GLP-1药物在减重领域的探索一直备受市场期待。 如今，诺和诺德“明星”产品司美格鲁肽注射液的新适应症探索在中国迎来进展。 据国家药监局药品审评中心（CDE）公开信息，司美格鲁肽本次临床试验聚焦的适应症是：作为低热量饮食和增加体力活动的辅助治疗，用于初始体重指数（BMI）≥24.0且<28.0 kg/m^2（超重）且伴有至少1种体重相关合并症，或BMI≥28.0且<30.0 kg/m^2（肥胖）有或无体重相关合并症的成人患者体重管理。 值得注意的是，与去年8月已经在国内完成的减肥适应症III期临床试验不同，本次探索的减重适应症BMI范围进一步下调，将24.0kg/m^2作为减重适应症的临床试验范围，意味着正常体重之上的超重、肥胖等人群都将可能成为这款产品的潜在目标人群。 业内人士表示，GLP-1作为降糖药赛道的“明星”，凭借优秀的安全性和疗效性，以及披挂“健康消费品标签”的潜力，愈发得到市场认可；此次诺和诺德在华开展司美格鲁肽注射液的新适应症临床试验，或将再度掀起业界对这一赛道的关注，并将进一步对国内相同赛道的竞争参与者，如华东医药、仁会生物、信达生物、恒瑞医药等，带来更多

近些年，组合创新成为一种趋势，基于成熟靶点疗法进行组合，应用新的治疗模式，能够在一定程度上提高成功率，降低研发风险。 PD-1是免疫治疗领域最为成功的靶点之一，其代表药物Keytruda，在2022年的销售额达到200亿美元，获批适应症横跨近30个癌种。不少企业布局PD-1多靶点药物，期望能够站在巨人的肩膀上，实现“1+1>2”。下文将对PD-1多靶点药物进行分析。 竞争格局 根据智慧芽新药情报库数据统计，当前共有126个PD-1多靶点药物，涉及46种靶点组合。 共有54%的靶点组合药物进入临床阶段，进展最快的靶点组合是PD-1 × CTLA-4 和 PD-1 × LAG-3，均已有药物获批上市。 从研发药物数量来看，PD-1 × PD-L1排名第一，研发药物达到17个。85%的靶点组合研发药物少于5个，竞争程度较低。 从药物类型看，以双特异性抗体药物为主，占比为54%。 靶点组合 1. 共刺激分子 共刺激分子在免疫反应中负责向免疫细胞传递第二信号，可分为正性共刺激分子和负性共刺激分子。正性共刺激因子促进免疫细胞的增殖分化，加强免疫反应。负性共刺激因子抑制免疫细胞的增殖分化，

In 2020, bulevirtide (BLV) was conditionally approved for treating chronic hepatitis delta (CHD), an inflammation of the liver caused by hepatitis D virus (HDV). Now real-world studies of patients treated outside of clinical trials confirm that long-term suppressive therapy with BLV monotherapy has the potential to reduce viral replication and improve liver tests of these difficult-to-treat patients for the first time in 45 years, report investigators. In 2020,bulevirtide (BLV) was conditionall

癌症是最常见的恶性肿瘤。虽然原发性肿瘤可以通过手术和辅助治疗进行治疗，但转移是导致死亡的主要原因。因此，有效治疗实体瘤的能力在很大程度上取决于预防和/或治疗转移性疾病的能力。转移是一个复杂的过程，在这个过程中，癌症细胞逃离原发肿瘤，侵入邻近组织，进入并在循环中存活，最终在远处定居。因此，经历转移级联的癌症细胞需要克服许多障碍，适应许多不同的环境，以保持活力，并最终作为转移病灶茁壮成长。 近日，来自海德堡大学的研究者们在Redox Biol.杂志上发表了题为“NADK-mediated de novo NADP(H) synthesis is a metabolic adaptation essential for breast cancer metastasis”的文章，该研究表明，NADK和从头合成NADP（H）在乳腺癌症进展中起到了一个以前未被证实的作用，并表明NADK是转移性乳腺癌的一个重要且急需的治疗靶点。 代谢重编程和代谢可塑性使癌症细胞能够微调其代谢并适应转移级联中不断变化的环境，其中脂质代谢和氧化应激尤为重要。NADPH是脂质和氧化还原稳态的中心辅因子，这表明癌症细胞可能

