急性髓系白血病(AML)是一种骨髓和外周血中髓系祖细胞的异质性恶性肿瘤，以克隆性髓系母细胞快速聚集、分化不成熟为特征。随着对其分子生物学和遗传学基础认识的增加，新的治疗方法取得了巨大的进步。 AML的一般治疗选择是诱导治疗、巩固治疗和造血细胞移植。这些治疗方案中使用的大多数药物是阿糖胞苷、柔红霉素和伊达比星。然而，AML的完全缓解(CR)率不容乐观。青壮年一线治疗CR率为60%~80%，65岁以上老年人CR率为40%~60%。同时，采用当前治疗策略治疗的急性髓细胞白血病患者往往缓解时间较短(少于6个月)，并且大多数在3年内复发。 近日，来自复旦大学的研究者们在Acta Pharmacologica Sinica杂志上发表了题为“Chloroquine enhances the efficacy of chemotherapy drugs against acute myeloid leukemia by inactivating the autophagy pathway”的文章，该研究揭示了氯喹通过抑制自噬途径提高化疗药物治疗急性髓系白血病的疗效。 目前急性髓系白血病(AML)的治疗

帕金森病(Parkinson‘s Disease，PD)是一种常见的神经退行性疾病，已成为世界性严重问题。帕金森病的典型临床特征包括运动表现，如运动迟缓、静止性震颤和姿势不稳。尽管几个生理过程与帕金森病的发病机制有关，但一些研究报道了线粒体功能障碍在帕金森病发病中的中心作用。 近日，来自韩国东阿大学研究生院卫生科学系的研究者在Theranostics杂志上发表了题为“Intranasal delivery of mitochondrial protein humanin rescues cell death and promotes mitochondrial function in Parkinson’s disease”的文章，该研究支持了线粒体蛋白人类素在线粒体功能和抗帕金森病神经元存活中的新作用，其中人类素治疗足以刺激线粒体基因的表达。 线粒体功能障碍是帕金森病(PD)发病机制中的一个关键因素。因此，线粒体功能的许多方面都被研究为可能的治疗靶点。在本研究中，研究者提出了一种新的策略，通过线粒体基因组中编码的多肽-线粒体衍生多肽(MDP)人蛋白(HN)来促进线粒体功能和预防帕金森

CRISPR基因编辑技术自问世以来，已经催生了治疗、甚至有望治愈多种疾病的在研疗法。今年，首款基于CRISPR的基因疗法有望获得FDA批准上市。在阿尔茨海默病领域，科学家们也在探索利用CRISPR基因编辑技术，治疗或预防阿尔茨海默病的方法。日前在阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）2023上，两项研究展示了这一策略带来下一代疗法的潜力。 CRISPR基因编辑降低淀粉样蛋白（Aβ）产生加州大学圣地亚哥分校的研究团队开发了一种靶向淀粉样蛋白前体基因（APP）的基因编辑策略。APP蛋白被大脑中的酶切割后可产生出保护性（sAPPa）或病理性（Aβ）产物。研究人员的目标是通过对APP基因进行编辑，减少Aβ的产生，同时增加神经保护作用。在阿尔茨海默病小鼠模型中的实验显示，CRISPR治疗导致β淀粉样蛋白斑块和大脑炎症相关标志物减少，APP蛋白的神经保护产物增加，并且纠正行为和神经系统功能缺陷。此外，CRISPR编辑并没有导致正常小鼠出现不希望出现的副作用。研究人员表示，这些结果支持对APP基因的编辑进入人体研究。 CRISPR降低阿尔茨海默病风险基因水平的潜力 阿尔茨海默病最主要的遗传风险因子之一

