人类幻想世界中，战胜疾病、科幻进化的最终手段往往都来自“基因”，自1996年人类历史上第一只克隆生物克隆羊多利诞生之后，包括《千钧一发》《第六日》等电影作品的推出 ，让基因技术类科幻片迎来 了属于自己的小高潮，也让大众对基因技术这个全新技术有了意想层面的认识。 但谁曾想，短短十数年间的科学技术发展，基因疗法早已不再是想象中的技术，而是逐渐走入了我们的现实生活，开始服务于各种“罕见病新药”研发。 有望依靠基因疗法解决 据参考资料显示，约80%罕见病是源于基因缺陷而导致的遗传病，其中单基因病比例最高。而所谓基因疗法，是指利用载体将遗传物质引入靶细胞，通过纠正或补充缺陷基因来治疗或预防疾病，而该项技术的最佳应用场景又正是单基因疾病。 两者匹配之下，基因疗法与罕见病恰好相得益彰，基因疗法成为了罕见病治疗的全新力量。另外，由于在目前已知的7000多种罕见病中，超过95%的疾病并无FDA批准的针对性药物，常规治疗方法多是对症治疗与替代治疗，但这些方法只能缓解症状，并不能根治病因，且可能还伴随一定程度的副作用和风险。如血友病的凝血因子治疗、DMD的糖皮质激素治疗等等。所以，最终导致罕见病临床上对病因

细胞治疗的发展是一个复杂而多维度的过程，涉及到对基因在体作用机制的深入探索以及细胞分离、筛选、培养、设计和生产技术的持续进步。不同类型的细胞治疗，如干细胞治疗、免疫细胞治疗等，其发展历程各有特色，但都离不开科学技术的不断突破和创新。 1、免疫细胞治疗的发展 2、干细胞治疗的发展 1、免疫细胞治疗的基本流程 免疫细胞治疗主要依赖于不同类型的免疫细胞，如CAR-T细胞、TCR-T细胞、DC细胞、CIK细胞、NK细胞、TIL细胞、CTL细胞、LAK细胞等，以增强或调节人体免疫系统的功能，对抗疾病。这些细胞类型各具特点，可应用于不同类型的疾病治疗，为患者提供了更多治疗选择和更好的生存希望。 从作用机理来看，免疫细胞可分为未经改造的免疫细胞和经基因工程改造的免疫细胞治疗。 未经改造的免疫细胞治疗基本流程包括从患者体内分离免疫细胞、在实验室中进行培养和扩增、通过筛选选择具有杀瘤特异性的细胞、将细胞回输到患者体内，以及定期随访观察治疗效果。这种治疗方法旨在利用患者自身的免疫系统来对抗疾病，提高治疗效果和生存质量。 而经基因工程改造的免疫细胞治疗主要有CAR-T和TCR-T细胞治疗，通过对免疫细胞进行

“ 补体系统在病原体免疫监测和组织内稳态中起着关键作用。然而，破坏其严格的调控机制，会助长炎症损伤的恶性循环，使病情恶化。针对罕见的临床疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿症和不典型溶血性尿毒症，建立了靶向补体系统药物开发。” 补体系统激活是一种高度保守的机制，通过这种机制，天然免疫感官触发危险信号，破坏组织稳态。它通过可溶性模式识别受体，识别免疫复合物、受损细胞或微生物病原体上的分子特征(例如，不同的碳水化合物)，这些受体再由三个典型途径(分别称为经典途径CP、凝集素LP和替代途径AP）组成的蛋白水解级联中形成触发复合物。这些高度有序的相互作用形成了系统中心“工作马”：C3和C5的转化酶。这些转化酶是多蛋白的集合，具有短暂的酶活性，并通过产生关键蛋白C3和C5的生物活性片段进一步放大补体反应，这些片段修饰靶表面(调理机制)，促进吞噬、炎症和免疫调节过程。通过直接膜攻击复合物(MAC)介导裂解，进一步激活终末(Lytic)通路导致补体调理细胞被清除。 补体激活不仅提供快速保护，免受感染挑战，但也可滑向“黑暗面”，成为大量炎症或自身免疫性疾病的驱动者或病理恶化推动者。当流体相和表面导向的补体调

