神经退行性疾病和精神疾病领域近年迎来多项突破。比如阿尔茨海默病领域两款靶向淀粉样蛋白的抗体已经获得FDA的批准，今年有望迎来第三款抗淀粉样蛋白抗体的批准。精神分裂症领域也有望迎来数十年来首个新机制药物。今日，行业媒体BioSpace发布的一篇文章列举了在神经退行性疾病和精神疾病领域值得关注的5个临床试验，这些临床试验结果有望为亨廷顿病、渐冻症、抑郁症等具有重大未竟需求的疾病带来创新疗法。 研发公司：赛诺菲（Sanofi），Denali Therapeutics 疗法名称：SAR443820/DNL788 适应症：肌萎缩侧索硬化（ALS） 疗法类型：小分子药物 在治疗ALS（又名渐冻症）方面，赛诺菲和Denali Therapeutics预计将公布在研RIPK1小分子抑制剂SAR443820/DNL788的2期临床试验顶线结果。 RIPK1是肿瘤坏死因子受体信号通路中的关键蛋白，是炎症和细胞死亡的调节因子。RIPK1在大脑中的活性增加会驱动神经炎症和细胞坏死。抑制RIPK1在阿尔茨海默病、ALS和其他疾病的临床前模型中已显示出有益效果。 SAR443820/DNL788是一种针对阿尔茨海

94%患者肿瘤控制稳定，显著缩小甚至消失！ROS1肺癌患者迎来疗效更佳的治疗选择。 中国每年有80多万新诊断的肺癌患者，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占约85%，约2%-3%的晚期NSCLC患者存在ROS1融合，这些患者面临两大生存挑战： 首先，至少 50% 使用目前获批的克唑替尼和恩曲替尼后会出现耐药； 其次，ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者中很容易出现脑转移，目前的两款药物的颅内活动并不理想。临床迫切需要更有效的治疗方案。 近日，全新一代ROS1抑制剂repotrectinib（瑞普替尼）公布了最新的1/2期代号为TRIDENT-1研究的数据，结果显示：Repotrectinib 在ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者中具有持久的临床活性，无论之前是否接受过 ROS1靶向治疗。这项研究发表在国际顶级期刊《新英格兰医学杂志》上，引起巨大轰动。 Repotrectinib——这款针对ROS1阳性晚期NSCLC的全球重磅新药一直被誉为“同类最佳药物”。 值得中国病友们振奋的是，在全球和中国的临床数据表明，无论是初治还是经治的晚期患者，瑞普替尼都显示出了积极的临床有效率，中国的患者与全球各地的

从2016年开始，小核酸药物的上市数量开始增加，迎来了快速的发展，目前，全球小核酸药物市场格局呈“三分天下”之势，Sarepta、Ionis和Alnylam各雄踞一方，旗下多款“全球首创”药物为市场注入了新的增长动力。 “三分天下”的局面能否持久？2023年，四款小核酸产品获批，小核酸重磅临床中也越来越多涌现了“新鲜面孔”，如Arrowhead管线“数箭齐发”，多款降血脂疗法取得突破，肺部TRiM™平台首次临床验证；RNA编辑先驱Wave Life Sciences首次将RNA编辑疗法推进临床……国内小核酸研发也进入爆发期，几大重磅BD更是将国内企业推向世界小核酸舞台的中心。 当然不可否认，走在前列的依旧是那些已得到技术平台验证的企业，2023年，GSK与Ionis合作开发的GSK836公布的最新停药数据，展现了乙肝功能型治愈的持久性；另外还有罗氏/Alnylam合作的全球潜在首款长效降压药zilebesiran、赛诺菲/Alnylam合作开发的首款血友病RNAi药物fitusiran等，均在去年公布了临床里程碑进展。 2024年，又将有哪些小核酸药物迎来临床里程碑进展？它们又将在哪些

