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YH003临床试验申请获NMPA受理一文梳理CD40抗体研发现状

2021-03-24

抗体免疫疗法创新药孤儿药

2021年3月6日，百奥赛图全资子公司祐和医药的CD40抗体YH003临床试验申请，获得国家药品监督管理局（NMPA）受理（受理号：CXSL2101002），这也意味着YH003成为国内继恒瑞医药 SHR-1704之后第二个申报临床的CD40抗体。本文将梳理CD40靶点相关知识，汇总CD40抗体在研项目，希望给医药界同仁以参考和启发。

CD40介绍

CD40，也称为TNFRSF5，是TNF受体超家族蛋白成员，在多种细胞类型上均有表达，包括免疫细胞、抗原呈递细胞（APC）及一些肿瘤细胞。CD40是一种关键的免疫共刺激受体，它的配体CD154（CD40L）主要在活化的T细胞上表达。大量研究证实CD40-CD40L在免疫反应中对CD8+ 细胞毒性T淋巴细胞（CTL）功能起着至关重要的作用，是适应性免疫应答所必需的。因此，一直以来，CD40在免疫肿瘤学中受到很多关注。

YH003是基于百奥赛图RenMab人源化小鼠平台筛选得到的全人源化CD40抗体。这款抗体药物通过特异性结合CD40受体，能够促进抗原提呈细胞的活化，正向调控抗肿瘤T细胞的效应活性。

2021年1月12日，祐和医药宣布在澳洲开展的YH003联合特瑞普利单抗（PD1单抗）治疗实体瘤的I/II期临床研究（代号：YH003002）的剂量递增阶段显示出了令人鼓舞的抗肿瘤活性。该研究旨在评估YH003联合特瑞普利单抗的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。

研究入组了1例68岁女性眼部黑色素瘤肝转移受试者（代号1001003），患者既往接受过一个周期Nivolumab治疗后疾病进展，之后又接受了一个周期Nivolumab+Ipilimumab治疗后依然进展，随后于2020年10月19日入组本研究。该患者先接受一个周期（21天）的YH003 0.1mg/kg单药治疗，之后接受YH003+特瑞普利单抗240 mg联合治疗。

截止2021年1月7日，该受试者已经接受4个周期（12周）的研究药物治疗。治疗后第10周的影像学评估结果显示为部分缓解（PR），其靶病灶直径总和较基线缩小38.5%，未观察到剂量限制性毒性(DLT)事件，未发生与研究药物相关的不良事件。

在临床前抗体筛选阶段，无论是单药还是与抗PD-1单抗药物联合使用，YH003在小鼠体内对多种肿瘤模型都表现出了强大的抗肿瘤效果。小鼠药效学研究表明，YH003显著增加了肿瘤浸润细胞中的抗肿瘤T细胞的比例。重要的是，不管是在小鼠还是猴体内，YH003即使是在很高的剂量下，仍体现了很好的安全性。

在CD40靶点的药物开发上，除了YH003外，还有多家药企布局研发，截至目前，全球有20种Anti-CD40抗体药物正在用于针对肿瘤及免疫系统疾病的临床试验，临床进展整理如下（因笔者搜集到的数据有限，如有不全，欢迎大家留言补充）：

（数据来源：公开资料整理）

上述抗CD40药物中，进展速度最快的是创新药公司Apexigen在研的APX-005M，目前已经获得FDA授予的孤儿药资格，用于治疗食道和胃食管连接癌（GEJ）及胰腺癌。

由上表可知，靶向CD40的研究可谓进入群雄争霸时代，同时与其他免疫疗法或常规癌症治疗的联合治疗也成为一个趋势。谁最终能在激烈的角逐中杀出重围，让我们拭目以待！

参考来源：

1.https://www.biospace.com/article/releases/alligator-bioscience-presents-positive-biomarker-data-demonstrating-proof-of-mechanism-in-mitazalimab-clinical-phase-i-study/；

2.https://alligatorbioscience.se/en/；

3.http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=Vonderheide RH. Prospect of targeting theCD40 pathway for cancer therapy. Clin Cancer Res. 2007 Feb 15;13(4):1083-8；

4.Anjuman Ara, Khawaja Ashfaque Ahmed, JimXiang. Multiple effects of CD40-CD40L axis in immunity against infection andcancer. Immunotargets Ther. 2018; 7: 55-61.

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