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新药 |
TNFR2
:
肿瘤
、自免疾病潜力靶点,国内外药企积极布局
2023-02-27
·
CPHI制药在线
免疫疗法
临床研究
近日,
上海新石生物医药有限公司
1类新药「
NBL-020注射液
」获得临床试验默示许可,单药或联合标准治疗用于治疗晚期恶性肿瘤。
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来源: CPHI制药在线
NBL-020
是
石药集团
附属公司
NovaRock
发现并开发的一种抗
肿瘤坏死因子2型受体(TNFR2)
的全人源单克隆抗体。临床前研究显示,
NBL-020
具有良好的安全性、对靶细胞的亲和力较高及强效的抗
肿瘤
活性。在抗
PD-1
抗体敏感及抗
PD-1
抗体耐药的同基因动物模型中,
NBL-020
作为单一药物或与抗
PD-1
抗体联合使用均能抑制
肿瘤
生长并延长生存期。
关于
TNFR2
靶点
肿瘤坏死因子受体(TNFR)蛋白
是先天/适应性免疫细胞相互协调的关键,这些蛋白在免疫细胞生命周期中扮演着重要的角色,包括启动、抑制和凋亡等。
2型肿瘤坏死因子受体(TNFR2)
,又称
CD120b
或
p75
,属于
TNFR
超家族成员,是
TNF
的受体之一。
TNFR2
在某些免疫细胞亚群(如
CD4
+和
CD8
+ T细胞)、内皮细胞、小胶质细胞和特异性神经元亚群、少突胶质细胞、心肌细胞和人间充质干细胞上表达。此外,
TNFR2
在多种
肿瘤
细胞中也有高表达,如
黑色素瘤
、
肠癌
和
卵巢癌
等。而且,在肿瘤微环境中,
TNFR2
在Treg细胞中高表达,具有很好的特异性,是免疫逃逸和肿瘤增殖的潜在驱动力。
大量研究显示,
TNFR2
抑制剂一方面可以有效阻断
TNF
跟
TNFR2
的结合,抑制Treg的增殖和功能,也可以靶向杀伤
TNFR2
高表达的肿瘤细胞,跟
PD-1
/
PD-L1
抑制剂在体内都有非常好的协同效果。而且,对于
PD-1
耐药的和
PD-1
敏感的模型,
TNFR2
单克隆抗体均有明显的抑瘤效果。而
TNFR2
激动剂则可以激活Tregs细胞,抑制效应性T细胞,进而下调免疫反应,用于治疗
自身免疫疾病
。
TNFR2
抑制剂
作为当前
肿瘤
免疫治疗新药研究的热门靶点之一,目前国内外药企已开发出多款
TNFR2
抑制剂,详见下表。整体来看,
TNFR2
抑制剂大多处于早期临床。
Preview
来源: CPHI制药在线
BI-1808
进展较快,已进入1/2期临床。目前,
BI-1808
已按计划完成1/2a期试验的剂量升级部分。正在进行的研究数据显示,
BI-1808
的安全性和耐受性良好,在剂量递增期间未观察到严重的不良事件或剂量限制性毒性。
BITR2101
是一款
TNFR2
靶向单抗。2021年2月,
百济神州
和
Boston Immune
达成合作开发协议,获得后者
BITR2101
在亚洲(日本除外)、澳大利亚和新西兰的独家开发、生产和商业化授权选择权。
我国药企也积极布局
TNFR2
抑制剂市场,其中
阿诺医药
AN3025
的临床前研究结果发表在国际免疫学会联盟 (IUIS) 的官方期刊《Frontiers in Immunology》上。结果显示:(1)
AN3025
可降低
肿瘤
微环境中的Treg细胞的比例,增加
肿瘤
微环境中效应性
CD4
+T 细胞和
CD8
+T细胞的浸润,上调干扰素-γ(IFN-γ) 和颗粒酶K (Granzyme K) 等免疫活化基因的表达,从而发挥抗
肿瘤
效应;(2)在PD1敏感的MC38和
PD-1
耐药的B16F10动物肿瘤模型中,
AN3025
单药治疗均有明显的抑瘤效果;(3)
AN3025
与
PD-1
抑制剂的联合用药在临床前研究中显示出优于单药治疗的抗
肿瘤
效果。
维立志博
的
LBL-019
是国内首个申报临床的抗
TNFR2
单抗,在体外实验中可显著促进效应T细胞的活化和增殖。在小鼠
肿瘤
模型中,
LBL-019
单药即显示出显著的抗
肿瘤
效果,与
PD-1
抗体联用具有进一步的协同作用;在食蟹猴上完成的GLP临床前安全性评价显示,
LBL-019
最大剂量200 mg/kg下无明显毒副作用。
先声药业
的
SIM-235
是一款人源化
TNFR2
抗体。2021年AACR上公布的临床前研究结果显示:
SIM-235
可以有效减少Treg的增殖,同时下调Treg细胞上
TNFR2
的表达。在体内,
SIM-235
或与
PD-1
抑制剂的联用方案在不同
肿瘤
模型中都能观察到
肿瘤
生长的显著抑制。
宝船生物
的
BC011
是一款新型
TNFR2
非阻断治疗抗体。与其他
TNFR2
拮抗抗体相比,
BC011
在体外能够有效促进
CD8
+T细胞增殖。在人源化的
TNFR2
肿瘤同源小鼠模型中,
BC011
单一疗法在剂量依赖性方式下可显著抑制
肿瘤
生长。与人源化抗
PD-1
或
PD-L1
抗体联用,和单药相比,
BC011
显著提高抗
肿瘤
活性。此外,
BC011
在
TNFR2
人源化小鼠中显示了良好的耐受性,剂量增加到100 mg/kg仍尚未观察到副作用。
TNFR2
激动剂
相较
TNFR2
抑制剂,目前全球在研
TNFR2
激动剂相对较少,如
BioInvent International
的
BI-1910
、
高诚生物
的
HFB200301
。其中
高诚生物
的
HFB200301
是一款同类首 创
TNFR2
激动剂,可有效且选择性的与
TNFR2
结合,并诱导
CD4
+ T细胞和
CD8
+ T细胞以及NK细胞的活化。在临床前动物实验研究中,
HFB200301
单药以及与抗
PD-1
抗体联用在小鼠肿瘤模型中均表现出显著的体内抗肿瘤活性,所用剂量在小鼠和非人灵长动物(NHPs)中耐受性良好。
总结
TNFR2
是
肿瘤
和
自身免疫病
治疗的潜力靶点,在研药物大多处于临床早期。不过,近年来
TNFR2
靶向药,尤其是
TNFR2
抑制剂研发热度不断提升。同时,越来越多的药企开始布局
TNFR2
靶点。值得一提的是,我国多家药企,如
阿诺医药
、
宝船生物
等积极布局
TNFR2
靶点。整体来看,
TNFR2
靶向药研发赛道刚刚开始,未来研发机遇和挑战并存。
内容来源于网络,如有侵权,请联系删除。
机构
杭州阿诺生物医药科技有限公司
石药集团有限公司
宝船生物医药科技(上海)有限公司
[+8]
适应症
卵巢癌
自身免疫性疾病
肿瘤
[+2]
靶点
PD-1
PDL1
TNFR2
[+4]
药物
LBL-019
BITR-2101
BI-1910
[+6]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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