近日，TOP期刊JMC更新了一篇Article，文章回顾了Nimbus公司TYK2抑制剂NDI-034858的发现过程。这个明星分子也因为和武田的大交易而备受关注。2022年12月13日，武田与Nibmbus 就TYK2变构抑制剂NDI-034858达成一笔总金额60亿美元的合作（首付款40亿美元），收购后更名为TAK-279。 Nimbus是一家成立13年的生物制药公司，主要通过使用计算机技术加快药物发现和研发。成立以来，Nimbus已经完成了多轮融资，其中比尔·盖茨、礼来风险基金以及辉瑞多轮投资，上市药物发现公司Schrödinge也是其投资方。Nimbus管线如图1，临床阶段的项目包括TYK2和HPK1。 如图2，文章中提到，针对化合物与JH2结构域的结合进行虚拟筛选。首先限制了空间属性，从650万个商业化合物中筛出240万个类药及类先导分子。再根据与JH2结构域的结合打分等过程，最终筛出了3个母核片段，这3个母核分子与TYK2 JH2域结合的Kd在130nM到350nM之间。 Nimbus文章中提到根据hit class 1的吡唑嘧啶母核继续改造。如图3，考虑到BMS于201

血友病是一种罕见的出血性疾病，可分为血液病A和血友病B两种，2018年5月被卫健委等部门纳入我国《第一批罕见病目录》。同其他罕见病一样，血友病面临确诊率低的问题，有研究显示，血友病的患病率仅为20.9/10万男性，据此推算，中国约有血友病患者15万。 血友病的发病率无明显的地区和种族差异，但能够在家族内遗传，一般遗传规律是：女性传递、男性发病，男性传递、女性携带，因此绝大多数患者为男性，女性多为血友病基因携带者。 血友病患者表现终身的出血倾向，主要为关节、肌肉和深部组织出血，也可有胃肠道、泌尿道、中枢神经系统出血以及拔牙后出血不止等，因此患者常被叫做“玻璃人”。若不及时治疗，可导致关节畸形和假性肿瘤，严重者可危及生命。 1.血友病搜索人群画像分析 1.1 提前诊断很重要，年轻家庭很重视 百度大数据显示，24岁以下人群，特别是中学生和大学生，普遍更关注血友病。此外，处于孕期及有0-3岁孩子的家庭同样关注着血友病。 血友病患者常面临确诊难、确诊时间长等困境，近年来，国内血友病诊断水平不断提高，血友病确诊时间正逐渐缩短。据《2021中国血友病患者白皮书》，2003 年前出生的患者平均确诊年龄

越来越多的证据表明，癌症干细胞(CSCs)启动肿瘤，尤其是放射和化疗耐药，推动转移和不良预后。干细胞是癌细胞的一个亚群，与干细胞具有自我更新和多潜能的特性。肿瘤中的CSCs可以通过上皮间充质转化(EMT)从非干细胞癌细胞中产生。EMT描述了一个过程，在这个过程中，上皮细胞失去了许多上皮特征，而获得了间质特征。 乳腺癌主要分为雌激素受体(ER)阳性的腔性肿瘤和ER阴性的基底样瘤。基底细胞样乳腺癌(BLBC)分化较差，是最致命的，部分原因是它们富含CSCs。我们和其他人已经证明，至少部分BLBC起源于腔上皮细胞或腔肿瘤细胞。乳腺癌中控制EMT和CSCs的分子机制尚不清楚。 近日，来自深圳大学健康科学中心的研究者们在Cell Death and Disease杂志上发表了题为“Loss of function of GATA3 regulates FRA1 and c-FOS to activate EMT and promote mammary tumorigenesis and metastasis”的文章，该研究揭示了GATA3功能缺失调节Fra1和c-fos激活EMT促进乳腺肿瘤的发

在经历了Aducanumab的闹剧之后，Biogen（渤健）和Eisai（卫材）在对阿尔兹海默病（Alzheimer）数十年的苦苦布局中，终于等到了一款或许可以再度改变两家公司命运的有Blockbuster潜力的药物Lecanemab（商品名：Leqembi），尤其对于近几年流年不利的Biogen来说，无疑是救命稻草，而作为20年内唯一被FDA完全批准的首个Alzheimer药物，这次或许真的为被全球深受疾病困扰的患者带来了一束曙光。 从一月份的加速批准，到六月的FDA咨询专家会议，再到本次的完全批准，Lecanemab的里程碑也走的异常顺利，细究原因，少不了Biogen和Eisai数十年的苦苦布局，少不了以Aducanumab为代表的一众药物的失败铺垫，也少不了以FDA为代表的监管机构对Alzheimer药物监管体系的不断完善。 Lecanemab获批的背后，是Biogen和Eisai的短暂顺利，他们将会迎来作为企业端的最终大考——商业化，这也是FDA的短暂胜利，在饱受质疑后FDA或许摸索出来了更多加速Alzheimer药物的审评和guideline文件，而Alzheimer疾病发病