前 言 本文主要介绍了国内外生物药进展情况，以及生物药尤其单克隆抗体药物的开发流程，着重阐述单克隆抗体药物CMC环节的承上启下的重要性与技术发展趋势与所遇到问题，从几个新技术点引发CMC领域思考，供行业参考讨论。 生物药物的发展离不开生物技术的发展，1953年，沃森和克里克发现了DNA双螺旋的结构，开启了分子生物学时代，使遗传的研究深入到分子层次，“生命之谜”被打开，人们清楚地了解遗传信息的构成和传递的途径。上个世纪80年代，美国生物药进入产业化时代。1982年，美国礼来公司上市了世界上第一支重组人胰岛素“优泌林”，具有划时代意义。1986年，世界上首个单克隆抗体药物-抗CD3单抗OKT3获得美国食品和药物管理局（FDA）的上市批准，单克隆抗体药物产业化从此拉开序幕。而中国，首个重组人胰岛素（通化东宝公司）被CFDA批准上市是在1998年，生物药进入产业化时间比美国晚了16年。另外，从国内外首个生物技术公司IPO时间看，美国基因泰克公司IPO是1980年，而中国三生国健（原来是中信国健）公司商业化IPO是2007年，整整晚了27年时间。这些反映出中国国内生物制药发展差不多比美国晚接

2021年，全球阿片类药物市场规模价值226.6亿美元，预计从2022年到2030年将以1.2%的复合年增长率(CAGR)增长，美国市场2021年的销售额也达到139亿美金。到2022年全球阿片类药物市场将达到411亿美元。越来越多的阿片类药物被批准上市，用于治疗慢性疼痛患者，这将继续推动市场增长。例如，2020年8月，FDA批准了Trevena, Inc.开发的Olinvyk注射液，用于治疗成人急性疼痛。Olinvyk是一种阿片类激动剂，用于患者静脉注射，每10毫升的价格约为194美元。 根据世卫组织的数据，老年人口从2020年的100万增加到2021年的140万。生育率和死亡率的下降是导致老年人口增加的一些因素。慢性疼痛的影响随着年龄的增长而增加，在65岁及以上的成年人中最高。因此，老年人口的增加预计将增加对阿片类药物的需求。 阿片类药物广泛用于癌症和非癌症疼痛治疗。然而，血脑屏障(BBB)的许多转运蛋白，如p -糖蛋白，可能会损害其向大脑的传递，从而导致阿片类药物的耐受性。同时，阿片类药物可调节P-gp的表达，从而改变其他化合物(即化疗药物)的转运，导致耐药。其他类型的止痛药(如

遗传性弥漫性癌症（HDGC）是一种常染色体显性癌症综合征，归因于CDH1内的种系突变，该种突变导致多达3%的胃癌。 遗传性弥漫性癌症（HDGC）是一种常染色体显性癌症综合征，归因于CDH1内的种系突变，该种突变导致多达3%的胃癌。尽管HDGC并不常见，但由于其高外显率、发病年龄早以及诊断晚的倾向，它引发了一个重大的健康问题。 主要是DGC早期发病的风险以及小叶性乳腺癌风险的升高。HDGC中惰性和早期侵袭性病变的多灶发展为理解驱动向侵袭性表型转变的遗传事件提供了一个独特的机会。通过对疾病发病机制的深入了解，这可能有助于对患者进行风险分层，以指导管理和随访。 近日，来自剑桥大学的研究者们在J Exp Clin Cancer Res.杂志上发表了题为“Current advances in understanding the molecular profile of hereditary diffuse gastric cancer and its clinical implications”的文章，该综述的目的是总结目前对CDH1致病性变异背景下HDGC的理解，然后回顾拟议的进展机制。 H

