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新药 | TNFR2：肿瘤、自免疾病潜力靶点，国内外药企积极布局

2023-02-27

研发

免疫疗法临床研究

近日，上海新石生物医药有限公司1类新药「NBL-020注射液」获得临床试验默示许可，单药或联合标准治疗用于治疗晚期恶性肿瘤。

NBL-020是石药集团附属公司NovaRock发现并开发的一种抗肿瘤坏死因子2型受体（TNFR2）的全人源单克隆抗体。临床前研究显示，NBL-020具有良好的安全性、对靶细胞的亲和力较高及强效的抗肿瘤活性。在抗PD-1抗体敏感及抗PD-1抗体耐药的同基因动物模型中，NBL-020作为单一药物或与抗PD-1抗体联合使用均能抑制肿瘤生长并延长生存期。

NBL-020N石药集团点 NovaRock 肿瘤坏死因子2型受体（TNFR2）NBL-020 肿瘤 PD-1 PD-1 NBL-020 PD-1 肿瘤

肿瘤坏死因子TNFR2FR）蛋白是先天/适应性免疫细胞相互协调的关键，这些蛋白在免疫细胞生命周期中扮演着重要的角色，包括启动、抑制和凋亡等。

肿瘤坏死因子受体（TNFR）蛋白），又称CD120b或p75，属于TNFR超家族成员，是TNF的受体之一。TNFR2在某些免疫细胞亚群（如CD4+和CD8+ T细胞）、内皮细胞、小胶质细胞和特异性神经元亚群、少突胶质细胞、心肌细胞和人间充质干细胞上表达。此外，TNFR2在多种肿瘤细胞中也有高表达，如黑色素瘤、肠癌和卵巢癌等。而且，在肿瘤微环境中，TNFR2在Treg细胞中高表达，具有很好的特异性，是免疫逃逸和肿瘤增殖的潜在驱动力。

2型肿瘤坏死因子受体（TNFR2）面可以CD120bFp75FR2TNFR抑制Treg的TNF功能，也可以TNFR2NFR2高表达的肿瘤细CD4PDCD8PD-L1抑制剂在体内都有非常好的协同效果。而且，对于PD-1耐药的和PD-1敏感的模型，TNFR2单克隆TNFR2显的抑肿瘤果。而TNFR2激动黑色素瘤激肠癌r卵巢癌细胞，抑制效应性T细胞，进TNFR2反应，用于治疗自身免疫疾病。

TNFTNFR2 TNF TNFR2 TNFR2 PD-1 PD-L1 PD-1 PD-1 TNFR2 TNFR2 自身免疫疾病

作为当前TNFR2疗新药研究的热门靶点之一，目前国内外药企已开发出多款TNFR2抑制剂，详见下表。整体来看，TNFR2抑制剂大多处于早期临床。

BI-1肿瘤8进展较快，已进入1/2期临床。目前，BI-1808已按计TNFR22a期试验的剂量升级部分。正TNFR2究数据显示，BI-1808的安全性和耐受性良好，在剂量递增期间未观察到严重的不良事件或剂量限制性毒性。

BITR2101是一款TNFR2靶向单抗。2021年2月，百济神州和Boston Immune达成合作开发协议，获得后者BITR2101在亚洲（日本除外）、澳大利亚和新西兰的独家开发、生产和商业化授权选择权。

BI-1808布局TNFR2抑制剂市场，其中 BI-1808AN3025 的临床前研究结果发表在国际免疫学会联盟BI-1808 的官方期刊《Frontiers in Immunology》上。结果显示：（1）AN3025可降低肿瘤微环境中的Treg细胞的比例，增加肿瘤微环境中效应性CD4+T 细胞和CD8+T细胞的浸润，上调干扰素-γ(IFN-γ) 和颗粒酶K (Granzyme K) 等免疫活化基因的表达，从而发挥抗肿瘤效应；（2）在PD1敏感的MC38和PD-1耐药的B16F10动物肿瘤模型中，AN3025单药治疗均有明显的抑瘤效果；（3）AN3025与PD-1抑制剂的联合用药在临床前研究中显示出优于单药治疗的抗肿瘤效果。

BITR2101立志博TNFR2019 是国百济神州报Boston Immune体外实验中可显著促进效应TBITR2101。在小鼠肿瘤模型中，LBL-019单药即显示出显著的抗肿瘤效果，与PD-1抗体联用具有进一步的协同作用；在食蟹猴上完成的GLP临床前安全性评价显示，LBL-019最大剂量200 mg/kg下无明显毒副作用。

先声药TNFR2-235 是一阿诺医药 AN3025体。2021年AACR上公布的临床前研究结果显示：SIM-235可以有效减少Treg的增殖，同时下调Treg细胞上TNFR2的表达。在体内，SIM-2AN3025-1抑肿瘤的联用方案在不同肿瘤模型中都能观察肿瘤瘤生长的显著抑CD4 CD8 肿瘤 PD-1 AN3025 AN3025 PD-1 肿瘤

宝维立志博BLBL-019 是一款新型TNFR2非阻断治TNFR2其他TNFR2拮抗抗体相比，BC011在体外能够有效促进C肿瘤+T细胞LBL-019的TNFR2肿瘤同源肿瘤模型中，PD-11单一疗法在剂量依赖性方式下可显著抑制肿瘤生长。与人源化抗PD-1或PD-LBL-019和单药相比，BC011显著提高抗肿瘤活性。此外，BC011在TNFR2人源化小鼠中显示了良好的耐受性，剂量增加到100 mg/kg仍尚未观察到副作用。

TNF先声药业剂SIM-235 TNFR2 SIM-235 TNFR2 SIM-235 PD-1 肿瘤肿瘤

相较TNFR宝船生物，BC011研TNFR2激动剂相对较少TNFR2Invent InteTNFR2onal的BIBC011、高诚生物的HFBCD8301。其中高诚生物的HTNFR2301是一款同类首 BC0112激动剂，可有效且选择性的与TNFR肿瘤合，并诱导CD4PD-1胞PD-L1 T细胞以及NK细胞的BC011床前动物实肿瘤究中，HFBBC0111TNFR2抗PD-1抗体联用在小鼠肿瘤模型中均表现出显著的体内抗肿瘤活性，所用剂量在小鼠和非人灵长动物（NHPs）中耐受性良好。

TNFR2

TNTNFR2瘤和自身免疫病治疗的TNFR2在研药物大多处于临BioInvent InternationalNBI-1910发高诚生物提HFB200301的药企高诚生物THFB200301一提的是，我国多TNFR2阿诺医药、宝船生物等积极布TNFR22靶点。整体CD4TNFR2靶CD8发赛道刚刚开始，未来研发机遇和挑战并存。HFB200301 PD-1

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