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进军血友病，TFPI靶向药喜忧参半，康宁杰瑞KN057引发新合作
临床3期引进/卖出快速通道临床2期临床1期
关注并星标CPHI制药在线 近日，苏州康宁杰瑞和远大生命科学全资子公司远大蜀阳就其KN057签订授权许可协议。据协议，远大蜀阳将独家负责KN057在大中华区的市场推广和商业化销售，并向苏州康宁杰瑞支付累计最高5亿元人民币的权益付款（包括首付款和里程碑款）和分级销售提成。而苏州康宁杰瑞将继续负责KN057针对血友病A和血友病B的后续临床研究、上市注册申请及产品供应。 KN057是苏州康宁杰瑞自主开发的一种靶向组织因子途径抑制物（TFPI）TFPI）的单克隆抗体，通过特异性靶向TFPI，中和TFPI对FXa以及TF/FVIIa复合物的抑制作用，维持凝血酶水平，达到预防出血的作用。 凭借独特的作用机制和分子设计，KN057有望对伴或不伴抑制物的A型和B型血友病患者均发挥疗效。该药是首款进入2期临床研究的国产TFPI拮抗剂，具有半衰期长、皮下注射等特点。今年6月，该药针对血友病的2期临床研究KN057-A-201已顺利完成所有受试者的入组。 关于TFPI组织因子途径抑制物（TFPI）是一种存在于血液中的天然抗凝物质，通过作用于外源性凝血途径对体内凝血系统起调节作用。 TFPI属于Kunitz型蛋白酶抑制剂家族蛋白，具有三个串联功能区，从带负电荷的酸性氨基端到带正电荷的碱性羧基端，分别为K1、K2、K3，其中Kunitz1能与FVIIa-TF复合物结合，Kunitz2能与FXa结合。而TFPI的抗凝活性主要与Kunitz-1和Kunitz-2结构域有关。 TFPI主要由内皮细胞合成，合成后的TFPI存在于内皮细胞、血浆和血小板中。生理情况下，TFPI主要锚着于血管内皮细胞。在血浆中，TFPI少数以游离形式存在，约80%与脂蛋白结合。研究发现，与脂蛋白结合的TFPI由于缺乏羧基末端而无抗凝活性。 近年来研究发现，作为目前唯一能生理性抑制TF启动的外源性凝血途径的一种内源性抗凝蛋白，TFPI对TF诱导的凝血具有抑制调节作用，在白血病、心血管等疾病中发挥重要作用。 TFPI靶向药进展目前，全球药企针对TFPI靶点已研发出多款新药。在研TFPI靶向药主要为单克隆抗体，主要被开发用于治疗血友病。数据来源：药渡数据库 研发进度上，辉瑞的Marstacimab和诺和诺德的Concizumab进展较快，目前已进入3期临床。其中Marstacimab是一种人IgG1抗体，主要靶向TFPI的Kunitz 2结构域，主要开发用于治疗体内没有FVIII或FIX抑制物的A型或B型血友病A型或B型血友病。2019年9月，该药被FDA授予快速通道认定，用于常规预防，防止或减少体内有抑制物的A型或B型血友病A型或B型血友病患者的出血发作频率。 今年5月，辉瑞宣布Marstacimab的关键性3期临床试验BASIS达到主要终点：与预防和按需治疗静脉注射方案相比，Marstacimab在年化出血率（ABR）上的减少在统计上具有显著性，并在临床上具有相关性。安全性方面，Marstacimab的安全性与I/II期结果一致，耐受性良好。 具体数据为：与按需静脉注射凝血因子相比，Marstacimab能使患者出血率降低92%（P<0.0001）；与预防接受凝血因子治疗相比，Marstacimab能使ABR降低35%（p=0.0376）。 若顺利，Marstacimab有望成为首款只需每周皮下注射一次的血友病B疗法，同时也是首 款按固定剂量给药的血友病A或B药物。 Concizumab是一款靶向TFPI的人源IgG4单克隆抗体，通过双重机制发挥促凝血作用：高亲和力竞争性结合TFPI的Kunitz型蛋白酶抑制剂2结构域，阻止TFPI与FXa的结合；阻止TFPI对TF-FVIIa复合物的抑制。 已公布的评估Concizumab（每日1次，皮下注射）在伴有抑制物的A型和B型血友病患者中预防出血的有效性和安全性的3期临床研究Explorer7数据显示：与未接受Concizumab预防治疗的患者相比，接受Concizumab预防治疗患者的自发性和创伤性出血事件减少了86%（平均ABR1.7 vs 11.8）。而且，预防治疗组63.6%的患者未发生治疗性出血事件，而非预防治疗组这一比例为10.5%。 2022年8月，诺和诺德基于上述3期研究数据向FDA递交了Concizumab的生物制品许可申请。遗憾的是，今年5月，Concizumab惨遭FDA拒批，FDA要求诺和诺德提供额外的与患者相关的监测和给药信息，以确保Concizumab按预定方案给药。 我国药企也积极布局TFPI靶点，但国产TFPI靶向药进展相对较慢。其中安源医药自主研发的AP-017在临床前研究中表现出高特异性、高药效、半衰期长、低毒副作用及生物利用度高等优点，今年3月在国内获批临床，用于治疗A型和B型血友病。 总结血友病是一组因遗传性凝血因子缺乏引起的出血性疾病，目前还没有根治方法。血友病患者往往需要终身用药，其中凝血因子替代疗法（即补充缺失的凝血因子）为主要的治疗方法，但长期使用会因体内出现替代因子抑制物而出现抗药。TFPI靶向药的出现，或许会给血友病患者带来新的希望，但TFPI靶向药的发展任重道远，诺和诺德的Concizumab虽惨遭FDA拒批，但辉瑞Marstacimab三期临床研究的成功，将给TFPI靶点布局企业新的希望。 来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~
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