最被期待的重磅炸弹

2024-03-29

专利到期并购申请上市

2024年以来，MNC巨头默沙东股价已经录得21.65%涨幅，这对于数千亿美金市值“大块头”来说是难得的。默沙东有如此凶猛的股价表现，得益于一款重磅药物商业化的预期。3月26日，美国FDA批准了治疗肺动脉高压病（PAH）PAH）新药Winrevair（商品名）上市申请，隔日默沙东股价大涨4.96%。Winrevair每瓶定价1.4万美元（一般可使用三周），全年的费用约为24.2万美元。Winrevair的获批对默沙东显然是“及时雨”，公司超过40%的收入来自于K药（关键专利2028年到期），且公司超过30亿美元的单品屈指可数（HPV九价、西格列汀），Winrevair的商业化能够使其营收更加多元化，平滑大单品下滑的风险。同时，Winrevair也是全球医药行业投资者备受期待的重磅炸弹，2023年Evaluate评选出最有价值的在研新药TOP10榜单中，Winrevair位列第一。（图数据来源：Evaluate）而摩根大通分析师预计，可预见Winrevair将迅速成为肺动脉高压患者护理标准的一部分，2030年销售额有望达到50亿美元。01肺动脉高压：肺血管“癌症”肺动脉高压（PAH）PAH）是一种以肺动脉压力增高，伴有小肺动脉病变为特征的极度肺血管恶性疾病。PAH患者随着肺动脉压力升高，心脏负荷会持续加重，最终导致右心室肥大、心力衰竭，严重则导致死亡；在临床表现上，患者往往会出现气喘、脚肿、肚子胀、肝脏肿大、咯血等。PAH发病诱因较为复杂，先天性心脏病、瓣膜病、慢阻肺、风湿免疫等疾病都可能引发疾病，而特发性、遗传性肺动脉高压则属于罕见病。2019年国内数据显示，PAH患者如果不治疗，患者平均生存期仅为2.8年，又被称为“肺血管疾病中的癌症”。不过，随着靶向药物的发展，PAH患者生存期有着显著改善，1年生存期达到89%；5年生存期提升至53%。据柳叶刀杂志最新报道，2021年全球患肺动脉高压的人数占世界人口总量的1％，全球大约有4000万名肺动脉高压患者；而据国内最新数据显示，我国肺动脉高压患者约有500万至800万人。据贝哲斯咨询统计，2023年全球肺动脉高压药物市场规模到达到了449.58亿元，预估到2029年市场规模达到698.31亿元，2023-2029年复合增速约7.33%。在肺动脉高压药物市场，MNC巨头强生可谓是一马当先，早在2017年以300亿美元收购瑞士生物技术公司Actelion，获得了Opsumit、Uptravi等一系列肺动脉高压产品。2023年，强生的肺动脉高压治疗管线总营收38.15亿美元，同比增长11.6%。其中马西替坦（Opsumit）营收19.73亿美元，同比增长10.6%；赛乐西帕（UPTRAVI）销售额15.82亿美元，同比增长19.7%。尽管强生这笔押注肺动脉高压资产的交易投资回报率非常平庸，但依旧不缺乏MNC看好这个看起来“狭小”的药物赛道，除了2021年115亿美元收购Acceleron获得Winrevair外，2021年辉瑞也花了超60亿美元收购Arena，其资产组合包括用于肺动脉高压检测的Ralinepag。02Winrevair的突破性默沙东的Winrevair，为何能承载如此厚重的市场期望？目前，肺动脉高压主要通过扩张血管的药物进行治疗，如内皮素拮抗剂（ERA）、前列环素类似物及PDE5抑制剂来增加肺部血流量。其中前列腺素/前列环素类似物，以明确的临床证据获益（降低肺动脉压力和肺血管阻力、增加心排量&六分钟步行距离、延长生存时间等益处）占据肺动脉高压药物市场的主导地位，2022年占整个市场规模的45%，随后分别是内皮素拮抗剂、鸟苷酸环化酶激活剂、PDE5抑制剂等。