本研究结果强调了靶向作用CDK9-RNF20-LSD1通路在开发新型癌症疗法，尤其是新型免疫疗法上的潜在重要性。 细胞周期蛋白依赖性激酶9（CDK9）在转录起始过程中扮演着关键角色，其对于维持异染色质位点的基因沉默至关重要，抑制CDK9的活性能增加对免疫疗法的敏感性，但其背后的机制目前研究人员并不清楚。 近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“RNF20 contributes to epigenetic immunosuppression through CDK9-dependent LSD1 stabilization”的研究报告中，来自肯塔基大学等机构的科学家们通过研究解开了参与乳腺癌细胞免疫逃避的一条关键通路，文章中，研究人员解决了理解乳腺癌如何促进免疫逃避的一个关键空白，为后期寻找开发新型癌症疗法的潜在靶点提供了一定的希望。 研究者指出，三种不同蛋白（CDK9、RNF20和LSD1）之间的连锁反应或能帮助乳腺癌细胞躲避宿主机体的免疫系统，而通过破坏这条链，研究人员或许就能促使癌细胞对于免疫疗

系统性红斑狼疮（SLE）是一种全球性健康问题，影响约341万人，特别是育龄期女性。作为一种多系统自身免疫性疾病，SLE的病理机制包括复杂的免疫途径和机制的交互作用。尽管目前有多种治疗策略用于管理SLE，包括抗炎药物、免疫抑制剂和生物制剂，但这些治疗手段往往伴随有限的疗效和显著的副作用。因此，开发新的治疗方法，以更有效和安全地控制疾病活动，是急需解决的问题。 近年来，细胞外囊泡（EVs）作为一类细胞间通讯的重要介质，因其在多种生物过程中的关键作用而引起科学界的广泛关注。EVs能够携带和转移蛋白质、脂质、RNA和DNA等分子，从而在调节免疫反应、促进组织修复等方面发挥作用。在自身免疫性疾病的研究中，EVs显示出调节免疫系统、减少炎症反应的潜力，这为SLE等疾病的治疗提供了新的视角和方法。鉴于此，本综述的目的是通过收集和分析最新的研究成果，探讨EVs在SLE治疗中的潜在机制和作用。 本范围回顾采用PRISMA框架，从2023年7月到2023年10月，通过PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science: Core Collection数据库，筛选有关EVs在SLE治疗

自身免疫性疾病是免疫系统对自身机体产生免疫反应，自身抗体或自身效应淋巴细胞攻击正常细胞，导致自身组织受损的一类疾病，如系统性红斑狼疮、1型糖尿病、重症肌无力等，多数无法治愈，需要终生治疗。理想的治疗方式是保留保护性免疫的同时消除病理性自身反应细胞。 B淋巴细胞/浆细胞是自身免疫性疾病最重要的效应细胞之一，既往嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法（后简称“CAR-T细胞疗法”）通过特异性杀伤B淋巴细胞在急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）、B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）、多发性骨髓瘤（MM）等疾病的治疗中获得了显著的疗效，提示CAR-T细胞疗法在自身免疫性疾病治疗中的巨大潜力。近期，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表一项具有里程碑意义的临床研究成果，表明“首批”接受CAR-T细胞疗法的15例严重自身免疫性疾病患者，在为期15个月的中位随访期内，均持续维持缓解或症状大幅减轻，并已停止使用所有免疫抑制与抗炎药物，NEJM发表的同期社论称这是项“标志性的发现”。 CAR-T细胞疗法能治愈自身免疫性疾病吗？CAR-T细胞疗法对所有自身免疫性疾病均有效吗？CAR-T细胞疗法的短期和长期疗效，以及安

