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概述PCSK9 小分子抑制剂
2024-07-08
·
精准药物
之前分享了关于
PCSK9
研发进展汇总,
PCSK9
抑制剂:下一代脂质控制靶点的药物汇总。这里分享PCSK9小分子抑制剂开发现状: 1. 小分子抑制剂
PCSK9
抑制剂是降低 LDL-C 水平的高效疗法。目前靶向
PCSK9
的单抗类药物和siRNA药物已经获批,然而,常规护理的临床实施进展并不像希望的那样迅速或顺利。一个主要障碍是治疗方法的可及性有限,这主要是由于担心医疗保健提供者的费用过高。 此外,口服药物具有给药更简单的优点,并避免了与注射相关的潜在风险和不适。因此,在过去的十年中,人们开发了多种小分子化合物来抑制
PCSK9
的功能。 1.1 天然化合物抑制剂 有趣的是,一些天然产物,如
小檗碱
、赤芍苷D、
姜黄素
、五味子C、虎杖甙、白花椒苷A、
柚皮苷
等,已被报道可直接或间接抑制
PCSK9
的功能。 例如,erybraedin D 通过激活腺苷 5'-单磷酸 (AMP) 激活的
蛋白激酶 (AMPK)
来抑制
PCSK9
蛋白合成 (IC50 = 7.8 μM)。 1.2 人工合成小分子抑制剂 例如,研究发现了一种二氟-2,3'-二吲哚基甲烷(DFDIM)骨架小分子抑制剂,可以降低细胞系模型中
PCSK9
的表达,IC50≈200 nM。 开发出一种有效的小分子
PCSK9
抑制剂 7030B-C5 (IC50 = 1.61 μM),可显着降低血浆胆固醇和 TG 水平,并延缓体内
动脉粥样硬化
进展。还有通过筛选来自多样性导向合成的小分子库中上调脂质代谢基因 TRIB1 表达的化合物,鉴定了一系列新型
PCSK9
拮抗剂,例如 BRD8518([EC50] = 0.23 μM)。 此外,基于共晶结构的药物发现表明,
C9
( [Ki] = 59 nM)结合在位于
PCSK9
催化结构域和 C 末端结构域之间的变构袋中。 鉴定出一种化合物 3f,它可以在体外以纳摩尔水平破坏
PCSK9
-
LDLR
相互作用 (IC50 = 537 nM),并以亚微摩尔水平恢复肝细胞中的 LDL 摄取。
辉瑞
公司开发的化合物
PF-06446846
(IC50 = 2.2 μM) 通过抑制
pro-PCSK9
蛋白的翻译机制刺激
肝癌
细胞摄取 LDL-C。 进行结构修饰以改善药代动力学特性和效力,所得化合物
PF-06815345
(IC50 = 0.3 μM) 已进入临床试验 (NCT02654899),但已被
辉瑞
公司停止。 值得注意的是,
CVI Pharmaceuticals
在 1b 期研究(CTR20160744)中公开了一种化合物
CVI-LM001
,可将 LDL-C 水平降低 26.3%,TC 降低 20.1%,ApoB 水平降低 17.4%。目前,
CVI Pharmaceuticals
正在招募2期临床试验参与者,以进一步评估
CVI-LM001
治疗
高胆固醇血症
的有效性(NCT04438096)。 此外,Wang 等报道了一种化合物
DC371739
,它可以在动物模型中抑制
PCSK9
mRNA表达并降低血浆总胆固醇(TC)、LDL-C和TG水平,并且
DC371739
在1期试验(NCT04927221)中显示出初步阳性结果。 1.3 拟肽类抑制剂 此外,近年来还开发了几种具有高亲和力的
PCSK9
靶向肽模拟物。例如,Stucchi 等合成了 N-甲基四咪唑衍生物 MeIm,其抑制
PCSK9
与
LDLR
的结合(IC50 = 11.2 μM)并增加细胞中 LDL 的摄取(EC50 = 6.04 μM)。 使用探索关键方向(EKO)方法,设计并合成了一种拟肽 LDLL-1dinr,它与
PCSK9
