胞外结构域、跨膜结构域、胞质尾部，胞质尾部有高度保守的PIP2结合序列、酪氨酸和丝氨酸磷酸化位点。是一种细胞表面糖蛋白，可传导细胞内钙信号和细胞外信号通路，在肿瘤细胞增殖、凋亡和侵袭中起重要作用，从而影响癌症患者的预后和治疗。Trop2通过介导E-cadherin的表达下调, 导致上皮-间充质转变( EMT),从而阻止细胞凋亡和衰老, 并促进肿瘤细胞的侵袭和转移。全球Trop2 ADC市场规模Trop2在多种恶性肿瘤如胃癌、胰腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌等中高表达。是一个泛癌靶点，市场前景巨大。根据弗若斯特沙利文预测，全球Trop2 ADC市场规模预计将由2022年的7亿美元增长到2030年前的259亿美元，年复合增长率为57.6%。中国Trop2 ADC市场预计由2023年的2亿元增长到2030年前的236亿元，年复合增长率为103.0%。从上市营收情况看，目前TROP2 ADC全球仅吉利德旗下一个药物获批Trodelvy，2022年全球收入6.8亿美元。全球Trop2 ADC药物研发进展只要足够细分，总会是最好的。生物医药TROP2 ADC这一细分赛道亦是如此。据药研网团队不完全整理，当前全球进入临床阶段及以上的管线19项，其中获批上市1项、申请上市2项，进入III期临床1项，其余均在I期或I/II期。点击图片上滑查看更多目前，全球Trop2靶向药物上市的都仅一款Trop2靶向药物上市，即由吉利德子公司Immunomedics研发的戈沙妥珠单抗。在美国获批了三个适应症晚期TNBC（3L+）、晚期UC（2L）以及HR+/HER2-BC（3L+），并于2022年6月，获国家药监局批准在中国上市，治疗不可切除晚期转移性TNBC（3L+）。进展靠前的Trop2 ADC药物管线有2条，分别是来自第一三共/阿斯利康的DS-1062 DS-1062以及来自国内企业科伦博泰的SKB264。图|Trodelvy结构（来源华安证券）阿斯利康/第一三共:DS-1062DS-1062是进展最快的Trop2 ADC药物。DS-1062 DS-1062是第一三共肿瘤领域管线中的三款核心 DXd 抗体偶联药物(ADC)之一。2月19日，阿斯利康与第一三共宣布Trop2 ADC新药DS-1062（Datopotamab Deruxtecan）治疗已经接受过系统治疗的晚期非鳞状非小细胞肺癌的上市申请获得FDA受理。如果顺利获批，该产品将成为全球首款用于肺癌治疗的Trop2靶向的ADC。本次申报上市主要是基于关键III期TROPION-Lung01研究的积极数据。一项正在进行的全球、随机、多中心、开放标签3期试验，评估在既往接受过至少一种治疗且无可靶向基因变异的局部晚期或转移性NSCLC患者中评估了Dato-DXd（6.0mg/kg）与多西他赛（Docetaxel）相比的疗效和安全性。双重主要终点是经盲态独立中心审查 (BICR) 的无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）。结果显示，与当前标准治疗多西他赛相比，Dato-DXd在主要终点之一无进展生存期（PFS）方面，展现出具有统计学显著性和临床意义的改善。此外，Dato-DXd在另一个主要终点总生存期（OS）方面也展现出优势，虽然未达到统计学意义，但两组的中位OS分别为12.4个月与11.0个月。特别在非鳞状组织的患者亚组中，Dato-DXd表现出临床意义上的PFS益处和在数值上有利的OS趋势。此外，Dato-DXd在安全性方面表现良好，最常见的不良反应包括口腔炎和恶心。科伦博泰SKB264SKB264是科伦博泰的核心ADC产品，拥有高DAR值（7.4），毒素选择了新型波里替康衍生的拓扑异构酶I（TOPO1）抑制剂，具有中等的细胞毒性。专有的Kthiol设计策略通过使用一种全新碳酸盐连接，利用酸性肿瘤微环境选择性地向肿瘤组织释放细胞毒性载荷。其全球1/2期试验所得出的初步临床数据显示，SKB264在多类经过大量预治疗的晚期实体瘤中显示出令人鼓舞的疗效及潜在的良好安全性。目前SKB264已被CDE授予3项突破性疗法认定，分别用于三阴乳腺癌、EGFR突变非小细胞肺癌 EGFR突变非小细胞肺癌和HR+HER2-乳腺癌。SKB264差异化的分子设计富有竞争力：对比Trodelvy：由于不可逆的连接子mAb偶联及差异化的有效载荷结构，SKB264的血浆稳定性得到改善。对比DS-1062 DS-1062：由于CL2A连接子的亲水性更强，即使DAR值较高，SKB264仍具有良好的ADC亲水性。SKB264与KL610023相关的ILD毒性风险极小。2023年12月9日，SKB264（MK-2870）治疗三阴乳腺癌的上市申请已经获得NMPA受理，或将成为首款国产Trop2 ADC新药。启德医药：GQ1010今日申报临床的GQ1010注射液是启德医药自主研发Trop-2 ADC药物。GQ1010是基于启德医药独特的iLDC技术、可切割“开环”连接子以及新型拓扑异构酶I抑制剂开发的靶向Trop2创新ADC药物。图|启德医药管线（来源官网）临床前研究表明，在测试的各种Trop2+癌症细胞系中，GQ1010表现出比DS1062更强的体外细胞毒性和更强的旁观者杀伤力。在不同的CDX模型（包括TNBC、胃癌、头颈部（H&N）和胰腺癌）中进一步显示出强大的体内抗肿瘤活性，疗效优于DS1062和Trodvy，与体外数据一致。与同类竞品相比，GQ1010显示出了高度差异化的临床前特征，具有更加优异的稳定性、安全性和有效性，有望成为First-in-class药物。2023年4月，启德医药已将GQ1010除大中华区（中国大陆、香港、澳门和台湾）外的全球开发和商业化权益独家授权给Pyramid，获得2000万美元的首付款和最高可达10亿美元的里程碑付款，以及基于净销售额计算的分级特许权使用费。图|启德医药管线（来源官网）参考资料：1.启德医药官网2.德邦证券研究、华安证券细胞系产品查询投稿丨商务合作转载丨加交流群往期推荐一国产GLP-1药企递交IPO招股书，估值约8.3亿元人民币超40亿美元：上海Argo与Novartis达成多项目RNAi独家合作17 亿美元！强生与LegoChem就Trop2 靶向ADC的达成许可协议完整版：2023 全年药企裁员汇总点击下方“药研网”，关注更多精彩内容

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