实体瘤细胞疗法，一个在癌症治疗领域内引起广泛关注的概念，其历史可以追溯到几十年前。最初，科学家们仅能通过传统的手段，如手术、放疗和化疗来对抗癌症。然而，随着科学技术的不断进步，人们开始探索更为精准和个性化的治疗方法，特别是针对那些难以通过传统方式治疗的实体瘤。 实体瘤与血液肿瘤的主要区别在于，实体瘤是由固体组织中的异常细胞增生形成的肿块，如乳腺癌、肺癌等，而血液肿瘤则涉及血液和骨髓中的癌细胞，如白血病。长期以来，血液肿瘤因其在血液中的流动性质而更易于通过免疫细胞进行治疗。相比之下，实体瘤的治疗因其复杂的微环境和免疫逃避机制而面临更大的挑战。随着免疫疗法的发展，特别是肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL, tumour-infiltrating lymphocytes）技术的出现，实体瘤治疗迎来了新的曙光。这种疗法利用患者自身的免疫系统来识别和攻击癌细胞，特别是那些已经渗透到肿瘤中的特定免疫细胞。经过数十年的研究和临床试验，TIL疗法终于在近年来获得了美国食品和药物管理局（FDA）的批准，标志着实体瘤细胞疗法的重大突破。（3月11日Nature “First cell therapy for so

2024年3月11日，Cytomx Therapeutics公布2023年财报，同时宣更新了业务进展。2024年将重点推进EGFR/CD3双抗、EpCAM ADC和IFNα2b等几个项目。 与百时美施贵宝合作的CTLA4前抗体将不再推进。 Cytomx Therapeutics成立于2010年，为前抗体技术领域的先驱，但随着早期研发管线的陆续折戟，前抗体技术始终没有实现POC，目前Cytomx的市值仅剩下1.5亿美元。 重新为前抗体技术带来想象空间的，是另外一家生物技术公司Janux Therapeutics，Janux建立了基于前抗体技术的肿瘤特异性活化T cell engager技术平台，命名为TRACTr。 今年2月26日，Janux Therapeutics公布PSMA/CD3双抗JANX007治疗前列腺癌、EGFR/CD3双抗JANX008治疗实体瘤的初步临床数据。以JANX007为例，PSMA响应表明其发挥了效果，安全性方面没有二级以上CRS，3级副作用发生率低，没有4级或5级副作用。 PSA响应的详细数据如下。 横向对比其他PSMA/CD3双抗来看，JANX007的有效率

导读：G 蛋白偶联受体（GPCR, G protein-coupled receptor）是细胞表面的膜蛋白家族，在人体及多种动物体内广泛存在。GPCR 参与多种疾病的发生机制，如癌症、神经疾病、代谢疾病、免疫疾病和炎症等。因此，GPCR是药物开发的重要靶点。然而，由于跨膜蛋白自身的特性，GPCR靶向药物（尤其是抗体）开发的最大挑战在于抗原的可及性，在体外很难获得具有生物活性的全长GPCR蛋白。 今天的文章，菌菌总结了GPCR抗体开发的潜力和难点，包括GPCR抗体的应用前景、早期开发流程与面临的技术挑战。我们还汇总了当前的GPCR免疫原类型及优劣势，包括表达目标抗原的全细胞或细胞膜、VLP嵌合抗原、纯化后的抗原、DNA、以及最新技术驱动下的mRNA免疫原。 GPCR是最大的蛋白质超家族之一，由800多个家族成员组成。这类受体的结构特点是具有七个跨膜结构域。GPCR激动剂能够诱导其构象变化，激活其与下游信号蛋白（以异三聚体G蛋白为主）的结合。GPCR家族蛋白作用于多种细胞通路。据早期文献报道，约40%的上市药物通过GPCR介导其效应。 GPCR的化学特性、结构、信号和药理学有助于靶向药物

近日，美国FDA旗下生物制品评价和研究中心（CBER）主任Peter Marks博士在一次研讨会上强调了FDA在加速罕见病症基因疗法审批方面的新动向。他表示，FDA将越来越多地对针对罕见病症的基因疗法使用加速批准。这一策略转变反映了FDA致力于加快创新疗法的开发和上市，以满足罕见病患者的广大未竟医疗需求的决心，同时也为生物医药行业在日益变化的监管框架下探索前进带来了新的机遇和挑战。 在药物开发过程中，确定一种新药是否对特定疾病具有临床效益（譬如对患者的生存、感觉或功能产生积极影响）往往需要多年。因此，美国FDA于1992年推出加速批准通道，以便更快地推进治疗严重疾病的药物审批过程，特别是那些满足未竟医疗需求的药物。 这些法规允许FDA基于替代终点来批准药物。替代终点是一种标志物——比如实验室测试结果、放射影像、体征或其他被认为可以预测临床效益的指标，但它们本身并不是衡量临床效益的指标。此外，中间临床终点是一种治疗效果的衡量指标，被认为有望预测药物的临床效益（如对不可逆的发病率和死亡率的影响）。 采用这些替代或中间临床终点可以大大缩短药物审批时间。例如，FDA可以基于肿瘤缩小的证据批准一