结合(Kd = 24.8 μM),并有效增强 LDLR 水平和 LDL 摄取,且无细胞毒性,最高可达 100 μM。
诺华
发现了一种有效的环肽 13PCSK9i([Kd] ≈ 300 pM,EC50 = 0.170 μM,最大吸收 [Amax] = 77% [LDL 摄取]),它以低纳摩尔亲和力抑制
PCSK9
雄性 C57BL/6 小鼠的血浆
TC
水平降低了 43%,肝脏 LDLR 水平提高了 90%。 Merck 开发了几种低分子量环状四聚体,例如环状四聚体 C12,它在
PCSK9
时间分辨荧光共振能量转移 (FRET) 测定中抑制
PCSK9
,IC50 值为 152 pM。Tombling 等设计了
PCSK9
靶向肽模拟物 tetra-P9-38 的四价树枝状聚合物(IC50 = 180 pM),它完全恢复了
PCSK9
处理的 HepG2 细胞中的
LDLR
水平和 LDL 摄取。 最近,
默克
公司的
MK-0616
(Ki = 2.39 pM)和
诺和诺德
公司的
NN-6434
(结构未公开)这两种肽
PCSK9
抑制剂已进入2期临床试验,以评估
高胆固醇血症
的有效性治疗(NCT05261126、NCT04992065)。2. 新兴
PCSK9
抑制剂的开发策略 2.1 基于表型筛选和基于结构的药物设计 已使用多种策略来开发
PCSK9
抑制剂。其中,表型筛选和基于结构的药物设计是
PCSK9
抑制剂发现的最常见策略。 例如,为了寻找抑制
PCSK9
功能的小分子,在过表达重组 ProLabel 标记的
PCSK9
的中国仓鼠卵巢 (CHO)-K1 细胞系中进行了基于表型的高通量筛选。令人惊讶的是,R-IMPP (PF-00932239) 作为抗
PCSK9
的先导化合物从 255 万种化合物中分离出来(图 1a-(a))。 为了改善
R-IMPP
的药代动力学特性,对其进行了结构修饰,并发现了口服生物可利用的
PF-06446846
(图 1a-(a))。为了获得更好的安全性,随后通过不同的修改开发了
PF-06815345
和 PF-06649492(图 1a-(a))。
PF-06815345
最终被
辉瑞
选定为临床试验候选药物(NCT02654899),但临床试验因不明原因终止。 此外,一种有前景的
PCSK9
抑制剂 CVI-LM001(2 期,NCT04438096)是由天然化合物紫堇碱改造而成(图 1a-(b))。
CVI-LM001
是通过抑制
PCSK9
基因表达的机制通过表型筛选鉴定出来的。 另一种候选药物
DC371739
(I期,NCT04927221)衍生自
小檗碱
。 通过半定量 RT-PCR 测定,已从约 700 种中草药中鉴定出
小檗碱
,以寻找增加 LDLR mRNA 表达的化合物。 随后通过筛选假天然产物和构效关系(SAR)研究开发了
DC371739
(图1a-(c))。 图1. 开发新兴
PCSK9
抑制剂的策略。 a. 四种代表性
PCSK9
抑制剂的开发策略:
PF-06815345
(a)、
CVI-LM001
(b)、
DC371739
(c) 和羧酸 9 (d)。 2.2 基于结构的药物设计 基于结构的药物设计是开发
PCSK9
抑制剂的有效方法。通过亲和选择/质谱 (AS/MS) 和细胞热位移测定 (CETSA) 从 200,000 种化合物中鉴定出
PCSK9
结合剂 C4(图 1a-(d))。 幸运的是,获得了C4与
PCSK9
结合的X射线共晶结构(图 1b)。然后,通过基于结构的药物设计策略提高了C4的活性(图1a-(d),5b)。共晶结构表明,C4 的 R 对映体而非 S 对映体与
PCSK9
强烈相互作用。在化合物C5上添加羧酸基团导致
PCSK9
的R476之间形成盐桥,从而增加了C5和
PCSK9
之间的结合能力。随后,当将氟基团添加到化合物C6的酸部分时,在R476之间产生氢键,这进一步提高了
PCSK9
