Aduhelm退出舞台后，AD领域还有哪些新势力值得期待？

2024-02-13

财报加速审批上市批准

阿尔茨海默病（AD）是一种神经系统退行性病变，根据疾病进程，患者症状有所不同。主要表现为不同程度的记忆力丧失、认知功能障碍、情绪不稳、运动困难等，严重者可危及生命。随着全球人口老龄化的加剧，AD全球患病率逐年上升，正成为一个日益严重的全球健康危机。渤健放弃Aduhelm近二十年传奇结束尽管自首个正式记录的病例在医学会议上报告以来，AD在人类的疾病谱中已经存在了115年，但其相关治疗药物有限，而且已获FDA批准上市的药物仅能改善患者症状，并不能减轻AD的病理变化，也不能逆转或减缓疾病进程。这是因为AD发病机制复杂，涉及多条分子信号通路，目前有多种学说尝试对AD进行解释：如β-淀粉样蛋白学说（Aβ）、tau蛋白学说、神经血管假说等，但其发病机理尚未得到医学界的统一。该领域的药物研发一直是失败率最高的领域之一。根据美国制药行业协会2018年12月份报告数据显示，1998～2017年共146个AD疗法研发失败，成功率仅为2.7%。在过去相当长一段时间里，礼来、武田制药、默沙东、辉瑞、罗氏等药企对AD新药的研发都投入巨额经费研发，然而大部分以失败告终。直到2021年6月，渤健（Biogen）的Aduhelm（Aducanumab，阿杜卡尼单抗）在一系列争议之后，终获FDA加速批准上市，成为20年来首个FDA批准的AD新药。Aduhelm是一种人源化单克隆抗体，其作用机理为通过靶向β淀粉样蛋白（Aβ），可有选择性地与AD患者大脑中的淀粉样蛋白沉积结合，然后通过激活免疫系统，将大脑中有毒性的沉积蛋白清除。不过自上市以来，围绕Aduhelm的争论就从未停止过，先后遭遇了限制使用、销量低迷、监管和医保准入受挫、销售团队解散等一系列负面事件。销售业绩方面，据渤健财报显示，Aduhelm在2022年的销售业绩为480万美元，自2021年6月上市以来总计收入仅780万美元。这与业内预测的2026年将达到48亿美元的销售额，有云泥之别。最终，渤健决定放弃Aduhelm。2024年2月初，渤健表示，将停止Aduhelm的开发和商业化，此前发明Aduhelm的瑞士公司Neurimmune将重新获得该药的全部权利。渤健表示，经过进一步分析临床试验数据后，不再认为该药在临床试验中有效，还将终止一项关于Aduhelm正在进行的临床试验，该试验旨在证明该药对早期阿尔茨海默病患者的获益。Aduhelm的退出，标志着近二十年的传奇宣告结束。不过这并不代表渤健就要退出AD领域。接下来，渤健将把重点放在Leqembi（Lecanemab，仑卡奈单抗）上。Leqembi也是一款人源化抗Aβ单克隆抗体。不过与Aduhelm作用靶点不同，Leqembi主要作用于毒性最大的可溶性寡聚体和原纤维，而Aduhelm更倾向作用于不溶性纤维。Leqembi于2023年7月获FDA完全批准上市，这是20年来首款获得FDA完全批准的AD新药。2024年1月，Leqembi又获得NMPA批准上市，用于轻度AD和AD引起的轻度认知障碍（MCI）疾病的改善治疗。Leqembi还被列入Science 2023年度十大科学突破。除Leqembi外，渤健还将加速开发靶向tau蛋白的反义寡核苷酸（ASO）疗法BIIB080和口服小分子抑制剂BIIB113。AD领域新势力尽管AD新药研发挫折重重，但近年来包括AD在内的神经退行性疾病是多家药企竞相投入研发的一大热门领域。值得期待的AD在研新药有如下几款。礼来：Donanemab 礼来的Donanemab是一款与β淀粉样蛋白亚型N3pG结合的单克隆抗体。它能够与AD患者大脑中沉积的β淀粉样蛋白结合，从而促进患者大脑中淀粉样蛋白斑块的清除。2023年5月，礼来宣布Donanemab治疗早期症状性AD患者的III期TRAILBLAZER-ALZ 2研究达到了主要终点。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，主要分析人群（n=1182）为tau蛋白水平中等且有明显AD临床症状的患者。结果表明，Donanemab能显著减缓早期症状性AD患者的认知功能下降，近一半受试者（47%）在1年内没有疾病进展（定义为临床痴呆评分没有下降），而安慰剂组为29%。