但上述提到的治疗药物，绝大部分的治疗思路只是通过各种途径来促进肺血管扩张，目的是为了血流通过顺畅一些，只具备延缓疾病进程或改善患者症状的作用，并不能够逆转疾病进展。聚焦逆转肺血管重构的治疗策略，才能够打破原有肺血管扩张的治疗模式，破除现有“治标不治本”的窘境，Winrevair让市场看到了这种可能性。与其他药物不同的是，Winrevair是一种激活素信号抑制剂，是激活素受体IIA-Fc型（ActRIIA Fc）融合蛋白。Winrevair可选择性结合TGF-β家族配体，恢复BMPR-2信号通路的平衡（该通路失衡恰恰是肺动脉高压的驱动因素之一）。一方面从Winrevair机制的角度，其能够恢复肺动脉壁和右心室重构相关的促增殖和抗增殖信号通路之间的平衡，起到抑制细胞增殖、逆转血管重构和畅通血管的效果；另一方面，在临床前实验中它也证实了可逆转肺动脉壁和右心室的重塑。在默沙东2023年3月公布Winrevair三期临床STELLAR研究数据显示，在PAH患者中，Winrevair在治疗24周后将患者的6分钟行走距离（6MWD）与基线相比提高40.8米，达到试验主要终点。在9项次要重点分析中的8项显著和具有临床意义的改善，仅有AH-SYMPACT认知/情绪影响领域评分没有显著改善。与安慰剂相比，在中位随访时间为32.7周时，它将患者的疾病临床恶化或死亡风险降低84%，改善在持续使用该药物治疗的18至24个月期间维持。在安全性方面，接受Winrevair治疗的最常见副作用为轻微出血（鼻出血和牙龈出血）、毛细管扩张、头晕、血小板减少和血红蛋白水平升高以及升高血压，整体安全可耐受。Winrevair的上市，无疑在PAH治疗领域具备里程碑意义，不仅将该疾病治疗带入精准生物制剂时代，同时也突破了原有的治疗策略，进而明证Winrevair可能是当前最好的PAH治疗药物。03国内的机会尽管国内PAH患者群体占到全球数量10-20%，但相关创新药物的研发热度远不及肿瘤、自免等热门领域，同时目前国内获批PAH药物也普遍以国际上的老药为主。（图源：CPHI制药在线）更热闹的可能是PAH仿制药市场，以内皮素拮抗剂为例，如马昔腾坦、波生坦专利还未完全过期，已经分别有2家、8家药企正在争夺首仿。而部分前列腺素/前列环素类似物已经进入国产仿制药竞争时代，如曲前列尼尔，复星医药、兆科药业仿制药已经获批在市销售，销售增长惊人。从国内在研PAH创新药管线进展来看，几乎很少将肺动脉高压适应症作为主要的研发方向，这可能与国内市场的支付体系和相关药物研发难度有一定的关系。值得一提的是Biotech鸿运华宁，其开发了ETa特异性单抗GMA301，其汲取了ETa选择性拮抗剂的疗效优点，并对潜在可能的副作用进行结构改良；临床前研究表明，GMA301具有靶向特异性好、药效作用时间长、无肝毒性的特点。目前，GMA301正在进行全球多中心的Ib期临床。另外还值得注意的是港股上市Biotech云顶新耀（子公司云屹药业），早在2017年公司从Arena获得了Ralinepag的大中华区权益。已有的Ralinepag二期数据显示：接受其治疗后的患者不仅能够明显改善肺血管阻力（PVR），还可显著改善6分钟行走距离（6MWD）。目前云顶新耀正在国内推进Ralinepag的三期临床，其可能成为进度最接近商业化的PAH创新药物。（图源：CPHI制药在线）结语：从整体国内对肺动脉高压疾病领域的研发热情来看，我们很可能忽视了这类药物所蕴藏的巨大的机会。或许，需要Winrevair迸发出极大的商业化能量时，国内药企们才会如梦惊醒。免责声明“药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！