的稳定性。最后,通过添加四氢吡喃部分开发了C9,由于四氢吡喃氧和
PCSK9
的R357之间形成氢键,显着提高了
PCSK9
的稳定性。 图1. 开发新兴
PCSK9
抑制剂的策略。 b.带有小分子抑制剂的
PCSK9
的晶体结构。晶体结构改编自(PDB ID:6U3X、6U2N、6U2P、6U38) 2.3 基于肽的修饰策略 值得注意的是,基于肽的修饰是
PCSK9
抑制剂开发的另一个新兴策略。由于
PCSK9
/EGF-A和
PCSK9
/LDLR肽复合物的共晶结构已经获得(图 1c-(a)),因此各种有效的拟肽
PCSK9
抑制剂被开发出来。 最近,
默克
开发了一种口服生物可利用的基于肽的
PCSK9
抑制剂 MK-0616,该抑制剂衍生自 mRNA 展示选择(图 1 c-(b)、(c))。基于共晶结构,
MK-0616
或其类似物可以与PCSK9蛋白的Thr377、Phe379和Ser381形成氢键(图 1c-(c)) )。
MK-0616
在人血浆中抑制
PCSK9
,IC50 (2.5 ± 0.1 nM),并在临床前研究中表现出足够的安全性和口服生物利用度。 在健康成人的 1 期临床试验中,
MK-0616
使 LDL-C 的几何平均值最多降低 61%(95% CI,43%-85%)。
MK-0616
总体耐受性良好,研究期间未报告死亡或严重不良事件 (AE)。 在成人
高胆固醇血症
的 2 期研究中,所有剂量的
MK-0616
均显示 LDL-C 相对于基线 (NCT05261126) 的变化具有统计学显着性 (P < 0.001) 差异。 图1. 开发新兴
PCSK9
抑制剂的策略。 c.
PCSK9
与EGF-A(粉色)、LDLR肽(绿色)(a)或
PCSK9
与
MK-0616
类似物(b)的共晶结构,以及从mRNA显示开发大环
PCSK9
抑制剂的策略(c)。晶体结构改编自 https://www.rcsb.org/(PDB ID:3BPS、4NE9、6XIE)。 2.4 基于肽噬菌体库筛选的策略 此外,使用随机线性肽噬菌体库筛选来鉴定与
PCSK9
的EGF-A结合位点结合的Pep2-8(图1d-(a))。有趣的是,通过使用钉状肽段和结构诱导探针技术对Pep2-8进行修饰,产生了一些有效的
PCSK9
拮抗剂(图1d)。在 Pep2-8 的 C 端添加 6 个赖氨酸残基显著提高了结合亲和力,因为
PCSK9
表面上带负电荷的氨基酸残基(Glu159、Asp343、Glu366 和 Asp367)靠近 Pep2-8 结合位点。通过在 Glu7 和 Asp11 残基处添加内酰胺桥或在 Pep2-8 的 N 端引入单突变,进一步提高了结合亲和力(图 1d-(a))。值得注意的是,据报道,
PCSK9
上 EGF-A 结合位点附近的隐秘凹槽是一个有吸引力的靶位点(图 1d-(b))。 因此,发现了凹槽结合肽段同时被发现。令人惊讶的是,通过侵入有机部分或将两个肽连接成融合体来连接占据凹槽和EGF-A结合位点的肽是开发
PCSK9
抑制剂的有力策略(图1d-( b)、(c))。尽管出现了多种发现
PCSK9
抑制剂的策略,但当前基于肽的方法开发有效的口服抗
PCSK9
药物仍然存在挑战。 图1. 开发新兴
PCSK9
抑制剂的策略。 d. Pep2-8 (a) 和凹槽结合
Pep1
(b) 与
PCSK9
复合物的晶体结构以及开发所示 PCSK9 抑制剂的策略。 声明:发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断,后果自负。若有侵权,告知必删! 长按关注本公众号 粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看,请点这里↓
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