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癌症疫苗百年沉浮:希望、遇冷、触底、重塑
2024-06-03
·
同写意
疫苗
细胞疗法
免疫疗法
抗体药物偶联物
信使RNA
同写意20岁庆!中国医药创新未来之路!“意”同创新,穿越周期,赢得未来。7月中旬,苏州金鸡湖畔,让我们与“新药写意人”一起为中国医药创新“同写意”! “登上月球和治愈
癌症
,你觉得哪个更容易实现?” 在上世纪中期美国媒体的一次民调中,被问到这个问题的美国人给出惊人的一致答案:
癌症
可能治愈,登上月球是不可能的。 岁月无情地打了他们的脸。时至今日,阿波罗号飞船已经登月几十年,人类却依旧奋斗在治愈
癌症
的征途中。当然,如今人类对抗
癌症
的手段越来越多,
PD-1
、ADC、CAR-T等技术路线均有突破性的疗效,但却依然距离“治愈”目标很远,科学家们仍然希望继续扩展工具箱,来实现这个夙愿。 单纯从理论角度出发,癌症疫苗可能是最合适的工具:通过利用
肿瘤
细胞相关抗原,来唤醒人体针对
癌症
的免疫系统。然而现实却十分残酷,
肿瘤疫苗
的研究的从未中断过,但却并未有人真正突破。 第一款癌症疫苗因疗效一般、价格昂贵而淡出市场。此后,
Celldex
的
Rintega
、
Argos
的
rocapuldencel-T
、和
Agenus
的
Prophage G-200
等多款癌症疫苗也先后在临床试验中以失败告终。 难道癌症疫苗真的只是科学家们的南柯一梦?或许我们并不应该如此悲观,经过长时间的努力,人类已经距离癌症疫苗的成功研发越来越近。 1 癌症疫苗:一上来就是逆风局 疫苗是人类在医学领域里最伟大的发明。每当一款疫苗被研发出来,就意味着某些疾病将被击败,甚至永久性地从人类生活中消失。基于疫苗强大的功效,科学家们开始将疫苗的应用领域逐渐扩大,甚至开始尝试治疗
癌症
。 最广为人知的预防性癌症疫苗就是当下爆火的
HPV疫苗
。高危型人乳头瘤病毒(HPV)持续
感染
是导致
宫颈癌
的主要原因,通过接种HPV疫苗可有效预防
HPV持续感染
HPV持续感染
及相关宫颈病变,是
宫颈癌
一级预防的主要措施。 不过只有约15%的
癌症
是由病毒引起,更多的
癌症
则是由于基因突变产生。对于这类
癌症
,就需要治疗疫苗发挥作用。目前,大多数药企的主攻方向也都是市场更广阔的治疗疫苗。 追根溯源,人类对癌症疫苗的探索,已有百年历史。早在1893年,
癌症
免疫治疗之父William B. Coley发现了化脓性链球菌所分泌的丹毒毒素能够引起
肉瘤
晚期患者的
肿瘤
消退,奠定了
肿瘤
疫苗的研究开端。 此后的百年时间中,癌症疫苗发展并不顺利,直至二十一世纪才有所突破。2007年,治疗
前列腺癌
的疫苗
Provenge
,以13:4的压倒性优势获得了
FDA
顾问委员会的支持,站在获批上市的边缘。 但令人意想不到的是,这四张反对票的力量出其不意地强大。反对者表示,
Provenge
虽然改善了患者生存率,但
肿瘤
大小并没有显著变化,疗效乏善可陈,顶多也只是在安全性上大概率治不死患者。 图:Provenge作用原理,来源:天风证券 这样的说法并不是毫无根据,虽然打着癌症疫苗这个新概念,但Provenge的临床数据着实不算亮眼。
Provenge
的确没有带来颠覆性的疗效,比起对照组仅仅将患者的总体生存期延长4.1个月。 反对者指责投赞成票的人,在
癌症
药物这档子事上压根一窍不通,才会轻易被这种刺激免疫系统治疗
癌症
的古老概念诱骗。迫于形势和舆论压力,
FDA
只能宣布Provenge投票作废,并要求提供更多临床数据支持。当年,《华尔街日报》将此次事件称为
癌症
免疫疗法史上的“黑色星期三”,癌症疫苗的发展也一夜回到解放前。 经过反复斡旋,Provenge还是在2010年通过了
FDA
的批准,开创了
癌症
免疫治疗新时代。可事情的发展并没有想象中的顺利,经历重重阻碍成功问世的Provenge,不仅没给这个领域带来希望反倒是狠狠破了一盆冷水:Provenge临床效果一般,每疗程定价却高达9.9万美元。 图:Provenge与小分子药物对比,来源:天风证券 作为对照,在2011年和2012年上市的
阿比特龙
和
恩杂鲁胺
,同样治疗疗
前列腺癌
效果却都比Provenge数据更好。在这样的情况下,患者选择用脚投票,最终“跨时代疗法”Provenge以惨淡销售收场,其背后的研发公司
Dendreon
也落得破产结局。 从那之后,再未有任何一款
癌症
治疗疫苗成功上市。这么多年过去了,不禁有投资者心生疑问,阻碍癌症疫苗发展的绊脚石究竟是什么呢? 2 问题的七寸究竟在哪里? 癌症疫苗的原理不算复杂。正常情况下,免疫系统会发现并杀死人体的入侵者。但是癌细胞异常狡猾,它并不属于入侵者,而且可以伪装成良民,逃过免疫细胞的火眼金睛。 从机制上看,癌症疫苗的总体思路是让一个人的免疫系统可以精准区分
