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冉冉升起,
JAK3
能否复制
TYK2
的成功?
2023-03-16
·
智慧芽新药科讯
基因疗法
Janus激酶
通过传递来自50多种细胞因子的信号在免疫反应中发挥关键作用,使其成为
自身免疫性疾病
的有吸引力的治疗靶点。但目前可用的
JAK
抑制剂伴随着一些不良反应,这是由于它们对细胞因子信号的抑制缺乏选择性。因此,下一代抑制剂需要在保持疗效的同时避免不良事件的发生。在
JAK
家族成员中,
JAK3
只调控γc细胞因子的窄谱,成为一个潜在的理想靶点。图1
JAK1
和
JAK3
在γc细胞因子受体上的协同信号通路在非受体酪氨酸激酶的
Janus激酶
家族中,有四种亚型,
JAK1
,
JAK2
,
JAK3
和TYK2(酪氨酸激酶2),通过
JAK
/
STAT
途径发出信号。
JAK1
、
JAK2
和
TYK2
普遍表达,而
JAK3
主要在淋巴组织中表达,是淋巴细胞发育的选择性调节因子,在免疫系统中发挥功能,使
JAK3
成为治疗
自身免疫性疾病
的一个有吸引力的靶点。
JAK3
只选择性地与一种细胞因子受体亚基结合,称为共同γ-亚基或γc链。如图1所示,
JAK3
协同
JAK1
参与了由6种细胞因子(白介素2、4、5、7、15和21)启动的信号传导,这些细胞因子在免疫稳态中很重要。
JAK3
在
自身免疫性疾病
中的关键作用的一个例子是x-连锁严重联合
免疫缺陷症(X-SCID)
。
JAK3
或γc细胞因子突变可导致X-SCID,这是一种紧急儿科疾病,可导致严重
感染
和
腹泻
,需要立即进行造血干细胞移植(HSCT)或基因治疗。
JAK3
抑制剂的发现过程和结构特征
JAK3
和其他JAK成员之间氨基酸序列的一个差异是ATP结合袋内存在半胱氨酸残基,而其他三种亚型中的半胱氨酸残基被丝氨酸残基所取代,这为设计高选择性
JAK3
抑制剂提供了结构生物学基础。2000年,
阿斯利康
Brown等人首次报道了JAK3选择性抑制剂的发现过程,首先使用酶联免疫吸附试验(ELISA)对>20万个化合物进行高通量筛选,测试化合物的浓度为10μM。合成了一系列2-氨基乙基酮(AEKs)化合物,其中包括最有效的化合物1(图2)(
JAK3
IC5080nM,[ATP] = 2µM),但是在实验条件下发现化合物1可以分解,此前也有报道AEKs可以通过逆向迈克尔加成反应反应裂解。在制备和评价了更稳定的AEKs后,发现其
JAK3
活性较低,这是因为,
JAK3
活性是由于AEKs在ELISA实验条件下分解,产生高活性的萘基乙烯酮,乙烯酮可能与JAK3蛋白形成共价相互作用。当发现最有效的化合物1在实验条件下的分解半衰期为36分钟,并且可能的分解产物为2时,证实了这一点(图2)。随后对化合物2测试,它的
JAK3
IC50也为80nM ([ATP] = 2µM),这表明分解产物实际上是活性抑制剂。图2 化合物1(AEK)通过逆向迈克尔加成反应分解得到乙烯酮此后的JAK3选择性抑制剂都保留了乙烯酮片段,所不同的是,不饱和烯酮片段上加入氰基就成为可逆抑制,氰基的引入使得Cα氢的酸性增强(图3B),产物的不稳定性增加,半胱氨酸的不可逆加成变为可逆加成。可逆共价抑制剂的亲电弹头多为氰基、酮羰基等可逆亲核加成反应受体,其与靶标共价结合的可逆性,使得可逆共价抑制剂的药代动力学特征介于不可逆共价抑制剂和非共价抑制剂之间。可逆共价抑制剂具有抑制作用时间长、有效浓度低、降低脱靶毒性的优点。图3 半胱氨酸残基与亲电弹头共价键形成机制(A)不可逆(B)可逆图4是一些代表性的
JAK3
抑制剂,其中红色虚线标注的氰基和不饱和烯酮片段可以和Cys909的巯基发生共价结合作用。
Ritlecitinib
是
JAK3
的一种不可逆抑制剂,根据截止时间2023年3月份,智慧芽数据库搜索
Ritlecitinib
关键词得到的信息,针对
类风湿性关节炎
的单药和联合用药的二期临床均已失败,
溃疡性结肠炎
适应症处于三期临床,克罗恩氏病处于二期临床,
辉瑞
计划在2023年对
I型糖尿病
进行II期临床试验(NCT05743244),这也是目前临床进展最快的JAK3选择性抑制剂。
ritlecitinib
的抑制活性也是通过与
JAK3
中的Cys909残基的相互作用介导的,共价结合作用提高了化合物对
JAK3
的选择性。
Ritlecitinib
抑制
JAK3
,IC50为33.1 nM,对
JAK1
、
JAK2
和
TYK2
无活性(IC50>10 000 nM)。
Ritlecitinib
还抑制
Th1
和Th17,通过抑制
IFNγ
的产生(IC50=48 nM)和
IL-17
的产生(IC50=269 nM)来实现。
JAK
抑制剂治疗
IBD
是通过阻断免疫细胞的通讯来实现,2018年5月,FDA批准
tofacitinib
用于治疗中重度UC。
Tofacitinib
是一种口服小分子抑制剂,可抑制
JAK1
和
JAK3
,阻断下游的
JAK
/
STAT
信号通路,从而调节DNA转录。选择性
