乳腺癌是最常见的癌症,也是全球女性癌症相关死亡的主要原因,根据雌激素和孕激素受体以及人类表皮生长因子受体2(HER2)的表达,可将其分为激素受体阳性、HER2阳性或三阴性乳腺癌 (TNBC) 三种。这之中属TNBC远端转移的风险最高,预后最差,大约30%的转移性TNBC患者发生脑转移,总生存期最短【1】。
有研究发现,与原发乳腺肿瘤相比,组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶2C(KMT2C)在远端转移中更常发生突变。同时,KMT2C和KMT2D在乳腺癌脑转移中也经常发生突变,提示了功能上的相关性。KMT2C和KMT2D可编码组蛋白H3赖氨酸4(H3K4)甲基转移酶,催化未甲基化的H3K4位点发生甲基化,形成单甲基化(H3K4me1)。H3K4me1e可在活性或准备状态的增强子和启动子区域富集,并能够招募其他组蛋白修饰酶,例如组蛋白H3K27的乙酰转移酶(例如P300)和去甲基化酶(例如KDM6A),对于基因表达的调控至关重要。KDM6A和KMT2C或KMT2D是SET1相关蛋白表观遗传调控复合体(COMPASS)的组成部分,并且KDM6A的结合依赖于KMT2C的存在,而与其催化活性无关。KMT