100分综述详解：IBD细胞因子疗法最前沿

2024-03-26

临床研究微生物疗法

03月26日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：IBD，细胞因子，膳食纤维，胞外囊泡，致病菌，益生元，配方奶，肠肺轴，乳糜泻，肠纤维化，营养标识，Yuurea，嗨小瓶，远大医药，凡恩世。该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Nature Reviews：IBD中细胞因子疗法最新进展（综述） Nature Reviews Immunology——[100.3] ① 促炎细胞因子可以激发慢性肠炎、造成组织损伤甚至导致肠癌，同时阻碍炎症消退过程，因此在炎症性肠病 IBD中至关重要，本综述讨论了如何靶向细胞因子治疗IBD；② 涉及IL-1、IL-6家族，TNF和TNF超家族，β、γ链家族细胞因子，以及IL-12、IL-17、IL-10、IL-13等；③ 其中TNF和IL-12p40中和抗体在临床中取得了进展，IL-23的临床应用也在申请中；④ 最近的研究还通过使用多细胞因子阻断剂（如JAK抑制剂）、IL-2诱导的调节性T细胞或同时使用多种细胞因子阻断剂的先进组合疗法，探索了通过细胞因子网络治疗IBD的新策略；⑤ 但目前并没有已经在临床推行的细胞因子靶向药物，因此未来的研究需聚焦提高临床应答率和减轻副作用。【原文信息】 Strategies for targeting cytokines in inflammatory bowel disease 2024-03-14 , doi: 10.1038/s41577-024-01008-6 膳食纤维调控肠道ILC2，控制肠道炎症 Journal of Experimental Medicine——[15.3] ① 本研究揭示了膳食纤维通过诱导微生物代谢产物发生变化，调节先天淋巴细胞2（ILC2）的保护性与病理性反应，对于炎症性疾病的精准营养具有重要意义；② 富含菊粉纤维的膳食促进结肠中表达Tph1的炎症性ILC2s，这些细胞产生IL-5但不产生保护性amphiregulin（AREG），导致嗜酸性粒细胞的积聚，从而在小鼠肠道损伤和炎症模型中加剧炎症，而这种炎症是依赖于ILC2和嗜酸性粒细胞的；③ 机制上，菊粉纤维膳食提高了微生物产生的胆汁酸，包括胆酸CA，CA可诱导ILC2激活因子IL-33的表达，从而促进了炎症反应；④ 炎症性肠病（IBD）患者中，与对照组相比，胆汁酸及其受体FXR、IL-33和嗜酸性粒细胞均有上调，暗示这种膳食-微生物群-ILC2轴参与人类IBD的发病机制。【原文信息】 Dietary fiber is a critical determinant of pathologic ILC2 responses and intestinal inflammation 2024-03-20 , doi: 10.1084/jem.20232148 魏泓/肖英平/刘向东等：约氏乳杆菌分泌的胞外囊泡增强M2巨噬细胞极化促进肠道屏障稳态 Journal of Advanced Research——[10.7] ① 华中农业大学魏泓、刘向东和浙江省农业科学院肖英平作为共同通讯作者，华中农业大学陶诗煜作为第一作者发表文章，发现了益生菌调节巨噬细胞极化以增强肠道屏障功能的分子机制，为治疗腹泻提供了新的策略；② 比较健康与腹泻小猪肠道菌群，发现大肠杆菌在腹泻小猪中富集，而约氏乳杆菌（L. john）与大肠杆菌呈负相关；③ 将腹泻猪粪菌移植给无菌小鼠，小鼠出现腹泻症状，而腹泻猪的肠道代谢物不会引起小鼠腹泻，且L. john可以阻止这种传播；④ L. john减轻了肠道炎症，其分泌的胞外囊泡（EVs）通过调节巨噬细胞表型缓解肠道炎症性损伤；⑤ EVs通过抑制ERK表达来增强巨噬细胞转化为M2抗炎表型，从而阻断肠上皮细胞中的NLRP3信号通路以修复屏障功能。