环状RNA（circRNAs）是一类独特的共价闭合非编码RNA亚群，具有独特的结构特征、出色的稳定性、高保守性和丰富的表达。 近日，复旦大学研究团队在期刊《Cancer Letters》上在线发表题为“CircUBE3A(2,3,4,5) promotes adenylate-uridylate-rich binding factor 1 nuclear translocation to suppress prostate cancer metastasis”的研究论文，本研究将circUBE3A（2,3,4,5）表征为一种功能性circRNA，并将其作为预防前列腺癌转移的极具前景的靶点。 前列腺癌（PCa）是男性中主要的恶性肿瘤，其每年的发病率持续上升，2023年占据全球男性癌症新发病例的29%。手术干预和放射治疗仍然是局部PCa的有效治疗方式。然而，在转移性前列腺癌治疗中，迫切需要改进的治疗方案。因此，探索调控PCa转移的分子机制并开发有效干预措施至关重要。 环状RNA（circRNAs）是一类独特的共价闭合非编码RNA亚群，具有独特的结构特征、出色的稳定性、高保守性和丰富的表

吲哚是一种芳香杂环分子，具有一个苯环和一个含氮吡咯环组成的双环结构。 吲哚中的氮原子提供一对孤对电子，形成共轭体系，从而稳定了吲哚结构。 这对孤电子使吲哚化合物呈现弱碱性(pKa=16.2和pK,=17.6)。 由于吡咯环的电子密度相对较高以及氮原子的共轭效应，吲哚可以在其吡咯环的3位发生亲电取代反应(图la)。 图 1 (a) 全球有超过70种含有吲哚的合成药物在市场上销售，并被证明具有良好的医疗效果(图1b)。用于治疗的疾病包括糖尿病、癌症、白血病、丙型肝炎、心理障碍和其他临床问题。自2015年起，美国(FDA)专门批准了14种含吲哚药物，其中3种是在2021年批准的(图2)。 二氢麦角胺(DHE,1)的化学结构中含有吲哚支架，对头颅血管平滑肌中的5-HT1b受体具有激动活性，治疗偏头痛。 昂丹司琼(2)是一种血清素5-HT3受体拮抗剂，用于预防癌症治疗期间和手术后的恶心和呕吐(图3a)。 图 3 (a) 双氢麦角胺（1）和昂丹司琼（2）的结构。(b) 双氢麦角胺(1)与其靶点（左）和昂丹司琼(2)与其靶点（右）的关键靶点相互作用。 替加色罗(3)在临床相关水平上被认为是5-HT

CRISPR技术，作为一种革命性的基因编辑工具，已经在生物医学研究和临床应用中展现出巨大潜力。自从2012年首次被作为基因编辑方法引入以来，CRISPR技术经历了快速的发展和演化，特别是CRISPR-Cas9系统，因其操作简便、成本低廉和高效率而被广泛应用于DNA水平的编辑。然而，随着研究的深入，CRISPR技术在应用过程中遇到的挑战也逐渐显现，包括脱靶效应、编辑效率和特异性的限制，以及对复杂疾病模型的适用性问题。 CAR T细胞疗法作为一种新兴的癌症治疗策略，通过改造患者的T细胞，赋予其识别和攻击癌细胞的能力，已在某些类型的血液癌症治疗中取得显著成效。然而，此疗法在实际应用中也面临着效率、耐受性和安全性的挑战，尤其是在实体瘤的治疗上，CAR T细胞的渗透和持久性仍然是主要障碍。 MEGA-CRISPR工具的出现，开启了基因编辑技术的新篇章，特别是在精确调控基因表达方面展现出独特优势。与传统CRISPR-Cas9系统不同，MEGA-CRISPR侧重于RNA水平的编辑，通过精确调控mRNA的稳定性和翻译效率，实现了对细胞功能的微妙调节而非永久性基因改变。这一创新不仅降低了脱靶风险，还提高