Covalent inhibition of pro-apoptotic BAX，通讯作者是丹娜-法伯癌症中心的Loren D. Walensky教授，其课题组主要开发stapled peptides(订书肽)用于癌症治疗。这篇文章他们筛选出了一个BAX的共价配体，能够抑制其寡聚过程。 BAX蛋白能够诱导细胞凋亡，它在正常状态下以单体形式存在于细胞质中，当其被BH3激活发生构象变化后可发生寡聚，进而穿透并破坏线粒体外膜最终导致细胞死亡。除了被BH3激活外，BAX还可被(E)-2-十六烯醛(t-2-hex)激活，该激活过程依赖于t-2-hex对C126位的共价修饰进而导致的构象改变，因此作者希望基于这种机理筛选其它结合相同位点的共价配体，从而用于对BAX蛋白的功能调控。 作者利用disulfide tethering(二硫化物捕获策略)对含有1600个含二硫键化合物的库进行了筛选，如果化合物能够与对应的结合区域存在非共价相互作用，即可在还原剂的存在下发生二硫键交换从而将化合物修饰到蛋白上，最后通过对整个蛋白进行LC-MS鉴定来确定修饰的存在。作者从中发现芳香氮杂环类物质有较好的结合能力，

不可成药靶点近年来研究热度持续增加，包括KRAS G12抑制剂、Her3单抗、Her3 ADC等赛道，多款产品在研中，但不确定性笼罩着不同赛道。 11月20日，祐森健恒生物医药（上海）有限公司宣布已与阿斯利康就临床前阶段的靶向KRAS G12D突变的小分子候选药物UA022项目达成全球独家授权协议。根据协议条款，阿斯利康将获得UA022的研究、开发和商业化的全球独家授权许可。祐森健恒将有资格获得2400万美元的首付款，此外还将获得最高达3.95亿美元的潜在开发和商业化里程碑付款，以及净销售额的分级特许权使用费。 UA022是一种有效的、选择性靶向KRAS G12D突变的口服小分子药物。 RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS、NRAS和HRAS，其中，KRAS突变最为常见，大约占85%。数据显示：KRAS突变发生于约25%的癌症病例中，主要见于肺癌、胰腺癌和结直肠癌，与极差的疾病预后有关。93-95%的胰腺癌患者具有KRAS基因突变，根据公开报道的数据，年轻的胰腺癌患者（<50岁）更常出现非突变KRAS基因。 尽管KRAS是实体瘤中最常改变的致癌蛋白，但由于突变亚型中缺乏药理学

神经退行性疾病和精神疾病领域近年迎来多项突破。比如阿尔茨海默病领域两款靶向淀粉样蛋白的抗体已经获得FDA的批准，今年有望迎来第三款抗淀粉样蛋白抗体的批准。精神分裂症领域也有望迎来数十年来首个新机制药物。今日，行业媒体BioSpace发布的一篇文章列举了在神经退行性疾病和精神疾病领域值得关注的5个临床试验，这些临床试验结果有望为亨廷顿病、渐冻症、抑郁症等具有重大未竟需求的疾病带来创新疗法。 研发公司：赛诺菲（Sanofi），Denali Therapeutics 疗法名称：SAR443820/DNL788 适应症：肌萎缩侧索硬化（ALS） 疗法类型：小分子药物 在治疗ALS（又名渐冻症）方面，赛诺菲和Denali Therapeutics预计将公布在研RIPK1小分子抑制剂SAR443820/DNL788的2期临床试验顶线结果。 RIPK1是肿瘤坏死因子受体信号通路中的关键蛋白，是炎症和细胞死亡的调节因子。RIPK1在大脑中的活性增加会驱动神经炎症和细胞坏死。抑制RIPK1在阿尔茨海默病、ALS和其他疾病的临床前模型中已显示出有益效果。 SAR443820/DNL788是一种针对阿尔茨海