【原文信息】 Extracellular vesicles derived from Lactobacillus johnsonii promote gut barrier homeostasis by enhancing M2 macrophage polarization 2024-03-18 , doi: 10.1016/j.jare.2024.03.011 Nature子刊：细菌纤维素生成突变强化毒力 Nature Communications——[16.6] ① 本研究揭示了减弱纤维素生成的趋同进化途径导致某些细菌的毒力增强新机制；② 通过分析613个ST95型肠外致病性大肠杆菌（ExPEC）基因组数据，发现55.3%菌株存在破坏纤维素生成或其修改的功能缺失突变；③ 新生大鼠脑膜炎模型中，ST95突变菌株的侵袭性显著增强，导致新生幼鼠肠道屏障完整性破坏及其向肝脏、脾脏和大脑的扩散；④ 小鼠尿路感染模型中，纤维素生成的破坏可增强先天免疫信号传导和组织中的中性粒细胞浸润；⑤ 其他致病性ExPEC STs、志贺氏菌和沙门氏菌中也发现破坏纤维素生成的突变，揭示多种引起严重人类感染的肠杆菌科细菌出现高毒力克隆的原因。【原文信息】 A convergent evolutionary pathway attenuating cellulose production drives enhanced virulence of some bacteria 2024-02-21 , doi: 10.1038/s41467-024-45176-4 Cell子刊：沙门氏菌利用趋化定位肠道炎症的双刃剑 Cell Reports——[8.8] ① 本研究揭示了沙门氏菌利用III型分泌系统（T3SS-2）的毒力和趋化受体tsr来增强其在肠道炎症环境中的定植能力，为理解肠道病原体如何利用宿主炎症反应提供了新见解；② 不同沙门氏菌株（SL1344和14028）的tsr缺失菌株在竞争性感染实验中表现不同，14028定植能力下降，而SL1344不受影响；③ 敲除14028特有的前噬菌体Gifsy3或前噬菌体携带的SspH1毒力基因，可以逆转导tsr缺失导致的定植缺陷；④ 当没有T3SS-2效应物的分泌，tsr介导的肠上皮趋化能力反而对沙门氏菌定植不利；⑤ 宿主NLRC4炎症小体和管腔中性粒细胞对tsr介导肠上皮趋化的沙门氏菌有更强杀伤能力，而沙门氏菌通过T3SS-2的分泌缓解这一表型。【原文信息】 Salmonella T3SS-2 virulence enhances gut-luminal colonization by enabling chemotaxis-dependent exploitation of intestinal inflammation 2024-03-07 , doi: 10.1016/j.celrep.2024.113925 益生元能缓解溃疡性结肠炎吗？（综述） Cochrane Database of Systematic Reviews——[8.4] ① 本系统综述包括了9项随机对照试验，共445名参与者，研究期从14天至6个月不等，评估了益生元在活动性溃疡性结肠炎(UC)患者中诱导和维持缓解的效果与安全性；② 结果显示，在维持缓解方面，与安慰剂相比，益生元可能不会减少临床复发率，反而可能导致更多的不良事件，而对于该比较中的任何其他结果由于证据质量很低，尚无法得出结论；③ 由于相关研究的证据质量极低，本文作者无法对本次比较中的任何其他临床结局（如临床改善、粪便钙卫蛋白水平、生活质量和因不良事件退出等情况）得出任何结论；④ 鉴于研究间的临床和方法学异质性，目前难以对未来研究提出明确建议，建议在进一步研究前就这些问题达成共识。【原文信息】 Prebiotics for induction and maintenance of remission in ulcerative colitis 2024-03-19 , doi: 10.1002/14651858.CD015084.pub2 合生元婴儿配方奶粉预防下呼吸道感染 American Journal of Clinical Nutrition——[7.1] ① 本研究探讨了在婴儿出生第一年使用含有益生菌和低聚半乳糖（GOS）的合生元奶粉和后续配方奶粉是否能降低传染性腹泻的发病率，发现合生元奶粉可显著减少下呼吸道感染的发生，对免疫系统和肠道环境产生积极影响；② 纳入460名健康的1个月大婴儿，随机分配接受合生元（GOS/发酵粘液乳杆菌CECT 5716）（IF）或对照配方（CF）奶粉直到12个月大，另包含一个母乳喂养的参考组；③ 尽管三组间婴儿腹泻的发生率没有显著差异，IF组的下呼吸道感染发生率低于CF组；④ IF组在4个月时的粪便pH值显著降低，在12个月时的分泌型IgA显著升高；⑤ 未来的临床研究需要探索上述因果关系，特别是肠-肺轴间的作用机制。