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Nature 简评：2023年获批的新药靶点

2024-04-10

研发

信使RNA上市批准寡核苷酸基因疗法siRNA

2023年全年共有49 款新药 (不包括疫苗和基因疗法) 首次在美国、欧盟和日本获批。其中，40 款新药具有明确定义的作用机制 (MoA) 和靶点，其中涉及 12个新 MoA 机制/靶点 (也就是说，这些靶点在此之前尚有调节其功能的分子成药)。

表1 简要总结了这些新的靶点和相应的 9款药物：

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来源: 精准药物

具有新靶点的9种药物中，有5种是小分子药物。其中包括一种 G蛋白偶联受体拮抗剂和四种酶抑制剂，总共涉及七个新靶点 (其中四个是激酶)。

靶向神经激肽3受体拮抗剂 fezolinetant 是一款“first-in-class”药物，被批准用于治疗更年期潮热。这种药物通过阻断下丘脑中神经激肽 B 的结合来调节体温，fezolinetant 也是该适应症的第一款非激素治疗药物。

Iptacopan 可抑制补体因子 B 的替代补体激活途径，是治疗阵发性夜间血红蛋白尿患者的第一款口服单药。

Nirogacestat 是一种γ-分泌酶抑制剂，可以阻止 Notch 受体的蛋白水解及激活，是第一款被批准用于治疗硬纤维瘤的药物。

另外两种激酶抑制剂药物也被批准用于癌症治疗。Capivasertib 是靶向丝氨酸/苏氨酸激酶 AKT 的所有三种亚型的抑制剂，被批准与 fulvestrant (氟维司汀) 联合用于局部晚期或转移性乳腺癌。Momelotinib 被批准用于骨髓纤维化合并贫血患者，是第四个被批准用于骨髓纤维化的JAK1/2 抑制剂，也是第一个抑制激 ACVR1 的小分子药物，可以促进红细胞生成以改善贫血。

有两款被批准的抗体疗法涉及新的药物靶点。Talquetamab 是一种双特异性抗体，与多发性骨髓瘤细胞表面的 GPRC5D (一种 G 蛋白偶联受体) 和 T 细胞上的 CD3 结合，通过促进 T 细胞介导的癌细胞杀伤发挥抗肿瘤活性。Concizumab 是名单中唯一获得日本药品监管机构批准的药物，被批准用于血友病A（FⅧ缺乏）和血友病B（FⅨ缺乏）的治疗。这种单克隆抗体可与组织因子途径抑制剂 (TFPI) 结合，破坏其对活化因子 X 的抑制，从而促进止血功能。

此外，还有两种涉及新靶点的寡核苷酸新药获批，都是用于治疗罕见病治疗。Tofersen 是一种促进超氧化物歧化酶1 (SOD1) mRNA 降解的反义寡核苷酸 (ASO)，被批准用于治疗 SOD1 突变的肌萎缩侧索硬化症患者。Nedosiran 是一种靶向乳酸脱氢酶 A (LDHA) mRNA 的 siRNA，被批准用于原发性1型高草酸尿症。

总体看来，共有 6个新的 MoA 靶点被批准用于罕见病治疗。

参考文献：doi: https://doi.org/10.1038/d41573-024-00057-9

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