近日，Mersana Therapeutics, Inc.宣布，其免疫合成STING-激动剂ADC候选药物XMT-2056的I期临床试验被FDA临床搁置。原因是XMT-2056在剂量爬坡的第一个剂量组中就出现了5级(致死性)严重不良事件(SAE)，目前具体死亡原因仍在调查中。在临床暂停期间，将不会再有患者入组或在试验中给药。 XMT-2056是Mersana公司首个进入临床的免疫合成STING激动剂ADC候选产品，其将STING激动剂作为毒性载荷与HER2抗体进行偶联，实现STING激动剂在肿瘤中的靶向递送。 这一临床试验的搁置，直接导致Mersana股价大跌。事实上，尽管STING激动剂已成为国内外抗肿瘤药物研发的新热点，但是其研发过程充满了曲折。那么当前阶段，STING激动剂研发进展如何呢？ cGAS-STING通路作用机制 环状GMP-AMP合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）信号通路是一种胞质DNA传感通路，在先天免疫反应中起着关键作用。当肿瘤来源的DNA被胞质中的DNA感受器——cGAS识别时，cGAS会催化连接两个核苷酸，形成环状二核苷酸（CDNs），随后C

乳腺癌是最为常见的癌症类型，2020年的一项最新统计显示，当年全球约新增230万名乳腺癌患者，造成68.5万名患者死亡。其中，三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌最具侵袭性的分子亚型之一，占所有乳腺癌病例的10%-15%，其特征是缺乏雌激素和孕酮受体（ER/PR）以及缺乏人表皮生长因子受体-2（HER2）。 与其他乳腺癌亚型相比，TNBC患者往往更易出现复发和转移，导致预后不良。同时，由于ER、PR和HER2的表达水平较低，这类患者对于内分泌治疗和常用的靶向疗法都不敏感，TNBC患者的个体差异和肿瘤的分子异质性为“通用型”靶向疗法的开发带来了不小的挑战。 图片来源：123RF科学家们转而将目光放在TNBC的肿瘤微环境（TME）中，其中存在着大量的肿瘤浸润性免疫细胞。既往研究发现这些细胞对于肿瘤进展有着重要的影响，甚至其表型分析具有指示TNBC预后的效用，凸显了这些细胞作为TNBC患者免疫治疗靶点的潜力。其中，自然杀伤（NK）细胞是细胞毒性淋巴细胞，可以识别并消除肿瘤细胞，因此被认为是对肿瘤的早期反应者，它的存在也与多种癌症的治疗结局有着密切关联。 最近，宾夕法尼亚大学（University

Janus激酶通过传递来自50多种细胞因子的信号在免疫反应中发挥关键作用，使其成为自身免疫性疾病的有吸引力的治疗靶点。但目前可用的JAK抑制剂伴随着一些不良反应，这是由于它们对细胞因子信号的抑制缺乏选择性。因此，下一代抑制剂需要在保持疗效的同时避免不良事件的发生。在JAK家族成员中，JAK3只调控γc细胞因子的窄谱，成为一个潜在的理想靶点。 在非受体酪氨酸激酶的Janus激酶家族中，有四种亚型，JAK1, JAK2, JAK3和TYK2(酪氨酸激酶2)，通过JAK/STAT途径发出信号。JAK1、JAK2和TYK2普遍表达，而JAK3主要在淋巴组织中表达，是淋巴细胞发育的选择性调节因子，在免疫系统中发挥功能，使JAK3成为治疗自身免疫性疾病的一个有吸引力的靶点。JAK3只选择性地与一种细胞因子受体亚基结合，称为共同γ-亚基或γc链。如图1所示，JAK3协同JAK1参与了由6种细胞因子(白介素2、4、5、7、15和21)启动的信号传导，这些细胞因子在免疫稳态中很重要。JAK3在自身免疫性疾病中的关键作用的一个例子是x-连锁严重联合免疫缺陷症(X-SCID)。JAK3或γc细胞因子突变可导