近日，巴塞罗那的研究团队于顶刊Nature在线发表了文章“The energetic and allosteric landscape for KRAS inhibition[1]”，该研究利用深度突变扫描技术，系统性地绘制了KRAS的别构位点图谱。 KRAS是癌症中最常发生突变的基因之一，该基因编码一种小的、膜结合的GTPase，传递来自受体酪氨酸激酶(RTKs)的信号，促进细胞增殖、分化或存活。KRAS曾被列为难成药靶点之一，但自从针对KRASG12C突变的药物Sotorasib (AMG510)上市后，打破了这个靶点不可成药的壁垒。除了Sotorasib外，另有一款Adagrasib也获批上市，临床研究中的KRAS抑制剂也达近30款。 在这篇研究中，作者应用深度突变扫描技术（deep mutational scanning），构建了包含26000多种KRAS突变体图谱库，通过BindingPCA、AbundancePCA等方法分析KRAS折叠构象变化及KRAS与6种相互作用蛋白的结合自由能变化；此外，作者还通过双突变遗传互作，进行了超过22000次的生物物理学测定。通过综合分析数

素来被称为“癌症之王”的胰腺癌预后不良，而其中主要原因便是多数胰腺癌患者在确诊时已为晚期。近日，麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室（CSAIL）的研究团队与波士顿贝斯以色列女执事医疗中心放射肿瘤科的科学家Limor Appelbaum博士合作，开发出一种人工智能（AI）系统，可以预测患者在未来6-18个月内被诊断为胰腺导管腺癌（PDAC，最常见的胰腺癌类型）的风险！ 对于普罗大众而言，胰腺癌现今没有像乳腺癌或结直肠癌那样推荐的常规筛查。现行指南仅建议有PDAC家族史或遗传倾向的个体进行筛查，然而这类确诊患者仅占所有PDAC病例约10%，因此建立一套适合普通人群的胰腺癌筛查方式有着迫切的需求。为此，研究团队通过收集超过3.5万例PDAC患者与超过150万对照个体的电子健康记录（EHR），并分析每例患者的87个特征，从而开发了一种称之为PRISM（即PDAC RISk Model，PDAC风险模型）的AI系统。 PRISM由两种AI模型组成。第一种使用人工神经网络来发现数据中的模式，包括患者的年龄、病史和实验室结果，然后据此计算个体的风险评分。第二种AI模型也是根据相同的数据以生成评分

疫苗对全球公共卫生的贡献毋庸置疑 — 从历史性几乎消灭了天花，到新冠疫情期间最大规模、最快速度的全球疫苗上市，都证明了这一点。但当我们庆祝胜利时，我们也迫切需要提升针对“疫苗可预防疾病”（VPD）的免疫接种率，以避免人类遭受病痛之苦。我们需要进一步推动疫苗创新，让疫苗提供更好的保护，更加容易施用，以应对当前和未来的健康挑战。在追求创新的过程中，疫苗生产商必须找到它们的角色定位，成为医疗健康领域的合作伙伴。各生产商一起承担责任，共同创建和塑造适应未来需要的疫苗市场，促进社会持续创新。 疫苗接种是最有效的公共卫生干预措施之一，为所有年龄段的人提供保护，据估算，每年可挽救400-500万人的生命。疫苗接种有助于通过群体免疫保护全体人群，包括未接种疫苗者。疫苗接种也是我们最具成本效益的传染病干预措施之一。 疫苗的历史也是创新的历史。目前，有54种疫苗获得了EMA批准，104种获得了FDA批准，它们可以预防20多种传染病。在最近十年里，获EMA批准的疫苗数目稳步增加，涉及众多疾病领域（图1）。尽管新近批准的疫苗以新冠疫苗为主，但是，其他适应症领域的创新仍在继续。 然而，我们不能停留在过去的成功上

1月3日，阿斯利康的「DS-8201a」被CDE拟纳入突破性治疗品种，用于治疗肿瘤存在激活HER2（ERBB2）突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除或转移性非小细胞肺癌成人患者。 DS-8201a（德曲妥珠单抗，Enhertu/优赫得）是一种以HER2为靶点的新一代ADC，由人源化抗HER2抗体、酶切肽连接体和新型DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂德卢替康（deruxtecan，DXd）组成。截至目前，DS-8201a已在美国获批多个适应症：既往接受过两种或以上抗HER2疗法的无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌（2019.12）；既往接受过曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界腺癌（2021.01）；既往接受过一种抗HER2靶向疗法的无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌（2022.05）；既往接受过系统治疗的无法切除或转移性HER2突变阳性成人非小细胞肺癌（NSCLC）（2022.08）；无法切除或转移性HER2低表达乳腺癌（2022.08）。 DS-8201a（Enhertu）最早由第一三共开发。2019年3月，阿斯利康与第一三共就该药达成一