肿瘤
细胞和正常细胞,通过将
肿瘤
抗原以核酸、蛋白多肽等形式导入患者体内,来刺激患者体内自身免疫系统的反应从而对
肿瘤
细胞进行清除。 一剂癌症疫苗,由
肿瘤
抗原、制剂、免疫佐剂和运载工具四部分组成。不同
癌症
患者的
肿瘤
细胞突变不同,所以癌症疫苗需对个体的
肿瘤
细胞进行基因测序以识别靶标,进行个性化定制。 靶标通常是
肿瘤
细胞中出现的突变蛋白,也就是
肿瘤
抗原,这是癌症疫苗研发过程中的第一个难点。
肿瘤
抗原被注射到患者体内后,会激活机体免疫系统杀灭
肿瘤
细胞的特异性免疫反应。理想的情况下,癌症疫苗所选用的抗原应该存在于所有癌细胞中,并且是癌细胞存活所必需的,但在正常细胞中不存在,所以能更有效地激发人体的免疫反应。 但想要找到完美的
肿瘤
抗原并不容易。因为
肿瘤
相关抗原是一种自身抗原,患者对这些抗原可能已经有中枢耐受,这导致免疫系统难以对其产生强烈的免疫反应。并且,
肿瘤
相关抗原在正常细胞中也有存在,这就导致在免疫系统受到刺激后,正常细胞可能也会被误伤。 可以说,这类被称为
肿瘤相关抗原(TAA)
的蛋白并非理想抗原。也是因此,据此研发的大部分
肿瘤疫苗
,不仅达不到理想的治疗效果,还会出现较大的不良反应。 同时,
肿瘤
微环境也是影响因素之一。免疫抑制细胞的存在,让
肿瘤
微环境具备免疫抑制效果,保护
肿瘤
免受免疫攻击,影响癌症疫苗的效果。想提高疫苗的治疗效果,就得想效应免疫细胞克服
肿瘤
微环境内的多重抑制网络和激活障碍。 此外,适合的体外评估模型、临床研究终点的设计、癌症疫苗的生产等方方面面都充满着未知的挑战。 言而总之,治疗性癌症疫苗想要成功,需要从确定
肿瘤
抗原、克服免疫抑制
肿瘤
微环境等角度共同入手。 3 破晓的曙光 陷入技术瓶颈多年后,癌症疫苗终迎破晓曙光:新型
肿瘤
抗原正在进入科学家视野。 新型抗原通常由
肿瘤
细胞基因组突变产生,仅存在于
肿瘤
细胞。由于正常细胞不会产生和表达新抗原,所以能更有效地激发人体的免疫反应。 2021年的时候,发表在国际顶级《Nature medicine》上的文章披露,
NeoVax
新型抗原疫苗用于治疗
黑色素瘤
患者,可以有效的控制
肿瘤
生长的免疫反应持续了长达四年。同时,
新冠
疫情爆发, mRNA 疫苗迅速得到广泛应用,使得 mRNA 在生产策略、递送系统、抗
肿瘤
免疫策略等多方面取得进展,也加速了癌症疫苗的实际落地速度。 由
默沙东
与
Moderna
联合开发的
皮肤癌
疫苗
mRNA-4157
,就是根据每位患者
肿瘤
独特的DNA序列突变特征通过算法设计而成,包含编码最多34种新抗原的单一合成mRNA分子。当将此疫苗注入患者体内时,这些RNA所携带的新抗原序列会被翻译成蛋白质,并通过体内的抗原呈递,刺激产生T细胞抗
肿瘤
反应。 针对
肿瘤
微环境中的免疫抑制的问题,癌症疫苗与其他免疫疗法的协同,或许会给出解决方案。 比如mRNA疫苗与
PD-1
的联用,就是如此。在临床试验中,这一组合已经展示出了潜力。在ASCO年会当中,
默沙东
与
Moderna
公布了
mRNA-4157
与K药联合,在157位经手术切除高风险
黑色素瘤
患者中的疗效与安全性数据。 图:
mRNA-4157
联合K药数据,来源:东北证券 与单独使用K药相比,降低
肿瘤
产生远处转移或死亡的风险达65%。根据临床2b期试验KEYNOTE-942的数据,
FDA
授予
mRNA-4157
与
Keytruda
组合突破性疗法认定,作为辅助疗法用以治疗完全切除后的高风险
黑色素瘤
患者。 2023年底,
Moderna
首席执行官接受采访时曾表示,“
Moderna
针对
黑色素瘤
的mRNA癌症疫苗可能在两年内上市,这将是抗击这种最严重形式
皮肤癌
的里程碑式的一步。”看来,经过几十年的缓慢进展,
肿瘤疫苗
的钟摆终于又荡到了成功的边缘。 更多优质内容,欢迎关注↓↓↓
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机构
Celldex Therapeutics, Inc.
Argos Ltd.
Agenus, Inc.
[+4]
适应症
癌症
感染
宫颈癌
[+7]
靶点
PD-1
TAA
药物
肿瘤疫苗(简达生物医药)
Rindopepimut
Rocapuldencel-T
[+8]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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