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γδT 细胞疗法开发策略及在研进展
2023-04-26
·
药研网
细胞疗法
临床1期
免疫疗法
临床结果
4月24日,γδ T细胞疗法开发公司
IN8bio
凭借100%的CR和良好的安全性,在当天股价大涨186%,今天说说γδT 细胞疗法的研究进展。T细胞有两种类型:αβ T细胞和γδT 细胞疗法。αβ T细胞通过其表面受体
TCR
特异性识别靶细胞表面MHC分子呈递的“非我”或
肿瘤
新生多肽抗原,占T细胞群体的65%-70%。相比之下,γδ T细胞占
CD3
+T细胞总数的1-10%,表达由γ和δ链的异源二聚体组成的
TCR
,γδ T细胞能识别其目标抗原而不受MHC限制,可以绕过因MHC下调引起的
癌症
免疫逃逸机制,从而有效杀灭
肿瘤
和病原体。同时,
癌症
患者
肿瘤
浸润中的高γδT细胞水平与不同
恶性肿瘤
中更好的临床预后相关,被认为是39种
恶性肿瘤
中对预后最有利的免疫细胞亚群。01γδ T细胞分类γδT细胞表达7种Vγ TCR链(Vγ2、3、4、5、8、9和11)和4种Vδ链(Vδ1、2、3和5),根据δ链的表达,人类γδ T细胞分为2个主要亚群:Vδ1 T和Vδ2 T。Vδ1 T细胞主要在粘膜组织中,参与针对
实体瘤
和
感染
的免疫防御的第一道防线,包括效应T细胞和调节性T细胞。Vδ2 T细胞主要在外周血中富集,占外周血γδ T细胞的90-95%,主要针对
肿瘤
监测和抗菌防御。[1]其中占比最高且研究最多的是Vγ9Vδ2 T细胞(占外周血γδ T细胞的95%),
BTN
家族成员(
BTN2A1
和
BTN3A1
)在细胞内结合
肿瘤
细胞或微生物病原体代谢物——非肽磷酸抗原(PAgs)后,Vγ9Vδ2 T细胞通过识别PAgs而激活,从而进行靶细胞杀伤。同时,氨基双膦酸盐 (N-BPs) 和某些烷基胺也可以通过
TCR
间接激活 Vγ9Vδ2 T 细胞。因此,Vγ9Vδ2 T细胞在对抗
传染病
和
肿瘤
方面发挥了重要作用。[2](注:此表格将γδT分为Vγ9Vδ2 T细胞和非Vγ9Vδ2 T细胞)近几年,与
癌症
相关的γδ T细胞生物学知识取得了重大进展,目前已有多种策略被应用于激活γδ T细胞并靶向
肿瘤
抗原。02
γδ T细胞癌症
治疗策略γδ T细胞的抗
肿瘤
特性于20世纪80年代末在体外观察到,21世纪初,在小鼠身上得以确认,之后,人们开始探究γδ T细胞对人类各种恶性疾病的治疗。由于γδ T细胞可以被N-BPs间接激活,在早期人们用N-BPs药物通过静脉内给药,在体内激活外周 Vγ9Vδ2 T 细胞,但效果不佳,重复给药导致外周 Vγ9Vδ2 T 细胞减少。后发展为在体外激活扩增再注输到体内,而由于γδ T细胞不受MHC限制的优势,现在多数疗法以同种异体γδ T细胞过继疗法为主。目前,γδ T细胞疗法以过继细胞疗法和抗体为主,且大部分临床研究集中于Vγ9Vδ2 T细胞。截至2022年10月,统计的28项γδT细胞免疫疗法临床研究均使用了Vγ9Vδ2 T细胞。[1]当前γδ T细胞疗法的临床研究中,多数集中于
实体瘤
的研究,主要为
肺癌
、
肾细胞癌
和
肝癌
等。γδT细胞免疫治疗的
肿瘤
类型和疾病类型[2]吉满生物根据市场需求和研究现状,推出Vγ9Vδ2及
BTN
细胞系/抗体产品(详细数据见文末),充分满足相关药物研发需求。03γδ T细胞过继疗法未修饰同种异体γδT细胞疗法该方法即从健康供体内分离出Vδ1 T或Vδ2 T细胞后,不经任何基因修饰,在体外激活扩增后,注输到患者体内。在研企业如
GammaDelta Therapeutics
和
PhosphoGam
。其中
GammaDelta
早在2017年与
武田
展开合作,后在2021年被
武田
收购。修饰的γδT细胞疗法主要形式就是CAR-T,包括自体和同种异体。目前的CAR-T疗法在杀伤
肿瘤
细胞的同时,还会造成脱靶毒性,带来安全问题,而CAR γδT细胞能够区分健康组织和
肿瘤
细胞,在杀伤
肿瘤
细胞的同时,有效降低移植物抗
宿主病(GVHD)
风险。目前已有的一些临床数据也证明,这种疗法具有较好的安全性。一些海外γδ T细胞疗法公司如下:
IN8bio
