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不孕症
攻坚战,诱因PCOS的全靶点汇总
2023-12-16
·
生物制药小编
多囊卵巢综合征(PCOS)
是生育年龄妇女常见的一种复杂的内分泌及代谢异常所致的疾病,以
慢性无排卵
(排卵功能紊乱或丧失)和
高雄激素血症
(妇女体内男性激素产生过剩)为特征,主要临床表现为月经周期不规律、
不孕
、
多毛
和/或
痤疮
,关键的病理变化包括神经内分泌失调、雄激素过度产生、
胰岛素抵抗
和脂肪组织生物学的变化,是最常见的女性内分泌疾病。除了众所周知的
高雄激素血症
和排卵功能障碍的临床表现外,
多囊卵巢综合症
患者还会增加不良心理健康后果、
妊娠并发症
和
心脏代谢疾病
的风险。现有治疗方式如避孕药,抗雄性激素药物,胰岛素增敏剂的效果仍然有限,一些药物也存在各类的副作用。核心原因在于对潜在病理和生理过程的不完全了解阻碍了药物开发,而随着近年来,遗传学、代谢组学和脂肪细胞生物学的等多方面的进展,对于
PCOS
靶点的开发也提上了日程。近日,著名医学期刊BMJ发表了了一篇关于
PCOS
的综述性文献,本文将对其列举靶点进行汇总和补充。(点击文末“阅读原文”可获得PCOS靶点临床药物汇总)KisspeptinKisspeptin是调节女性生殖功能重要的神经肽,由下丘脑神经元群表达,通过与KISS1R(G蛋白偶联受体)结合,刺激促性腺激素释放激素释放,进而调节下丘脑-垂体-性腺轴,在这一轴中具有重要作用,除下丘脑之外,卵巢、子宫内膜、滋养层等组织与细胞中也发现kisspeptin及其受体
KISS1R
的表达,局部表达的kisspeptin/
KISS1R
参与多种生理活动,对卵细胞成熟、胚胎着床等过程意义重大。虽然开始的研究着重于使用天然的
Kisspeptin
,KP54来诱导排卵。然而,使用KP54作为排卵诱导剂可能会受到快速免疫的限制。因为KP54比卵泡刺激素更优先刺激黄体生成素的分泌,也有人担心长期服用
kisspeptin
可能会加重
多囊卵巢综合征
患者卵泡刺激素的缺乏。在这种情况下
PCOS
中,
Kisspeptin
的作用似乎是矛盾的,这使得Kisspeptin激动剂和kisspeptin受体拮抗剂目前都被开发用于治疗
多囊卵巢综合症
。因为抑制剂又具有使黄体生成素的高分泌正常化、恢复卵泡生成和排卵以及改善卵巢雄激素过多的潜力。目前
激动剂
已经进入临床,疗效体现了上文所述的矛盾性,黄体生成素的分泌情况和KP54类似,而
拮抗剂
尚处于临床前研究阶段。
神经激肽3受体
同样位于下丘脑神经元群的还有
神经激肽3受体(NK3R)
,同样也是
PCOS
的治疗靶点之一,通过拮抗
NK3R
,抑制剂可以阻断神经激肽B(
NKB)
与kisspeptin/神经激肽B/强啡肽(KNDy)神经元的结合,从而调节内分泌系统,有望恢复
PCOS
患者体内代谢和激素水平的平衡。目前,神经激肽3受体拮抗剂展现出了满足
多囊卵巢综合征
理想治疗的许多特性。
MLE4901
(也称为
AZD4901
)虽然因为肝毒性而停药,但是其他指标相当优秀,而肝毒性是
MLE4901
所独有的,其他
NK3R
拮抗剂中并没有观察到这一现象。另外一款神
NK3R
拮抗剂fezolinetant的疗效显著,不仅降低了睾酮水平,还降低了黄体生成素水平。临床前研究也强调了神经激肽3受体拮抗剂的潜在代谢益处。在双氢睾酮诱导的
多囊卵巢综合征
小鼠模型中,用神经激肽3受体拮抗剂治疗降低了体重和
肥胖
。强啡肽强啡肽是一种吗啡样活性肽,具有多种生理功能,包括
镇痛
、
镇静
、催眠和抗
焦虑
。当强啡肽与阿片受体结合时,
kisspeptin