JAK1
抑制剂itacitinib在
aGVHD
患者中表现出良好的疗效,但是因副作用,已经终止了几个适应症如
胰腺癌
、
斑块性银屑病
、
类风湿性关节炎
。选择性
JAK3
抑制剂能否降低广泛抑制细胞因子带来的副作用,至少从
ritlecitinib
的一期临床数据得到了验证。研究中也没有发生主要不良心脏事件(MACE)、死亡、
机会性感染
。图4 代表性的
JAK3
共价抑制剂靶点
JAK3
现状通过查询“智慧芽新药情报库”,现阶段该靶点(含多靶点)共有近45个品种分布于“临床前-临床各阶段”,开发的适应症近69个且临床试验重点指向自免疾病(尤其是
类风湿性关节炎
、
肠炎
),临床试验重点分布于临床I期(单靶点),相关专利数量>3800件(靶点综合)。图5
JAK3
研发机构热点分析名称最高阶段适应证公司
Ritlecitinib
三期
溃疡性结肠炎
;克罗恩氏病PfizerR348二期终止移植物抗宿主病;
干燥性角膜结膜炎
Rigel PharmaceuticalsCT 340二期
瘙痒
;
银屑病
;
特应性皮炎
Creabilis SAOST-122二期
溃疡性结肠炎
;
结肠直肠癌
OncostellaeTD-5202一期
炎症性肠病
Theravance Biopharma表1 临床阶段的
JAK3
抑制剂总结来自细胞实验的结果反复证明,在
JAK1
/
JAK3
异二聚对之外,单独抑制
JAK3
是取消γc链细胞因子的下游信号所必需的。JAK3共价抑制剂在人全血和小鼠肝脏微粒体中也表现出稳定性。这种稳定性使得一些化合物在口服给药后在体内
炎症
模型中显示出疗效。表1中列出目前临床上主要的JAK3选择性抑制剂。
辉瑞
开发的
Ritlecitinib
目前进展最快,虽然针对
RA
的临床已经失败,但是在
溃疡性结肠炎
方面的临床还在进展中,并且新增了
I型糖尿病
二期临床的探索。然而,困难依旧存在。
Rigel
公司的
R348
针对
眼科疾病
的尝试宣告失败。Creabilis SA公司的
CT 340
CT
340在二期临床也是无进展的状态。
Theravance
公司的化合物
TD-5202
早在2020年就进入临床,但在第28届联合欧洲胃肠病学会议上,报告了一些一期临床的不良反应,现阶段仍在一期。今年2月份,
Theravance
公司宣布暂停吸入
JAK
抑制剂开发,并裁员17%。这也给
TD-5202
的未来蒙上一层阴影。
OST-122
对
JAK3
和
TYK2
都能产生抑制作用,目前二期正常进展当中。去年9月,美国和日本监管机构批准
TYK2
抑制剂deucravacitinib用于治疗
中重度斑块型银屑病
。
Bristol Myers Squibb
的这个口服药物也是
TYK2
信号通路的第一个上市的选择性抑制剂。
Deucravacitinib
的成功上市再一次验证了
JAK
/
STAT
通路的成药性。这个成功的通路已经研究了30年,针对这一通路中JAK激酶的每一个亚型的功能研究也越来越深入,上市的药物也从早期的pan抑制剂发展到针对两个亚型或某一个亚型的高选择性抑制剂。
JAK3
高选择性的
抑制剂
能否如
TYK2
抑制剂这般成功上市也有待时间的检验。参考文献:1.Stefan A. Laufer,et al, Recent Developments in JAK3 Inhibition: Isoform Selectivity by Covalent Targeting of Cys909.http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2017.07.079.2.Glynn Addison,et al, Current Status in the Discovery of Covalent Janus Kinase 3 (JAK3) Inhibitors.Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 2019, 19, 1531-1543.3.Hans-Günter Zerwes,et al, Selective inhibitors of the Janus Kinase Jak3 – are they effective?http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2014.08.046.4.智慧芽新药情报库.
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机构
AstraZeneca PLC
Pfizer Inc.
Rigel Pharmaceuticals, Inc.
[+1]
适应症
自身免疫性疾病
免疫缺陷综合征
感染
[+16]
靶点
JAK3
TYK2
JAK
[+7]
药物
甲苯磺酸利特昔替尼
枸橼酸托法替布
R-932348
[+6]
标准版
¥
16800
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