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人民网报道：晚期胃癌成功接受CAR-T治疗！多种实体瘤DCR达96.1%

2024-07-09

细胞疗法ASCO会议免疫疗法临床1期临床申请

据人民网2023年4月6日报道，我国CAR-T领域再添新战绩，近日江西省顺利完成了本省初个CAR-T细胞治疗实体瘤的案例！不仅实现了江西在抗癌新技术领域的重大突破，更是在我国CAR-T研究及应用领域，留下了浓墨重彩的一笔！人民网报道：江西顺利完成实体瘤CAR-T治疗，实现“零突破” ▲截图源自“人民网官网” 本例患者为一名晚期胃癌患者，既往接受过化疗+免疫检查点抑制剂（ICI）治疗，但病情控制不佳，肿瘤已广泛转移到腹腔和全身多处骨骼，且伴厌食、腹胀、血细胞反复重度减低等并发症。此时患者已无法耐受化疗。万般无奈下，该患者于2023年3月20日，在南昌大学第二附属医院肿瘤中心，接受了CAR-T细胞回输治疗，本次治疗过程，也得到了北肿（北京大学肿瘤医院）团队的大力支持。值得欣慰的是，目前该患者已安全度过了CRS（细胞因子释放综合征）高峰期，且与CAR-T治疗前相比，肿瘤标志物下降至正常范围，此外，患者的体力状况、精神状况、症状（如腹胀、厌食等），也得到明显改善。这也标志着江西省成功实现了CAR-T细胞治疗实体瘤领域的“零突破”！在我国CAR-T研究及应用领域，留下了浓墨重彩的一笔！北肿携CT041 CAR-T，惊艳亮相2024 ASCO大会，疾病控制率高达96.1% 除了这例幸运的案例外，在刚刚过去的2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）上，北京大学肿瘤医院研究团队就曾携一款名为“ satri-cel cel（研发代号CT041） ”的我国自研CAR-T产品惊艳亮相。 satri-cel cel是一款针对Claudin18.2（CLDN18.2）的CAR-T 细胞疗法，也是全球唯一一款在中美获得临床试验许可（IND）的CLDN18.2 CAR-T细胞疗法，针对胃癌、胰腺癌等消化道肿瘤。该产品的1期临床试验（NCT03874897）的最终结果，以口头报告的形式，在本次大会上公布。在接受satri-cel cel单药治疗的胃癌/食管胃结合部腺癌（GC/GEJ）GC/GEJ）的患者中，结果显示，疾病控制率（DCR）高达96.1% （49/51），客观缓解率（ORR）为54.9% （28/51），中位总生存期（mOS）为9.0个月，中位无进展生存期（mPFS）为5.8个月，中位缓解时间（mDOR）为6.4个月。 ▼satri-cel cel治疗后疗效的瀑布图 ▲图源“nature medicine”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除其实，早在2022年5月，北肿团队就曾公布过CT041治疗胃癌的临床案例，一位57岁的既往接受过三种治疗（包括PD-1抗体在内）的胃癌（GC）GC）患者（Pt08号患者），在接受CT041 CAR-T细胞治疗后，通过目视检查和计算机断层扫描（CT）检查显示，该患者病情得到改善，脐部肿瘤病变缩小（详见下图）。截至统计日期止，疗效仍在持续。图1 08号患者在回输CAR-T细胞前后，CT和摄影图像对比 ▲图源“Nature medicine”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除注：该患者在输注CT041后，CT扫描和摄影显示，脐部肿瘤病灶消失。多款CAR-T疗法正在招募中：目前有多款CAR-T治疗实体瘤的临床研究正在进行中，主要针对下列热门靶点和癌种： ① Claudin18.2 ：用于胃癌，胰腺癌等； ② CEA ：用于治疗结肠癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌等； ③ GUCY2C ：用于结直肠癌的治疗； ④ GPC3 ：用于肝癌等治疗； ⑤ PSMA ：用于治疗前列腺癌等； ⑥ MUC-1 ：用于治疗肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌等； ⑦ 间皮素（mesothelin）mesothelin）：用于治疗胰腺癌、间皮瘤、肺癌、卵巢癌等； ⑧ EGFＲvII ：用于治疗神经胶质瘤、头颈部肿瘤等； ⑨ B7-H3 ：用于治疗肾母细胞瘤、髓母细胞瘤、横纹肌肉瘤、尤文肉瘤、神经母细胞瘤、特别难以治疗的脑干肿瘤（DIPG）等。