由于疗效显著，礼来已在去年第二季度向FDA递交Donanemab的新药上市申请，以寻求加速批准。Alzheon：ALZ-801 Alzheon是一家专注于开发AD及其他神经退行性疾病新药的临床阶段生物制药公司。其AD候选药物ALZ-801是一种口服脑渗透剂，活性成分为曲普莫酸盐（Tramiprosate）的小分子前药，目前处于临床III期阶段。在作用机制研究中，ALZ-801在III期临床使用剂量下可完全抑制淀粉样蛋白寡聚体的形成，具有改变AD疾病进程的潜力。其II期临床数据显示，治疗52周时，与基线相较，ALZ-801造成病患血浆P-tau181蛋白（血浆中的磷酸化tau蛋白）41%的显著下降（p=0.032），P-tau181蛋白是AD病理学和神经变性的关键驱动因素，其水平随着AD进展和患者临床恶化而上升。另外与对照组相较，神经影像学分析亦显示治疗组患者的海马区容积获得保存，显示ALZ-801可能具有对脑结构的神经保护功用。安全性方面，没有观察到血管源性脑水肿的情形。如果ALZ-801获得成功，极有可能成为一种安全且既可治疗又可预防AD的新疗法。Alector Therapeutics/艾伯维：AL002Alector Therapeutics是一家总部位于加利福尼亚州的生物技术公司。它与艾伯维早在2017年就展开合作，共同开发治疗AD和其他神经退行性疾病的新药，双方将围绕一个特定靶点开发抗体药物，艾伯维有权获得针对该靶点的2个药物的全球开发及商业权利。作为交易的一部分，艾伯维支付了2.05亿美元的预付款。AL002就是合作开发项目之一，这是一款TREM2靶向候选药物。TREM2是导致AD的关键基因，可以促进小胶质细胞的增殖和存活，从而潜在地改善错误折叠蛋白的降解和脑内多种细胞类型的功能。AL002目前正在进行II期INVOKE-2研究，预计将在今年第四季度公布结果。Athira Pharma：FosgonimetonAthira Pharma是一家专注于神经元健康和神经退行性疾病的生物技术公司。目前该公司管线中共有3款在研产品，分别是Fosgonimeto、针对神经精神适应症的ATH-1020，以及一款针对神经病理性疼痛的药物。Fosgonimeton是一款增强肝细胞生长因子 (HGF) /MET信号通路活性的小分子药物，这一通路介导健康神经系统中自然修复机制。通过靶向神经通路的修复机制，Fosgonimeton具有改变疾病进程的潜力。值得注意的是，在用于治疗AD的II期ACT-AD试验中，Fosgonimeton未能达到主要终点。但在先前未使用乙酰胆碱酯酶抑制剂作为背景治疗的AD患者的亚组试验中，Fosgonimeton对AD患者的事件相关电位（ERP）P300潜伏期变化（一种功能性、客观的工作记忆处理速度测量方法）、认知（ADAS-Cog11）、日常生活工具活动（ADCS-ADL23）及血浆神经丝轻链（NFL）水平均产生了积极影响；同时，Fosgonimeton治疗也显示出了良好的安全性。目前，Fosgonimeton正处于II/III期临床试验阶段。可见，当前AD药物研究不再局限于传统靶点，正致力于多元化的探索，上述在研药物涉及的病理机制包括神经保护、突触活性及神经传导等多个方向。希望这些多样化的机制和路径能带来更有效的AD治疗方案。参考来源Lilly's Donanemab Significantly Slowed Cognitive and Functional Decline in Phase 3 Study of Early Alzheimer's Disease.Alzheon Awarded $47 Million Grant from U.S. National Institute on Aging for Phase 3 Clinical Study of ALZ-801, an Oral Treatment for Alzheimer’s Disease.C.Y. Daniel Lee et al. Elevated TREM2Gene Dosage Reprograms Microglia Responsivity and Ameliorates Pathological Phenotypes in Alzheimer’s Disease Models. Neuron (2018).