开发了“耐药免疫疗法”,通过基因修饰时通过基因编辑允许γδ T细胞与化疗同时使用,以便在
肿瘤
经历最大的化疗诱导应激时识别并杀死残留的
肿瘤
细胞。其INB-200就是经基因修饰的自体 Vγ9Vδ2 T 细胞,还有同种异体 γδ T 细胞 (INB-400) 和 γδ CAR-T 细胞 (INB-300)在研当中。近期,
IN8bio
凭借同种异体γδT 细胞疗法
INB-100
的I期积极数据当日股价大涨186%,接受治疗的7名
AML
或
ALL
患者中,CR达100%,均实现了持久的完全缓解,其中最久的患者存活时间长达3年。(股价暴涨200%,实现100% CR,γδ T细胞疗法最新数据公布)04抗体抗体以γδT细胞接合器和和BTN抗体为主。
LAVA Therapeutics
开发了双特异性γδT细胞接合器平台,其增加了
肿瘤
抗原特异性识别,同时保留应激信号识别,靶向和激活Vγ9Vδ2 T细胞,诱导直接杀伤
肿瘤
细胞。(7亿美元!LAVA Therapeutics技术梳理)
Imcheck
针对
BTN(L)
开发了系列管线,其中抗BTN3A抗体ICT01针对
实体瘤
的研究已进展到II期临床,它主要通过激活γ9δ2 T细胞杀伤
肿瘤
细胞。此外,还有 BTN2A 和
BTNL3
/
BTNL8
靶向药物在开发中。BTN3A和其他
BTN
/BTNL调控γδ T细胞在
肿瘤
免疫中的新见解05总结除了
癌症
中的应用,γδT细胞在
传染病
、皮肤创伤修复和自免疫发面也发挥了重要作用。国内方面,
森朗生物
、清辉联诺、
百暨基因
、
传奇生物
、
博生吉
、
药明巨诺
、
上海细胞治疗集团
、
暨德康民
、
瑞创生物
等企业也已布局γδ T细胞疗法。用心做好细胞,为更好的靶向药吉满生物科技(上海)有限公司,是位于上海浦东的一家以创新为驱动的工程化细胞系研发公司,基于自有的国内最大报告基因平台、慢病毒平台以及最迅速的药研网资讯平台,目前已构建出500余株现货单克隆细胞系产品,覆盖
ROR1
/
DLL3
/
SLC39A6
/
TROP2
/
BCMA
/BDCA/
TREM2
……200余新药热门靶点,其中有90余靶点开发有对应luciferase reporter方法,更有国内独家/首家
CCR8
, BDCA,
TREM2
和GAPR等luciferase的assay平台。Vγ9Vδ2细胞系/抗体产品列表部分结果:GM-C19701:H_BTN3A1 HEK-293 Cell Line使用Anti-H_
BTN3A1
hIgG1 Antibody(hu103.2)流式验证结果GM-C28020:H_Vγ9Vδ2(MOP) Reporter Jurkat(TCRαβ KO) Cell Line使用Anti-
BTN3A1
hIgG1 Antibody(mAb1)激活验证结果 含 对照细胞、对照抗体GM-C19594:TCR Knockout Jurkat Cell Line+Sanger测序吉满生物助力药物研发,紧随前沿靶点资讯,储备几百株现货细胞,覆盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域近200余个靶点。2020年底成立专业细胞系子品牌DDXCELL,同时已建立了DDXCELL现货查询小程序。截止当前已布局近200个热门靶向药靶点500余株细胞系,旨在助力、加速大分子早期研发,做到进口细胞的国产替代。同时可根据客户需求提供细胞系服务。细胞系现货查询请扫码👇参考:[1]https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.915837[2]doi: 10.3389/fimmu.2023.1140623[3]干细胞者说
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机构
IN8bio, Inc.
Gammadelta Therapeutics Ltd.
PhosphoGam, Inc.
[+11]
适应症
急性髓性白血病
肺癌
肝癌
[+6]
靶点
TCR
CD3
BTN1A1
[+11]
药物
INB-100
标准版
¥
16800
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