想寻求CAR-T疗法帮助的病友，可将近期病理检查、影像学检查、治疗经历等资料，提交至全球肿瘤医生网医学部，进行初步评估或了解详细的入排标准。 CAR-T细胞五大热门靶点，剑指多款实体瘤除了上文提到的治疗消化道肿瘤的热门靶点Claudin 18.2（CLDN18.2）外，还有多款在研的CAR-T热门靶点，向多款实体瘤发起猛攻。下面小编简单盘点一下这些热门靶点，以供癌友们参考。 ▼CAR-T治疗实体瘤热门靶点（一） GPC3靶点：剑指肝癌 GPC3是一种参与细胞分化、增殖、迁移及凋亡的癌胚抗原，在70%~80%的肝细胞癌中高表达，但在正常组织中几乎未见表达，故被认为是治疗肝癌的“黄金”靶标！一款名为“C-CAR031”的新型GPC3 CAR-T细胞疗法，在2024年ASCO大会上引起了广泛讨论。该产品的I期临床研究（NCT05155189），共入组24例晚期肝细胞癌患者，其中 83%的患者伴肝外转移，且既往接受过中位数未3.5种的全身治疗方案。入组接受淋巴细胞清除+C-CAR031回输治疗后，结果显示： 1、疾病控制率（DCR）：所有患者的疾病控制率高达91.3%！这也意味着，超90%的患者在CAR-T治疗后，出现肝内及肝外肿瘤病灶缩小的表现。肿瘤中位缩小率达到 42.2% （范围：-28.1%~94.4%）。 2、客观缓解率（ORR）：所有剂量水平患者的客观缓解率（ORR）达 56.5% 。其中7例接受最高剂量C-CAR031治疗的患者，ORR更是高达 75.0% 。（二） EGFRIII：猛攻脑胶质瘤 “EGFRvIII”即“表皮生长因子受体变体Ⅲ”，是一种与胶质母细胞瘤相关的特异性抗原，被认为是治疗胶质母细胞瘤的理想靶点。一款针对EGFRvIII的新型CAR-T细胞产品，即“ CARv3-TEAM-E T细胞 ”，近期引起了极大的反响。《新英格兰医学杂志（NEJM）》报道了这款CAR-T细胞治疗脑胶质瘤后，肿瘤快速消退的案例。该患者为一名74岁EGFRvIII阳性胶质母细胞瘤 EGFRvIII阳性胶质母细胞瘤的男性患者，既往接受开颅手术、放化疗治疗，但效果不佳。CAR-T治疗前6天MRI显示，病情活跃进展。入组接受CARv3-TEAM-E T细胞治疗后，结果显示： 1、肿瘤快速消退：单次输注CARv3-TEAM-E T细胞后，复查MRI提示肿瘤快速消退（详见下图），且疗效持续两周。 ▲图源“NEJM”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、肿瘤标志物下降：液体活检显示，肿瘤标志物EGFRvIII、EGFR均出现明显下降，并最终在CSF样本中检测不到。治疗第72天的肿瘤组织活检显示， EGFRvIII阴性。（三） CEA：针对肺癌、结直肠癌等癌胚抗原（CEA）是一种糖基磷脂酰肌醇锚定的糖蛋白，同时也是胃肠道肿瘤的敏感的生物标志物，在结直肠癌（60%）、胰腺癌（超75%）、卵巢癌、肺癌、胃癌等多款实体瘤中高表达，被认为是CAR-T治疗的有力靶点。 2024年ASCO大会上，公布了CEA CAR-T细胞的1期临床试验结果。共纳入40例复发/难治性CEA阳性实体瘤 CEA阳性实体瘤患者，包括胃癌（3例）、结直肠癌（35例）、非小细胞肺癌（1例）、胆道癌（1例）。这些患者入组接受淋巴细胞清除+CEA CAR-T细胞回输治疗后，结果显示： 1、疾病控制率（DCR）：DCR为 67% （静脉注射）vs 88% （腹腔内注射）。 2、客观缓解率（ORR）：ORR为 8% （静脉注射）vs 25% （腹腔内注射）。其中2例接受腹腔内最高剂量CAR-T细胞治疗组的患者，其临床反应最佳，部分缓解率（PR）为28.6% ，且肿瘤持续缓解超过5个月，其中1名患者更是在6个月内，靶病变肿瘤负荷减少了76% 。