最新，全球上市ADC汇总

2024-02-01

抗体药物偶联物多肽偶联药物临床结果临床1期

当下阶段，ADC对临床肿瘤的治疗格局已经产生了深远影响，并成为肿瘤治疗领域最具前景的治疗赛道。彼时自己刚进入研究生学习阶段的15年，作为ADC专业，并不曾想过能够像现在这样火热。但同时，ADC的火热也带来了一系列隐忧。如双抗ADC、PDC赛道的火热，但ADC领域需要解决的技术难题太多，审慎的看着各种狂热。特别是随着阿斯利康/第一三共的DS-8201 DS-8201在国内上市，也深刻影响着ADC一众国内玩家的战略调整。本文就全球已上市ADC产品进行汇总，并就该领域市场进行浅析。ADC作用机制简介抗体偶联药物（Antibody–drug conjugates，ADC）是将特异性的单克隆抗体与具有潜在高毒性的载荷连接在一起的药物形式。通过优先将其有效载荷靶向传递到肿瘤部位，潜在地降低副作用的严重程度。ADCs药物正在扩大与其他药物联用的空间，包括作为癌症治疗的一线推荐药物。随着ADCs技术的愈加成熟，越来越多的ADCs药物被批准或处于临床研发后期阶段。抗原靶点和生物活性有效载荷的多样化正在迅速扩大ADC的肿瘤适应症范围。此外，新型载体蛋白及更加精准的靶向肿瘤微环境预期能够有效改善ADCs在肿瘤内的分布或激活，由此可能对于难治疗的肿瘤类型产生一定的活性。然而，毒性依然是这些药物开发中的一个关键性问题，更好的理解和管理ADC相关毒性对于进一步的优化改良是必不可少的。这篇综述对肿瘤治疗中ADC发展的最近进展和面临的挑战进行了广泛综述。常规ADC的结构和作用机制a、抗肿瘤ADC由三个关键部分组成：单克隆抗体抗体部分，其结合在肿瘤细胞表面，从而确保与肿瘤细胞的特异性结合；共价连接子，确保有效载荷不会在血液释放，有效在肿瘤细胞内释放；以及一种细胞毒性有效载荷，其将通过靶向关键成分（DNA，微管，拓扑异构酶1）诱导肿瘤细胞凋亡。b、 ADC细胞毒性的表达需要依次走完下述步骤：（1）与同源抗原结合；（2） ADC-抗原复合物内化进入肿瘤细胞内；（3）抗体部分被溶酶体降解；（4）细胞质内有效载荷得以释放；以及（5）与靶目标的相互作用，诱导肿瘤细胞死亡。有效载荷的一部分也可以在细胞外环境中释放（6）在那里它可以被相邻的细胞（7）吸收，这一过程被称为旁观者效应。全球及国内上市ADC产品汇总全球已获批ADC国内已获批ADC临床试验阶段的ADC企业赞助的中期至后期ADC临床研究汇总截至2023年4月1日的数据。第II/III阶段（n=14个试验）。III期（n=8个试验）。ADC管线中的有效负载多样性在目前正在进行临床评估且尚未获得批准的ADC中，主要的有效载荷类别是微管蛋白结合剂（深蓝色）、拓扑异构酶1抑制剂（红色）和DNA靶向剂（灰色）以及数量有限的杂合物（黄色）。每个盒子的大小与包含指示有效载荷的ADC的数量成比例。对于这些ADC中的18%，有效载荷的性质尚未公开。目前正在进行临床评估的ADC中使用的大多数有效载荷是微管蛋白结合剂，特别是MMAE，它已被用于几个获批的ADC中。拓扑异构酶1抑制剂构成了试验阶段中快速增长的一部分，包括经验证的分子，如SN-38或Dx8951和几种类似物。还有一部分ADC采用的是DNA靶向剂，如吡咯并二氮杂环己烷（PBDs）和卡那霉素。2012年至2022年间进入临床试验的新ADC数量在过去几年中，进入临床评估的新ADC数量迅速增加。自2021年以来，含有拓扑异构酶1抑制剂的ADC占比有所增加。未公开有效载荷的比例越来越高（2022年为48%）。已批准ADC的主要特性及异同已批准ADC的主要特性、批准的ADC之间的异同在全球已经批准的13个ADC中，6个靶向血液学适应症（上排）和7个靶向实体瘤适应症（下排），其中3个靶向HER2抗原。其中11个ADC属于IgG1亚类，具有可结晶片段（Fc）部分，可有效结合并激活表达Fcγ受体的细胞，而其他部分属于IgG4亚类，其对Fcγ接收器的亲和力自然较低。已经使用了各种连接技术。这些连接体被分类为可裂解（断链）或不可裂解（连续链）。有效载荷颜色显示蓝色的DNA靶向剂，红色的微管蛋白结合剂和黄色的拓扑异构酶1抑制剂。ADC赛道的冰火两重天ADC作用机制的独特性及血液肿瘤和实体瘤等多瘤种的覆盖，导致ADC领域频繁出现火热BD。2023年3月13日，辉瑞宣布与Seagen达成最终合并协议，辉瑞将以每股229美元现金价格收购Seagen，总企业价值为430亿美元。2023年2月23日，康诺亚与阿斯利康就CMG901(Claudin18.2 ADC)订立独家许可协议，康诺亚的子公司KYM(康诺亚持股70%)将收取63百万美元的预付款，并在达成若干开发、监管及商业里程碑后，收取最多1,125百万美元的额外潜在付款。