94%患者肿瘤控制稳定，显著缩小甚至消失！ROS1肺癌患者迎来疗效更佳的治疗选择。 中国每年有80多万新诊断的肺癌患者，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占约85%，约2%-3%的晚期NSCLC患者存在ROS1融合，这些患者面临两大生存挑战： 首先，至少 50% 使用目前获批的克唑替尼和恩曲替尼后会出现耐药； 其次，ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者中很容易出现脑转移，目前的两款药物的颅内活动并不理想。临床迫切需要更有效的治疗方案。 近日，全新一代ROS1抑制剂repotrectinib（瑞普替尼）公布了最新的1/2期代号为TRIDENT-1研究的数据，结果显示：Repotrectinib 在ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者中具有持久的临床活性，无论之前是否接受过 ROS1靶向治疗。这项研究发表在国际顶级期刊《新英格兰医学杂志》上，引起巨大轰动。 Repotrectinib——这款针对ROS1阳性晚期NSCLC的全球重磅新药一直被誉为“同类最佳药物”。 值得中国病友们振奋的是，在全球和中国的临床数据表明，无论是初治还是经治的晚期患者，瑞普替尼都显示出了积极的临床有效率，中国的患者与全球各地的

从2016年开始，小核酸药物的上市数量开始增加，迎来了快速的发展，目前，全球小核酸药物市场格局呈“三分天下”之势，Sarepta、Ionis和Alnylam各雄踞一方，旗下多款“全球首创”药物为市场注入了新的增长动力。 “三分天下”的局面能否持久？2023年，四款小核酸产品获批，小核酸重磅临床中也越来越多涌现了“新鲜面孔”，如Arrowhead管线“数箭齐发”，多款降血脂疗法取得突破，肺部TRiM™平台首次临床验证；RNA编辑先驱Wave Life Sciences首次将RNA编辑疗法推进临床……国内小核酸研发也进入爆发期，几大重磅BD更是将国内企业推向世界小核酸舞台的中心。 当然不可否认，走在前列的依旧是那些已得到技术平台验证的企业，2023年，GSK与Ionis合作开发的GSK836公布的最新停药数据，展现了乙肝功能型治愈的持久性；另外还有罗氏/Alnylam合作的全球潜在首款长效降压药zilebesiran、赛诺菲/Alnylam合作开发的首款血友病RNAi药物fitusiran等，均在去年公布了临床里程碑进展。 2024年，又将有哪些小核酸药物迎来临床里程碑进展？它们又将在哪些

近日，巴塞罗那的研究团队于顶刊Nature在线发表了文章“The energetic and allosteric landscape for KRAS inhibition[1]”，该研究利用深度突变扫描技术，系统性地绘制了KRAS的别构位点图谱。 KRAS是癌症中最常发生突变的基因之一，该基因编码一种小的、膜结合的GTPase，传递来自受体酪氨酸激酶(RTKs)的信号，促进细胞增殖、分化或存活。KRAS曾被列为难成药靶点之一，但自从针对KRASG12C突变的药物Sotorasib (AMG510)上市后，打破了这个靶点不可成药的壁垒。除了Sotorasib外，另有一款Adagrasib也获批上市，临床研究中的KRAS抑制剂也达近30款。 在这篇研究中，作者应用深度突变扫描技术（deep mutational scanning），构建了包含26000多种KRAS突变体图谱库，通过BindingPCA、AbundancePCA等方法分析KRAS折叠构象变化及KRAS与6种相互作用蛋白的结合自由能变化；此外，作者还通过双突变遗传互作，进行了超过22000次的生物物理学测定。通过综合分析数

素来被称为“癌症之王”的胰腺癌预后不良，而其中主要原因便是多数胰腺癌患者在确诊时已为晚期。近日，麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室（CSAIL）的研究团队与波士顿贝斯以色列女执事医疗中心放射肿瘤科的科学家Limor Appelbaum博士合作，开发出一种人工智能（AI）系统，可以预测患者在未来6-18个月内被诊断为胰腺导管腺癌（PDAC，最常见的胰腺癌类型）的风险！ 对于普罗大众而言，胰腺癌现今没有像乳腺癌或结直肠癌那样推荐的常规筛查。现行指南仅建议有PDAC家族史或遗传倾向的个体进行筛查，然而这类确诊患者仅占所有PDAC病例约10%，因此建立一套适合普通人群的胰腺癌筛查方式有着迫切的需求。为此，研究团队通过收集超过3.5万例PDAC患者与超过150万对照个体的电子健康记录（EHR），并分析每例患者的87个特征，从而开发了一种称之为PRISM（即PDAC RISk Model，PDAC风险模型）的AI系统。 PRISM由两种AI模型组成。第一种使用人工神经网络来发现数据中的模式，包括患者的年龄、病史和实验室结果，然后据此计算个体的风险评分。第二种AI模型也是根据相同的数据以生成评分