炎症疾病中的IL-11

2023-09-29

临床结果

IL-11是IL-6相关细胞因子家族的一员，最初被描述为在血小板生成中起到作用。现在发现它具有多种功能，并且与IL-6的功能并非重叠冗余。IL-11的结构和作用通路IL-11的蛋白分子量为19 KDa，具有1型四α螺旋束结构。和其他IL-6相关细胞因子一样，IL-11拥有一个关键的、普遍表达的细胞膜受体gp130。但IL-11受体α亚基的表达具有和IL-6受体不同的信号传导特异性。这决定了IL-11能激活与IL-6不同的细胞类型，在炎症、肿瘤和组织实质性纤维化中起到作用。Acta Cryst.IL-11Rα的表达模式受到更多限制，在成纤维细胞、肌成纤维细胞和上皮细胞等基质细胞上高表达。生理过程中IL-11信号基因缺失可导致牙齿萌出延迟和颅缝狭窄。下游信号通路：Clinical and Experimental ImmunologyIL-11结合IL-11Rα与普遍表达的gp130同二聚体结合可引发信号级联反应。在细胞表面发出初始信号后激活JAK、STAT3、MAPK和AKT磷酸化，从而根据细胞类型和环境产生所需的反应。不过，非常早期的瞬时STAT3信号传导会通过释放IL-33和CCL20而导致炎症，持续的ERK信号传导则能诱发导致纤维化过程。IL-11诱导的纤维化受到STAT3抑制后会造成内质网应激和XBP-1剪切增加，若长期持续则会导致细胞死亡。但IL-11介导的纤维化重编程依赖于下游ERK而非STAT3信号传导。在靶器官中，IL-11激活ERK后，会导致肝激酶B1发生磷酸化并失活。这会导致AMPK失活并激活mTOR，从而精准导致纤维化。IL-11在组织炎症性纤维化中的表达纤维化是指由于炎症导致器官实质细胞发生坏死，组织内细胞外基质异常增多和过度沉积的病理过程，导致组织结构损伤和器官功能出现障碍，是慢性炎症发展的最后阶段。局部器官表现心脏纤维化：慢性心力衰竭患者的IL-11循环水平升高。心脏成纤维细胞中的IL-11上调，介导TGF-β1的促纤维化作用。肺部纤维化：在特发性肺纤维化(IPF)的组织中，IL-11表达水平升高，重组hIL-11以不依赖于ERK的STAT3方式驱动肌成纤维细胞生成。IL-11是衰老相关的肺纤维化(SASP)的组成部分，并且以旁分泌方式可以在远端细胞中传播和放大纤维化，并可以进一步促进衰老。IL-11还可以调节肺部IL-13的产生，抑制肺上皮祖细胞成熟。其他细胞因子如IL-17可以调节IL-11水平。肝纤维化：人肝星状细胞表达丰富的IL-11Rα以及gp130。在对乙酰氨基酚引起的肝损伤中，IL-11充当肝毒性分子，导致细胞死亡。在体内饮食诱导的肝纤维化模型中，IL-11Rα缺失或IL-11/IL-11Rα的中和可以预防甚至逆转小鼠的肝纤维化并使高血糖正常化。酒精性肝炎患者的IL-11血清水平也较高。胰腺纤维化：IL-11和IL-11Rα水平升高。胰腺星状细胞响应TGF-β和结缔组织生长因子(CTGF)上调IL-11。用IL-11Rα阻断抗体治疗，可减少纤维化、炎症、ERK、STAT 激活和促炎细胞因子的水平。生物钟失调导致的胰腺纤维化则缺失Bmal1，从而驱动TGF-β-IL-11-IL-11R轴的激活。眼部纤维化：眼压不受控制的情况下接受滤过手术的青光眼患者泪液中的IL-11显着升高。研究观察到TGF-β刺激是通过引起IL-11启动子去甲基化达到提高IL-11水平的效果的。眼眶成纤维细胞中的IL-11Rα的表达最高。IL-11中和抗体和ERK抑制可显著减轻眼眶成纤维细胞中IL-11诱导的肌成纤维细胞的生成。自身免疫性疾病许多自免病的表现是全身炎症和纤维化。例如：与健康对照相比，早期弥漫性SSc患者血清中IL-11水平显着升高，其健康真皮成纤维细胞也显著表达IL-11、IL-11Rα和gp130。SSc患者皮肤中的CD3+ T细胞和CD163+ T细胞是释放IL-11的主要细胞但非仅有的细胞。MS患者血循环中的IL-11+ 单核细胞和IL-11+/IL-11R+ CD4+ T细胞水平升高。IL-33：重组hIL-11的急性刺激(而非慢性刺激)会导致STAT3依赖的警报素IL-33的增加，影响免疫循环和自身免疫。不过慢性刺激下ERK诱导的纤维化可能对其并无影响。实体瘤TME中包含大量的癌症相关成纤维细胞(CAF)和ECM。这些CAF可以通过分泌调节代谢过程、转移和免疫逃避的因子来促进肿瘤的发展和传播。TAM通过TME炎症抑制T细胞的几种机制TME基质细胞的促瘤代谢（产物）在胃肠癌小鼠模型中，IL-11被发现是肿瘤发展的关键驱动因素。CAF在与胃癌细胞共培养系统中时，会分泌大量IL-11，从而促进迁移和侵袭能力。在体内结直肠癌模型中，通过给药抑制IL-11能够抑制肿瘤发展，并增加肿瘤中MHC-I分子表达，增加肿瘤细胞毒性的CXCL9和CD8+ T细胞浸润。药物开发在健康成人中，IL-11的表达大多检测不到，并且IL-11的丧失似乎不会妨碍对感染的自然免疫力，因此靶向IL-11在理论上是具有特异性和有效性的。目前进入临床的药物包括：（1）勃林格殷格翰/Enleofen的IL-11抑制剂：2023年5月进入1期临床(NCT05658107) ，作为该公司包括磷酸二酯酶4B (PDE4B)抑制剂BI 1015550管线的领域补充。（2）Lassen Therapy的LASN01：IL-11R单抗，2023年5月在ATS年会上公布了其1期临床(NCT05331300)数据，靶向特发性肺纤维化和格雷夫斯眼病。临床前数据显示，用LASN11阻断IL-11通路可抑制人和小鼠成纤维细胞中的STAT3和ERK活化，在体外模型中显示抗纤维化。（3）迈威生物的9MW3811：首个国内开发进入临床的IL-11抗体，2023年上半年逐渐在中、澳、美三地展开临床试验(NCT05740475)。参考文献：Steven O’Reilly, Interleukin-11 and its eminent role in tissue fibrosis: A possible therapeutic target, Clinical and Experimental Immunology, 2023;, uxad108, https://doi.org/10.1093/cei/uxad108T. L. Putoczki, R. C. J. Dobson and M. D. W. Griffin.The structure of human interleukin-11 reveals receptor-binding site features and structural differences from interleukin-6.Acta Cryst. (2014). D70, 2277-2285https://doi.org/10.1107/S1399004714012267