2022年12月22日，科伦博泰与默沙东签署合作协议，将其七种临床前ADC候选药物项目以全球独占许可或独占许可选择权形式授予默沙东在全球范围内或在中国大陆、香港和澳门以外地区进行研究、开发、生产制造与商业化，科伦博泰将收到一次性合计1.75亿美元不可退还的首付款和合计不超过93亿美元的里程碑付款。但对于国内的ADC从业者来说，几家欢喜几家愁。2023年3月17日，东曜药业公告终止TAA013(HER2 ADC) III期临床试验研究及开发。2021年2月9日，百奥泰公告终止BAT8001(HER2 ADC)临床试验。——面临T-DM1、DS-8201 DS-8201的冲击——2022年3月21日，第一三共/阿斯利康的HER2 ADC新药Trastuzumab Deruxtecan（DS-8201）DS-8201）的上市申请获得NMPA受理。基于优效性数据，DS-8201 DS-8201于2020年5月和2021年1月先后在日本和美国获批。DS8201结构示意图为了应对DS-8201 DS-8201国内上市对于HER2阳性乳腺癌 HER2阳性乳腺癌市场的冲击。近日，罗氏宣布对用于治疗HER2阳性乳腺癌 HER2阳性乳腺癌的ADC药物T-DM1降价，幅度高达52%：160mg/瓶剂型由现行挂网价27632.04元降至13184.05元；100mg/瓶剂型由现行挂网价19282.00元降至9200.00元。虽然罗氏已经在国内获批上市了T-DM1，有先发优势。但高昂的价格，导致市场覆盖很少，且2022版的NCCN乳腺癌指南，DS-8201 DS-8201的推荐级别已经高于T-DM1，此时，趁DS-8201 DS-8201还未上市，大幅降价抢夺市场，也是情理之中的选择。在DS-8201 DS-8201申请中国上市，T-DM1降价应对，罗氏与阿斯利康的天王山之战一文中有详细介绍，此次略过。但面对来势汹汹的阿斯利康/第一三共研发的DS-8201 DS-8201，仅靠降价能够稳住阵脚呢？罗氏尚且如此降价幅度应对，那对于荣昌、科伦等国内ADC赛道的企业也是巨大的冲击。——申报Claudin 18.2 ADC，寻求Her2后的价值支撑——ADC作为研发历史久远的赛道，近年来在资本加持和技术迭代升级下，蔚然于世，布局者众。如同CAR-T领域如若不能在实体瘤领域得到验证，估值惨惨的境地，如若ADC不能突破成熟的Her2靶点的束缚，在其他更为广泛高表达靶点上验证，估值也不会很高。从管线布局来看，荣昌生物对于时下竞争激烈的Claudin 18.2、cMET都有布局。面对成熟靶点Her2 ADC的研发内卷，无意会重蹈PD-1的覆辙，所以，荣昌生物也开始进行差异化研发布局。2021年7月19日，荣昌生物第4款靶向Claudin 18.2的ADC新药RC118的临床试验申请获得NMPA受理，其他三款分别是已经上市的HER2 ADC，间皮素ADC—RC88，cMET ADC-RC108。尚在早期的研发产品，不足以支撑起足够的市值。所以，荣昌生物也积极探索从“产水人”到“卖水人”的可能性。——CDMO丨迈百瑞——近年来，全球掀起大分子药物研发热潮，生物技术不断突破，ADC、双抗、CAR-T治疗的发展如火如荼。受惠于生物药市场需求的不断释放以及新技术、新工艺的不断涌现，上游生物药CDMO市场迎来发展新机遇。烟台迈百瑞国际生物医药股份有限公司（下称迈百瑞）是国内ADC赛道龙头企业荣昌生物（09995.HK，688331.SH）孵化出来的CDMO平台。公司专注于为单抗、双抗、多抗、融合蛋白、抗体偶联药物、重组疫苗、重组蛋白等生物药提供专业化、定制化、一体化的CDMO服务，是目前全球少数具备提供抗体偶联药物全链条CDMO服务的公司之一。但相关媒体也报道，迈百瑞在闯关之初犯了一个很严重的错误——首次披露的招股书中错误列示“授予日一次性计入损益的股份支付费用的项目”金额的符号，进而导致2019年扣非归母净利润披露错误，这一重大信披错误或对其后续上市之路产生不利影响。——总结——写到这里，我也不好再多说了，这是时代转型之中的一个缩影，也是中国Biotech行业领军企业的不断摸索尝试。但做药，是需要耐得住性子的，过度资本的加持，容易走一些弯路。但反过来讲，在没有国家资本的加持，只有社会资本的扶持，企业必然陷入到追逐眼前利益的结局，这是个死局。所以，我们看到，目前正在进行创新药分层分级，真正的创新，是一定会得到国家队的扶持的。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