【原文信息】 Efficacy and safety of a synbiotic infant formula for the prevention of respiratory and gastrointestinal infections: A randomized controlled trial 2024-03-08 , doi: 10.1016/j.ajcnut.2024.03.005 婴儿囊性纤维化肠-肺轴的纵向微生物和代谢图谱 European Respiratory Journal——[24.3] ① 本研究揭示了囊性纤维化（CF）患儿在生命早期肠-肺菌群和代谢组的复杂相互作用，为未来治疗提供了新靶点；② 与健康对照组相比，CF患儿肠道和肺部的细菌多样性在头两年内增加且微生物成熟延迟；③ 肠道可作为检测肺部铜绿假单胞菌和韦荣氏球菌属的非侵入性替代方法；④ 年龄和生长相关的变化与嗜中性粒细胞气道炎及一组核心系统代谢物关联；⑤ 肺部铜绿假单胞菌的丰度与肠道菌群组成和系统代谢物的变化相关，强调肠-血浆-肺相互作用的复杂性。【原文信息】 The Longitudinal Microbial and Metabolic Landscape of infant Cystic Fibrosis: The gut-lung axis 2024-03-14 , doi: 10.1183/13993003.02290-2023 超短型乳糜泻vs传统乳糜泻 Gut——[24.5] ① 本研究纳入全世界多中心临床样本，将超短型乳糜泻（USCD）与传统乳糜泻患者进行对比分析；② USCD以仅存在于十二指肠球部的绒毛萎缩和乳糜泻血清检测呈阳性为特征；③ 与传统乳糜泻患者相比，USCD患者的年龄较小、IgA-tTG指标较低且铁缺乏情况较少见；④ 无论是USCD还是传统乳糜泻患者，在开始无麸质饮食后，IgA-tTG指标均有类似程度的降低，且95.7%的USCD患者报告症状有所改善；⑤ 研究建议在乳糜泻诊断内镜检查中加入十二指肠球取样检测。【原文信息】 New entity of adult ultra-short coeliac disease: the first international cohort and case-control study 2024-03-18 , doi: 10.1136/gutjnl-2023-330913 MFGE8预防肠道纤维化 Gut——[24.5] ① 本研究揭示了乳脂肪球膜上皮生长因子8（MFGE8）在预防和逆转肠道纤维化中的作用，为炎症性肠病（IBD）引起的肠道狭窄提供了新的治疗策略；② 通过对比克罗恩病（CD）纤维化和非纤维化组织的细胞外基质（ECM）成分，研究发现MFGE8在CD纤维化组织中表达增加，并通过实验验证了其在抑制ECM产生中的作用；③ MFGE8通过调节整合素介导的信号通路发挥抗纤维化效应，而阻断整合素αvβ5和焦点粘附激酶可使肠道肌成纤维细胞对MFGE8的响应丧失；④ 在体外和体内模型中，MFGE8的应用成功预防和逆转了实验性肠道纤维化。【原文信息】 Milk fat globule-epidermal growth factor 8 (MFGE8) prevents intestinal fibrosis 2024-02-20 , doi: 10.1136/gutjnl-2022-328608 增设“低 GI”标识，霸王茶姬成为上海首批“营养标识”试点单位 ① 3月25日，霸王茶姬宣布成为上海首批“营养标识”试点单位，推行“营养选择”标识，帮助消费者实现控糖管理；② 该品牌在门店菜单和小程序增设“低GI”标识，公布首批4款产品的GI数值，为消费者提供科学的饮品选择依据；③ “营养选择”标识由上海市疾病预防控制中心制定，根据饮料中的营养成分对饮料进行综合分级，从A到D级；④ 霸王茶姬还推出“健康计算器”，保留原有产品的热量值、成分、检测报告等信息，为每款低GI饮品定制专属标识。