（四） HER2：针对胰腺癌、胆道癌等 “HER2（ErbB2）”即“人表皮生长因子受体-2” ，是一种大分子I型跨膜蛋白，在胰腺癌、胃癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等多款实体瘤中高表达。 HER2 CAR-T细胞的I期临床试验，共入组11例晚期胰腺癌及胆道癌患者，在接受环磷酰胺+纳米颗粒白蛋白结合紫杉醇预处理后，接受1~2个周期的HER2 CAR-T细胞回输治疗。初步结果显示，治疗4.5个月后，患者达到部分缓解（PR），5例患者达到病情稳定（SD）。（五） GCC：重拳出击结直肠癌 “GCC”即“鸟苷酸环化酶-C” ，主要局限于肠道，在70%~80%的结直肠癌患者的转移灶中高表达，被认为是转移性结直肠癌的特异性标志分子之一。 2024年5月8日，第27届美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）年会上，公布了我国自主研发的一款以GCC为靶点的自体CAR-T产品——GCC19CART的Ⅰ期临床试验（CARAPIA-1）结果。该研究共纳入21例复发性或难治性转移性结直肠癌患者，将其分为 1级剂量组（13例，1x106 CAR-T/kg）、 2级剂量组（8例，2x106 CAR-T/kg）。入组接受白细胞去除术、淋巴细胞清除、GCC19CART治疗后，结果显示： 1、客观缓解率（ORR）：根据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST1.1），所有患者的总客观缓解率(ORR)为 28.6% ，即 6例患者经CAR-T治疗后，肿瘤缩小30% 。其中，1级剂量组和2级剂量组的ORR分别为 15.4% vs 50% 。 2、中位总生存期（OS）：1级剂量组和2级剂量组的中位OS分别为 13.3个月 vs 18.3个月。 3、中位无进展生存期（PFS）：1级剂量组和2级剂量组的中位PFS分别为 1.9个月 vs 6.3个月。小编寄语随着医学技术的不断发展，癌症逐渐进入精准治疗的时代，以癌症疫苗、过继性免疫细胞疗法（如CAR-T、TCR-T、TIL疗法）等为代表的肿瘤免疫疗法，逐渐成为继手术、放化疗后的第四大抗癌手段。其中CAR-T疗法更是其中的佼佼者，其在血液肿瘤中的成绩有目共睹，中美等国更是有多款产品相继获批上市。值得欣慰的是，近年来研究的不断深入，各国科研人员也在不断深耕CAR-T在实体瘤领域的应用价值。除了上文提到的江西实现了CAR-T治疗零突破的案例外，以驯鹿医疗、传奇生物、复星凯特、科济生物等为代表的国内多家企业都已加入CAR-T研发大军中，我国CAR-T发展已进入“百家争鸣”的局面。目前已有多项CAR-T治疗实体瘤的临床试验相继开展，并有幸运患者获得完全缓解！参考资料 [1]Qi C,et al.CT041 CAR T cell therapy for Claudin18.2-positive metastatic pancreatic cancer. J Hematol Oncol.2023 Sep 9;16(1):102. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37689733/ [2]Qi C,et al.Claudin18. 2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial final results[J].Nature Medicine, 2024:1-11. https://www.nature.com/articles/s41591-024-03037-z [3]Choi BD,et al.Intraventricular CARv3-TEAM-E T Cells in Recurrent Glioblastoma. N Engl J Med. 2024 Mar 13. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2314390?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed [4]http://jx.people.com.cn/n2/2023/0406/c355185-40366377.html