来自休斯顿卫理公会癌症中心的研究人员阐明了ERβ或能作为炎性乳腺癌中雌激素信号的关键介导子。 炎性乳腺癌（inflammatory breast cancer）是一种非常罕见且具侵袭形式的乳腺癌，其在美国所有诊断的乳腺癌病例中占到了大约2%-4%的比例。近日，一篇发表在国际杂志Oncotarget上题为“ERβ as a mediator of estrogen signaling in inflammatory breast cancer”的社论文章中，来自休斯顿卫理公会癌症中心的研究人员阐明了ERβ或能作为炎性乳腺癌中雌激素信号的关键介导子。 文章中，研究人员讨论了这种罕见的炎性乳腺癌，其是一种人类罕见的侵袭性乳腺癌；即使采用了包括新型辅助化疗、放疗和外科手术等标准的多模式治疗手段，炎性乳腺癌患者的5年存活率也仅有大约40%-50%，根据诸如雌激素受体（ERα）、孕激素受体（PR）或人类表皮生长因子受体2（HER2）等分子驱动因素的存在，乳腺癌通常会被分为不同的类型，这或许也为临床上患者的治疗提供了不同的信息。 相比其它形式的乳腺癌，对于炎性乳腺癌而言，ERα阴性的发生率要高得多，

2022年全球肿瘤药物市场规模超1500亿美元，肿瘤药物已成为全球最赚钱的管线之一。但作为全球药企营收排名第3的罗氏，似乎在肿瘤药物领域有些有心无力。 去年罗氏卖的最好的肿瘤药物是其HER2单抗Perjeta（帕妥珠单抗），销售额为40.8亿美元，同比增长仅5%，在全球肿瘤药物销售额排名第9。罗氏卖的次好的是PD-L1单抗，38.9亿美元的销售额排在全球第11。 2022全球肿瘤药销售额TOP20曾经罗氏引以为豪的“三驾马车”Rituxan（利妥昔单抗）、Herceptin（曲妥珠单抗）和Avastin（贝伐珠单抗）就更惨了，销售额不仅都排在全球榜单的15名开外，而且还在不断下滑。三款药物销售额分别下滑-20%，-19%以及-28%。 罗氏的窘境 几年前罗氏的“三驾马车”在专利到期后，出现下滑是不可避免的。于是罗氏一直寄望于在它们彻底衰退前，研发出新的爆款肿瘤药。于是，在罗氏这几年的临床项目中，肿瘤药占据了半壁江山。尤其是重押TIGIT靶点力求爆款，但大力的投入未能获得可观的回报。 仍在努力的TIGIT 早在3年前，罗氏便开始推进TIGIT的临床管线。但TIGIT药物tiragolum

近日，TOP期刊JMC更新了一篇AstraZeneca公司开发的透脑KRAS G12C抑制剂AZD4747的发现过程。如图1，根据AZ自研的G12C抑制剂AZD4625，去除嘧啶并环降低了分子的平面性，并引入炔甲基得到高CNS暴露的AZD4747（临床前阶段）。 KRAS G12C抑制剂的赛道非常拥挤，目前正在评估多种药物。已经上市的有AMG510和MRTX849，国内外还有多款抑制剂处于临床阶段。除了下图2公开结构的基因泰克的GDC-6036、诺华的JDQ443、以及AZD4625，还有临床试验中尚未披露结构的包括LY3537982(礼来公司)、BI 1823911(勃林格殷格翰公司)和D-1553 (InventisBio公司)。礼来早期分子LY3499446和强生的JNJ-74699157均因毒性而终止临床试验。KRAS的其他亚型如G12D、G12V、G13D等也都在火热开发中，panKRAS和RAS on抑制剂也是热点。 2023年7月4日，加科思发布公告，艾伯维基于资产组合与战略决策原因，就双方合作协议发出终止通知，退回SHP2抑制剂的全球权益。诺华SHP2抑制剂单药临床失败