21世纪是细胞治疗的时代，肿瘤免疫疗法被称为继手术、放疗、化疗后的第四种肿瘤疗法，并于2013被《科学》杂志评为年度最具价值的科学突破之一。 肿瘤免疫治疗策略主要包括四大类：过继性免疫细胞治疗、免疫检验点单克隆抗体治疗、肿瘤疫苗治疗、非特异性免疫刺激治疗（细胞因子治疗）。因此过继性细胞疗法（adoptive cell therapy）属于肿瘤免疫疗法的一个分支，是未来医学发展的重要方向之一。 过继性免疫细胞治疗（Adoptive Cell Transfer Therapy，ACT），是指从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞，在体外进行扩增和功能鉴定，然后向患者回输，从而达到直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞的目的。 过继性免疫细胞治疗主要包括NK 、LAK、DC、CIK、CTL、TIL、CAR-M、TCR-T、CAR-T等几大类，下面列出了它们的主要特点。 NK细胞又称自然杀伤细胞，属于非MHC依赖性免疫细胞，可以主动自发启动查杀功能，已经研究表明，NK细胞可以在体内有效杀死肿瘤细胞、异型细胞和衰老细胞，因此，现在很多医学家开发NK体外扩增后回输，进行抗衰老研究； 临床上，也逐渐

总的来说，这些实验数据揭示了影响CAR-T生物学和扩增的相关因素，有助于推进实体瘤患者的CAR-T细胞疗法。 美国国立卫生研究院、斯坦福大学医学院的研究人员在 Cancer Cell 期刊发表了题为：Immune determinants of CAR-T cell expansion in solid tumor patients receiving GD2 CAR-T cell therapy 的研究论文。 该研究分析了接受GD2靶向的CAR-T细胞疗法的实体瘤（骨肉瘤或神经母细胞瘤）患者中CAR-T细胞扩增的免疫决定因素。为改进实体瘤CAR-T细胞疗法的效果带来了新见解。 急性淋巴细胞白血病和慢性淋巴细胞白血病中CAR-T的生物标志物评估将患者治疗前分离的早期记忆T细胞表型与CAR-T成功联系起来。相反，较少的早期记忆T细胞群与T细胞扩增潜力下降相关。此外，耗竭T细胞与临床反应不良相关。而在在临床实体瘤领域，还缺少全面的免疫细胞分析是。 到目前为止，患者GD2.CD3z CAR-T细胞的中央记忆细胞与更持久的缓解相关，而GD2 CAR-T的临床前模型确定了Tonic信号和耗竭作为

美国每年约有8500人被诊断出患有霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma）。这种疾病主要影响15至35岁的人群和55岁以上的人群。 在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学医学中心等研究机构的研究人员对数百名霍奇金淋巴瘤患者的样本进行了检测，结果显示，血液中循环的肿瘤DNA水平可以确定哪些患者对治疗反应良好，哪些患者可能会复发---这有可能让一些预后良好的患者停止漫长的治疗。令人吃惊的是，他们还发现霍奇金淋巴瘤可分为两类，每一类都有不同的遗传变化，预后也略有不同。这些变化提示着这种癌症生长机制中的弱点，也许可以利用毒性较低的新疗法靶向这些弱点。相关研究结果于2023年12月11日在线发表在Nature期刊上，论文“Distinct Hodgkin lymphoma subtypes defined by noninvasive genomic profiling”。 建立肿瘤分子图谱的想法并不新鲜。但与其他癌症不同的是，霍奇金淋巴瘤一直在抵制这类分析。这是因为霍奇金淋巴瘤细胞相对稀少，即使在较大的肿瘤内也是如此。 论文共同通讯作者、斯坦福大学医学中心医学教授Ash Alizadeh