【原文信息】门店菜单、小程序增设“低 GI”标识霸王茶姬成为上海首批“营养标识”试点单位 2024-03-25 , 北京商报网 Yuurea获丰田合成投资，利用尿液检测身体状况 ① 3月25日，Yuurea宣布获得了丰田合成（Toyoda Gosei）的投资，具体金额未披露；② Yuurea是一家开发尿液测试套件的初创公司，旨在简化身体状况检查；③ Yuurea的尿液测试套件结合手机App，通过手机App对拍摄的尿液试纸图像进行即时分析，获取营养状况等信息，从而帮助用户改善健康。【原文信息】 Toyoda Gosei Invests in Yuurea, Inc., a Startup Developing Urine Test Kits for Easy Checks of Physical Condition 2024-03-25 , businesswire 功能性咖啡「嗨小瓶」获数百万元天使轮融资 ① 3月25日，功能性咖啡品牌嗨小瓶宣布，完成数百万元天使轮融资，由杭州壹网壹创科技股份有限公司旗下子公司投资；② 融资将主要用于新产品研发和营销推广；③ 嗨小瓶产品线包括经典咖啡系列、运动咖啡系列和菁英补剂系列，旨在将咖啡与运动补剂结合，满足健康生活方式需求；④ 嗨小瓶自去年8月底发布系列产品以来，月销售额增幅保持在100%～200%，复购率约38%；⑤ 嗨小瓶目前80%的用户为中产女性，产品单价维持在7～8元/剂，高于大多数非现制品牌。【原文信息】「嗨小瓶」获数百万元天使轮融资，以功能性咖啡切入运动健康人群 2024-03-25 , 36氪远大医药放射性核素偶联药物ITM-11国内3期临床获批 ① 3月25日，远大医药宣布，其放射性核素偶联药物ITM-11获国家药监局批准开展3期临床COMPOSE研究；② ITM-11将无载体177Lu与生长抑素类似物偶联，通过与胃肠或胰腺来源神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）表面高水平表达的生长抑素受体结合靶向杀伤肿瘤细胞；③ COMPOSE研究是一项国际多中心3期临床研究，计划在全球11个国家入组至少202名患者；④ 该研究旨在评估ITM-11与最佳标准治疗相比，在高分化侵袭性2级和3级、生长抑素受体阳性）（SSTR+）GEP-NETs患者中的有效性、安全性和患者报告结局；⑤ ITM-11已获得美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局的孤儿药资格。【原文信息】远大医药放射性核素偶联药物国内III期临床获批 2024-03-25 , 医药魔方凡恩世 Claudin 18.2 × CD47双抗获FDA快速通道资格 ① 3月25日，凡恩世宣布其PT886获得美国FDA快速通道资格，用于治疗转移性Claudin 18.2阳性胰腺癌患者；② PT886是一款在研的双特异性抗体，靶向Claudin 18.2和CD47，旨在治疗胃癌、胃食管交界处癌和胰腺癌；③ PT886通过阻断CD47-SIRPα相互作用，促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，扩大肿瘤杀伤范围；④ PT886已于2022年获得FDA授予用于治疗胰腺癌的孤儿药资格，并于今年2月在中国获批开展临床试验；⑤ 目前，PT886在美国的多中心1期临床试验（TWINPEAK研究）正在进行，评估其在局部晚期或转移性胃腺癌、胃食管交界处癌和胰腺癌患者中的安全性、耐受性和初步疗效。【原文信息】凡恩世 Claudin 18.2 × CD47双抗获FDA快速通道资格 2024-03-25 , 医药观澜感谢本期日报的审核者：好雨，章台柳，RZN，圆圈儿，Johnson，注册营养师陈彬林，617 点击阅读过去10天的日报： 0325 | 大肠癌患病为何年轻化？遗传与生活方式的双重影响 0324 | 大型临床试验：补钙补D如何影响老年女性长期健康？ 0323 | Lancet+JAMA领衔，聚焦炎症性肠病诊断与治疗 0322 | 陈豪燕/洪洁等Cell子刊：免疫治疗对老年人更有效，肠道菌群或是隐藏功臣 0321 | 今日Nature双发：促肠癌菌和宿主-菌群互作研究均有新突破 0320 | 12页高分综述解析：抗生素扰乱菌群，对宿主代谢有何影响？ 0319 | 今日Cell：国内团队发现新肠道激素，连起肠肝轴胆固醇代谢调控 0318 | NEJM双发：大肠癌无创检测取得新突破 0317 | Cell子刊：多组学+长追踪，深度解析人体菌群动态和与宿主的互作 0316 | 国内团队34页综述详解：用饮食干预对抗疾病