TL1A：炎症性肠病药物研发新靶点，默沙东斥巨资入局，罗氏或将入场

2023-07-27

临床1期临床3期免疫疗法临床结果

关键词TL1A；研究进展；炎症性肠病TL1A，全称TNF配体相关分子1A，也称为血管内皮生长抑制因子（VEGI）和肿瘤坏死因子超家族成员15（TNFSF15），是人类第9号染色体的TNFSF15基因编码的蛋白质。作为一种2型跨膜蛋白，TL1A与TNF家族的其他成员类似，形成由β夹心组成的稳定非共价同源三聚体结构。TL1A最初以膜结合形式（mTL1A）存在，随后在金属蛋白酶切割作用下，以可溶性蛋白（sTL1A）释放行使功能。TL1A的作用机制TL1A主要由内皮细胞表达，如脐静脉内皮细胞(HUVECs)、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞（DC）、T 细胞、软骨细胞和滑膜成纤维细胞，其中HUVECs表达量最高。TL1A的表达可在TNF-α、IL-1和PMA等促炎细胞因子的刺激下进行上调，其中巨噬细胞中过表达TL1A能促进TNF-α和IL-1β的分泌，免疫复合物刺激单核细胞增加对TL1A的分泌，以增强T细胞的免疫反应。TL1A激活并促进DC的迁移，加剧炎症反应。研究表明，TL1A能够促进肿瘤细胞的凋亡，抑制血管内皮细胞生长、刺激淋巴内皮生长、T细胞活化及促进树突状细胞成熟，在维持血管、淋巴管稳态和控制炎性反应等方面发挥重要的作用。此外，TL1A还可通过抑制血管生成进而抑制肿瘤生长。死亡受体3（DR3）是TL1A在血管内皮细胞和淋巴内皮细胞的唯一受体，参与细胞凋亡过程和免疫反应，刺激细胞因子如IL-25，IL-33的产生。TL1A通过结合DR3，会激活TRADD、TRAF2、RIP及c-IAP1等蛋白形成信号复合体进而打开下游信号通路，对适应性免疫细胞产生多种作用，增加自然杀伤细胞（NK细胞）中干扰素γ（IFN-γ）的产生以及NK细胞对靶细胞的细胞毒性，影响辅助性T细胞、调节性T细胞、B细胞等不同免疫细胞的活化、增殖、分化。此外，TL1A和DR3还可共同刺激ILC2产生IL-5和IL-13，参与过敏性肺部炎症的发展过程。ILC3是调节肠道免疫的关键蛋白，DR3信号通路的激活可导致ILC3功能失活，引起肠道炎症。TL1A/DR3信号通路在自身免疫和炎症性疾病中发挥关键作用，抑制TL1A有望用于治疗自身免疫性疾病和炎症性疾病。全球多款在研，最快进入3期临床目前全球已研发出几款在研TL1A抑制剂，如PRA023、RVT-3101、TEV-48574和AMG 966，其中前几款均是TL1A靶向单抗，仅AMG 966是一款TNFα/TL1A靶向双抗。全球部分在研TL1A抑制剂资料来源：药渡数据库RVT-3101RVT-3101（研发代号：PF-06480605）是一款TL1A靶向全人源单克隆抗体，通过抑制TL1A靶向炎症和纤维化途径，目前其针对UC的临床试验已进入3期阶段，针对CD的临床试验处于2期阶段。2023年6月，Roivant Sciences宣布RVT-3101在治疗UC的2b期临床试验中获得积极长期结果：接受3期临床试验预期剂量治疗的患者，在56周时临床缓解率达到36%，比14周（29%）时进一步提升。获得内镜改善的患者比例在56周时达到50%，比14周（36%）时也有大幅度提高。RVT-3101最初由辉瑞开发。2022年12月，辉瑞宣布与Roivant Sciences成立一家名为Vant的新公司，专门聚焦于RVT-3101的开发和商业化。据协议，Vant拥有RVT-3101在美国和日本的商业权利，辉瑞拥有Vant 25%的股权，在美国和日本以外地区享有RVT-3101商业权利，并在公司董事会中拥有代表权。近日，据《华尔街日报》报道，Roivant Sciences或将向罗氏出售RVT-3101，交易价值可能超过70亿美元。PRA023PRA023是Prometheus Biosciences开发的一种IgG1人源化单克隆抗体，能有效结合和中和TL1A的活性三聚体形式和非活性单体形式，以实现更稳定的靶标结合，被开发用于治疗溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD）和系统性硬化症相关的间质性肺部疾病（SSc-ILD）。2023年4月，默沙东与Prometheus Biosciences达成最终协议。据协议，默沙东将通过其子公司以每股200美元的价格现金收购Prometheus Biosciences，对应收购总价约为108亿美元。2022年12月，Prometheus Biosciences宣布PRAO23治疗CD和UC的两项2期临床研究ARTEMIS-UC和ARTEMIS-CD取得积极结果。ARTEMIS-UC研究旨在评估PRA023对常规或先进治疗失败的中重度活动性UC患者的疗效和安全性。数据显示：接受12周治疗后，PRA023组临床缓解率为26.5%（vs安慰剂组的1.5%），内窥镜检查改善率为36.8%（vs安慰剂组的6.0%）。而且，与安慰剂组相比，PRA023组临床响应率提高了近44%（22.4% vs 66.2%）。APOLLO-CD 是一项为期12周的开放标签2a期研究，旨在评估对常规或生物治疗失败的中重度活动性CD患者的安全性和有效性。数据显示，49.1%的患者实现缓解（vs 安慰剂组的16%），26.0%的患者实现内窥镜反应（vs 安慰剂组的12%），而且在治疗第一周就观察到显著疗效。安全性方面，PRA023 表现出良好的耐受性，无SAE以及药物相关AE。TEV-48574TEV-48574是梯瓦开发的一款TL1A靶向靶向单抗，2022年其针对哮喘的临床试验错失主要终点，今年其针对UC和CD的2期临床试验已进入启动。此外，梯瓦还在开发该药物的皮下注射剂型。AMG 966AMG 966是安进开发的一种双特异性异种免疫球蛋白分子，可结合肿瘤坏死因子α (TNFα) 和TL1A。此前在Frontiersin Immunology期刊发表的数据显示：在健康志愿者的首次人体临床研究中，AMG966治疗组中54名受试者中有53名（98.1%）可产生抗药抗体（ADA）。TL1A是肠道炎症的关键介质，可通过Th1和Th17等细胞增加其受体DR3的表达，以促进炎症，同时还可直接激活成纤维细胞，调节纤维化通路。目前，全球药企已研发出几款在研TL1A抑制剂，它们多被开发用于治疗炎症性肠病。研发进度上，RVT-3101进展最快，目前已进入3期临床。据Grand Viewer Research 报告，2018年炎症性肠病整体市场规模为159亿美元，预计2026年将增长到224亿美元，年复合增长率为4.4%。TL1A作为炎症性肠病药物研发的新靶点，未来值得期待。END👇关注药渡数据媒体矩阵