向促性腺激素释放激素神经元的释放受到抑制,因此具有中枢作用的选择性阿片受体激动剂可能降低促性腺激素释放激素的脉动性。但是阿片受体激动剂本身具有成瘾性,相关药物的开发应当相当谨慎。而在美国,因为产业和政策相关原因,已有选择性κ受体激动剂上市,用于治疗
瘙痒
,而关于
多囊卵巢综合症
的适应症正在探索中。在
多囊卵巢综合征
的产前雄激素化小鼠模型中,
difelikefalin
降低了血清中促黄体生成激素和睾酮的水平,恢复了发情周期和排卵,并减少了下丘脑视前区
KISS1
mRNA的过度表达。γ-氨基丁酸(GABA)GABA(γ-氨基丁酸)是一种抑制性神经递质,广泛存在于中枢神经系统中。
GABA
通过与其相应的受体结合而发挥作用。
GABA
对胰岛β细胞发挥保护和再生作用,并逆转
糖尿病
。在大脑之外,在胰岛、胃肠道、卵巢和肾上腺髓质中也有
GAD
和GABA受体的报道。在人体中,GABA受体分为多种类型,包括GABA A、GABA B和GABA C等。其中,
GABA A受体
是最主要的类型之一,也是最具有药理作用的一种。中枢作用的
GABA A受体
抑制剂可以抑制促性腺激素的分泌,从而减少雌激素的合成和释放。这种抑制作用有助于减轻
多囊卵巢综合症
患者的
高雄激素血症
和
胰岛素抵抗
等症状。(如果雌激素的水平降低,雄激素的水平也会相对降低,从而有助于改善
高雄激素血症
的症状)早先的研究表明,
癫痫
等
神经疾病
常见治疗方法之一的
丙戊酸钠
(一种GABAA激动剂)会增加中枢神经系统中的GABAA水平,这些患者会出现
多囊卵巢综合症
发病率提升的情况(尽管体重增加也可以部分解释其原因)。而外周
GABA
和中枢
GABA
的开发完全相反,并非采用中枢一样的拮抗作用,而是因为
多囊卵巢综合征
患者外周
GABA
水平降低,在临床前研究中,肠内给药
GABAA
降低了
来曲唑
诱导的
多囊卵巢综合征
大鼠模型中的体重指数和睾酮水平。抗
缪勒管激素抗缪勒管激素(AMH)
是一种由卵巢内窦前卵泡和小窦卵泡分泌的糖蛋白,能够反映卵巢内储备的卵泡数量,是近年来被认为能评估卵巢功能最有效和敏感的指标。抗缪勒管激素水平与卵巢储备功能的变化密切相关,可以预测女性的卵巢功能是否衰退。抗缪勒管激素途径的拮抗作用也可能是治疗上有用的;最近对抗缪勒管激素与抗缪勒管激素受体2型结合的结构基础的深入研究有助于合理设计抗缪勒管激素拮抗剂。靶向类固醇生成中的关键酶
AKR1C3
是醛酮还原酶家族的一员,能够催化多种类固醇激素和药物的还原反应。同时,它还在雄性激素的合成过程中起到了关键作用,可以转化雄烯二酮为睾酮,以及转化11-酮雄烯二酮为11-酮睾酮。这种转化过程对于经典的和11-氧化的雄激素合成来说非常重要。目前已经开发了各种
AKR1C3
抑制剂,其抗
肿瘤
作用和抑制
去势抵抗性前列腺癌
、
急性髓细胞性白血病
和
雌激素受体阳性乳腺癌
中前列腺素F合酶活性的能力结果不一。虽然基于类固醇的
AKR1C3
抑制剂正在开发中,但在
多囊卵巢综合征
的临床前模型中的治疗潜力尚未得到检验。在
多囊卵巢综合征
的啮齿动物模型中用BVT.2733选择性抑制
11β-HSD1
可改善
胰岛素抵抗
、生殖激素功能障碍和多囊卵巢形态学。这些初步疗效相当可观,但在AKR1C3和11β-HSD1抑制剂的潜在治疗益处可以在患者中测试之前,还需要进一步的临床前工作。
GLP-1
:
司美格鲁肽
又要跨界
胰高血糖素样肽1 (GLP-1)受体
激动剂通过体重减轻(通过刺激饱腹感)和抑制脂肪组织中的
炎症
,增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌,并增加外周胰岛素敏感性。一些研究表明,
GLP-1受体激动剂
改善了月经的规律性或频率,并且月经频率的改善与体重的减轻相关。
GLP-1受体激动剂
也显示出降低雄激素水平和改善心血管风险的标志物。八项随机对照试验的荟萃分析得出结论,
GLP-1
