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新型降压药获FDA批准,系30年来新机制!
2024-03-22
·
CPHI制药在线
临床结果
上市批准
临床3期
临床成功
关注并星标CPHI制药在线 3月19日,瑞士制药公司
Idorsia
开发的创新药物
Aprocitentan
(阿普昔腾坦片,商品名
Tryvio
)正式获FDA批准上市,用于治疗
难治性高血压
患者。这一里程碑式的进展,标志着医学界在
高血压
治疗领域取得了重大突破。 针对
难治性高血压
,30年来第一个新机制降压药
高血压
是
心脑血管疾病
相关死亡的重要危险因素。目前常用的降压药有6大类,分别是:
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)
血管紧张素转换酶
抑制剂(ACEI)、
血管紧张素受体
拮抗剂(ARB)、
钙通道阻滞剂(CCB)
钙通道
阻滞剂(CCB)、噻嗪类/噻嗪样利尿剂、β受体阻滞剂(BB)、
血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)
,分别有特定的作用机制。 尽管这些药物在降压方面疗效显著,但仍有部分成人
高血压
患者控压效果不理想,这部分患者即为
难治性高血压
。患有
难治性高血压
的患者,靶器官损害风险增加、预后差,需要更加重视。
Aprocitentan
是一款新型口服双重内皮素A/B受体(ETA/ETB)拮抗剂,由
Idorsia
公司开发。
Aprocitentan
可有效抑制
内皮素-1(ET-1)
与ETA和ETB的结合。
Aprocitentan
是
马昔腾坦
的活性代谢产物,但具有更长的半衰期(48h vs 14h)。 FDA此次批准
Aprocitentan
上市主要基于III期PRECISION研究。该研究是一项多中心、盲法、随机III期临床试验,主要和关键次要终点分别是收缩压从基线到第4周和第40周的变化, 24 h动态血压变化等。 研究分为4个部分连续进行:第1部分是为期4周的双盲期,其中704 例患者按 1:1:1 的比例随机接受
Aprocitentan
12.5 mg QD(1天1次)、
Aprocitentan
25 mg QD 和安慰剂治疗; 第2部分是为期32周(第4~第36周)的单盲研究,所有患者接受
Aprocitentan
25 mg QD 治疗; 第3部分是为期12周(第36~第48周)的随机、双盲、安慰剂控制撤退期,患者按1:1重新随机分配至
Aprocitentan
25 mg QD 或安慰剂治疗; 第 4 部分是所有患者停用
Aprocitentan
观察4周。 结果显示,第4周时,接受
Aprocitentan
12.5 mg、
Aprocitentan
25 mg和安慰剂治疗的坐位收缩压(SiSBP)相比,降低幅度显著大于安慰剂组。具体而言,相较于安慰剂组,
Aprocitentan
12.5 mg 和
Aprocitentan
25 mg 两组SiSBP分别下降 3.8 mmHg(P = 0.0042)和 3.7 mmHg(P = 0.0046)。 在第36~40周期间,接受
Aprocitentan
治疗的患者的SiSBP较安慰剂组持续降低,差异为-5.8mmHg(p<0.0001),维持时间长达48周。 研究中最常见的不良反应为
轻中度水肿
或液体潴留,接受
Aprocitentan
12.5 mg、25 mg 和安慰剂的患者中发生率分别为 9.1%、18.4% 和 2.1%。 结果表明,在
难治性高血压
患者中,
Aprocitentan
耐受性良好,在4 周内的降压效果优于安慰剂,而且降压效果在持续服用40周期间保持稳定。 在递交
Aprocitentan
上市申请时,
Idorsia
的CEO表示,
高血压
领域已经30多年来无创新机制产品上市,而
Aprocitentan
将是一种以全新机制治疗
难治性高血压
的药物。 另外,
Aprocitentan
除具潜力抑制内皮素通路外,其与其他药物产生药物间相互作用的机率低,这些特征都让
Aprocitentan
有潜力成为治疗
顽固性高血压
患者的药物。 ET受体拮抗剂研发现状 内皮素(ET)是一种强效肽类血管收缩剂,1988年由日本科学家Yanagisawa及其同事发现。ET由血管内皮细胞分泌,家族中共有3个成员:
ET-1
、
ET-2
和
ET-3
。这些ET各长21个氨基酸,链内有两个二硫键限制其整体结构。 人体共有两种类型的ET受体:ETA 型受体(ETA)与
ET-1
和
ET-2
的结合亲和力高于与
ET-3
的结合亲和力;ETB 型受体(ETB)与这三种异肽的结合亲和力相当。其中
ET-1
及其受体
ETA
作为病原因素和诱发因子在
心血管疾病
中被广泛研究,具有强效收缩血管作用。ETA主要分布于平滑肌细胞,介导血管平滑肌细胞增殖、
纤维化
、
炎症
反应、血管收缩等效应,与
心血管病
的发生密切相关。选择性阻断ETA能够阻断由内皮素引起的血管收缩,发挥降压作用。 目前,多家公司正在布局
ETA
或ETB受体选择性拮抗剂或双重拮抗剂。其中以
ETA
拮抗剂最为广泛,适应症涵盖
肾病
、
心血管疾病
等。
阿斯利康
的
zibotentan
,这是一款小分子ETA选择性拮抗剂,拟与
达格列净
组成联合疗法,用于治疗
慢性肾脏病
和
肝硬化
。
诺华
收购的ETA小分子拮抗剂atrasentan目前处于III期临床阶段,拟用于治疗
IgA肾病
和
蛋白尿性肾小球疾病
。
诺华
计划今年向FDA提交申请,以期
atrasentan
在美国加速批准。 在国内,
智康弘义
研发的ETA小分子拮抗剂SC0062,正在开展针对
IgA肾病
和
糖尿病肾脏病
的II期临床研究。在先前I期健康志愿者的临床研究结果表明,
SC0062
在展现出了良好的安全性、药代动力学和药效学特征。
信立泰
研发的小分子
ETA
拮抗剂已获批临床,适应症为
轻、中度原发性高血压
。 目前,
顽固性高血压
是典型的未满足临床需求,在全球超过10亿
高血压
患者中,
顽固性高血压
患者的发病率为10-12%。他们尽管接受了至少3种以上不同种类的抗血压药物联用,血压仍然得不到控制。长期不受控的
高血压
可能对心脏与血管造成伤害,进而增加患者发生
心脏病
、
肾衰竭
、
血管性痴呆
与
脑卒中
的风险。 此次
Aprocitentan
的获批上市,为这类
顽固性高血压
患者提供了全新机制的降压药物。 参考来源: 1. https://www.msdmanuals.cn/home/heart-and-blood-
vessel
-disorders/high-blood-pressure/high-blood-pressure 2. https://ir.travere.com/news-releases/news-
release
-details/retrophin-announces-corporate-name-change-travere-therapeutics 3.Vignon-Zellweger N,Heiden S,Miyauchi T,et al.
Endothelin
and
endothelin
receptors in the renal and cardiovascular systems[J].Life sciences,2012,91(13-14):490-500.【智药研习社近期课程预告】来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
Idorsia Ltd.
AstraZeneca PLC
Novartis AG
[+2]
适应症
难治性高血压
高血压
脑血管疾病
[+15]
靶点
ACE
Angiotensin II receptor
calcium channel
[+4]
药物
Aprocitentan
酶抑制剂 (和其瑞医药)
樟脑磺酸氨氯地平/氯沙坦钾
[+8]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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