激动剂在改善稳态模型评估方面比
二甲双胍
更有效——
胰岛素抵抗
(标准平均差0.40,95%可信区间0.74至0.06)、腹围(0.45,0.89至0.00)和体重指数(1.02,1.85至0.19),但在改善月经频率(0.15,-0.24至0.54)或血清方面无效。而新型长效GLP-1类似物,如
司美格鲁肽
或
度拉糖肽
,或双重GLP-1-葡萄糖依赖性促胰岛素多肽激动剂,如替泽帕肽,则可以提供更多的治疗机会,具有更好的减肥效果、更长的作用持续时间和改善的依从性的潜在益处。
司美格鲁肽
是目前口服制剂中唯一可用的
GLP-1
激动剂,目前正在对患有
多囊卵巢综合症
和
肥胖症
的青春期女孩进行临床试验研究(用
司美格鲁肽
治疗
PCOS
与积极生活方式干预(TEAL)、NCT03919929)。钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂(SGLT-2)钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)主要分布在肾脏近曲小管,是一种低亲和力、高转运能力的转运体,其主要生理功能是在肾脏近曲小管重吸收肾小球滤过液中80%-90%的葡萄糖。
SGLT-2
抑制剂则减少了肾脏近曲小管对葡萄糖的重吸收,促进了尿葡萄糖的排泄,还减少了其他人群的体重和心血管事件。目前关于
多囊卵巢综合征
患者的数据仅限于四项小型随机对照试验。与
二甲双胍
相比,
卡格列净
对
多囊卵巢综合征
女性的体重指数(P=0.006)、基础代谢率(P=0.02)和脂肪量(P=0.02)有更大的改善,但在激素或代谢参数方面没有改善在
超重
和
肥胖
多囊卵巢综合征
患者中,
卡格列净
-
二甲双胍
联合治疗3个月的总睾酮、葡萄糖曲线下面积、胰岛素和葡萄糖曲线下面积之比的降低幅度大于单用
二甲双胍
治疗,但在月经频率、体重指数、或体内平衡模型评估-治疗组之间的
胰岛素抵抗
却没有改善。利格列净是钠-葡萄糖共转运蛋白1 (SGLT1)和2 (SGLT2)的双重抑制剂。同时抑制
SGLT1
和
SGLT2
可提供更有效的减肥效果,因为单独抑制
SGLT1
可刺激肠道分泌GLP-1。在一项包含29例患者的2期随机对照试验中,利格列净可使
多囊卵巢综合征
女性的雄烯二酮水平降低19%,硫酸脱氢表雄酮水平降低24%,
高胰岛素血症
水平降低70%。最近完成的一项
dapagliflozin
对
多囊卵巢综合征
患者
胰岛素抵抗
和血清雄激素水平的随机对照试验(
dapagliflozin
Efficacy and Action in PCOS (DEAP), NCT04213677)的结果正在等待中。总结总体来看,因为
多囊卵巢综合征
经常伴随各类因素,所以可能后续的研究会致力于排除
肥胖
,
糖尿病
等因素,或者是设定特殊人群而进行细分,未来的临床规划可能朝着这一方向迈进。参考来源:孙轶群,赵军招.Kisspeptin在辅助生殖过程中的研究进展[J].温州医科大学学报,2023,53(09):761-767.https://bmjmedicine.bmj.com/content/2/1/e000548
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机构
-
适应症
不孕
多囊卵巢综合征
无排卵
[+22]
靶点
GPR54
NK3
TAC3
[+9]
药物
Kisspeptin(Shangpharma Corp.)
MFN2激动剂(Washington University School of Medicine)
GPCR拮抗剂(唯久生物)
[+12]
标准版
¥
16800
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