地中海贫血，作为一种遗传性血液疾病，其根源在于血红蛋白生成的障碍，尤其以β地中海贫血（β-thalassemia）为代表，对全球数百万患者的生活质量构成了严峻挑战。在地中海盆地、东南亚及非洲的某些地区，其发病率尤为显著。近年来，Zynteglo这一基因疗法的出现，为治疗β地中海贫血带来了前所未有的曙光，然而，其高昂的治疗成本也引发了关于药品价格与患者可及性的深刻反思。 β地中海贫血是一种典型的常染色体隐性遗传疾病，其根源在于HBB基因的突变，该基因编码了血红蛋白的β亚基。当两个携带突变基因的个体结合，他们的后代有四分之一的几率患上这一疾病，这背后隐藏着复杂的遗传规律与深刻的家庭情感。 β地中海贫血的临床表现多样，从轻微的贫血到严重的生命威胁症状不一而足。贫血、疲劳、黄疸、脾脏肿大以及发育迟缓等症状不仅影响了患者的日常生活，还对其心理健康和家庭关系造成了深远的影响。长期输血治疗虽能暂时缓解病情，但随之而来的铁过载等并发症又为患者带来了新的困扰。 Zynteglo（betibeglogene autotemcel）是由bluebird bio公司开

2024年5月22日，山东大学史大永教授团队合作在JMC上发表了题为“Design of Selective PARP‑1 Inhibitors and Antitumor Studies”的文章，通过对PARP-1和PARP-2的序列比较，确定了一个可能的选择位点(S位点)。针对这个S位点，作者研究发现了化合物I16，其对PARP-1酶的抑制活性最高(IC50 = 12.38±1.33 nM)。 多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARPs)参与多种细胞过程，如DNA损伤修复、转录调控和细胞死亡信号传导。许多PARP-1抑制剂已被开发出来，其中6种已被批准用于抗癌治疗(A1-A6，图1)，这些已上市的PARP-1抑制剂作为增敏剂或对同源重组缺陷癌症患者具有出色的临床疗效。然而，血液学和其他毒性限制了这些药物的临床应用，可能是由于PARP-2的伴随抑制，因为PARP1/2双敲除在胚胎中是致命的。PARP-2在维持机体血液功能中起着重要作用，PARP-2的抑制或缺乏会导致严重的血液毒性。此外，PARP-1基因缺失足以诱导BRCA1 /2缺陷肿瘤的死亡。因此，设计高选择性PARP-1抑制剂不仅满

本文研究结果表明，8 mg/kg剂量的替莫鲁单抗并没有短期的安全信号，且会导致足够的循环水平的VAP-1来阻断替莫鲁单抗。 原发性硬化性胆管炎（PSC，primary sclerosing cholangitis）是一种以胆道和肝脏纤维化为特征的进行性炎性肝脏疾病，血管粘附蛋白-1（VAP-1，Vascular adhesion protein-1）在驱动肝脏纤维化的炎性过程中发挥着重要作用。近日，一篇发表在国际杂志Hepatology Communications上题为“Vascular adhesion protein-1 blockade in primary sclerosing cholangitis: Open-label, multicenter, single-arm, phase II trial”的研究报告中，来自伯明翰大学等机构的科学家们通过研究调查了靶向作用一种引起肝脏炎症和纤维化的特殊分子或能帮助治疗PSC患者。 PSC是一种目前并没有有效疗法的让患者衰弱的肝脏疾病，这项研究强调了如何利用治疗性制剂替莫鲁单抗（timolumab）来安全阻断VAP-1分子，且不

近十年来，生物制药领域正兴起一种新颖的但极具发展前景的治疗方法，那就是微生物组疗法（Microbiome Therapy）。 研究表明，肠道微生物占人体微生物总数的将近80%，人体肠道微生物参与人体代谢，免疫等多种人体正常功能的运行。对于肠道微生态活菌药物的研发也将大有前景。 今天聚焦于肠道微生物治疗领域，呼吁中国肠道微生物组领域的公司们一起加强合作，推动这个领域一起健康持续的发展和壮大。 近十年来，生物制药领域正兴起一种新颖的但极具发展前景的治疗方法，那就是微生物组疗法（Microbiome Therapy）。 各种研究显示人体健康与微生物组有着密切的关系，人体内的微生物是人体不可或缺的重要组成部分。人体肠道微生物基因数量是人体基因数量的100倍以上，人体肠道微生物参与人体代谢，免疫等多种人体正常功能的运行。研究表明，肠道微生物占人体微生物总数的将近80%。 目前研究发现，肠道菌群紊乱会引起多种肠道和肠道外疾病，如炎症性肠病(IBD）、肠易激综合症（IBS）、肥胖（Obesity）、代谢综合症（Metabolic syndrome）、中枢神经系统疾病（CNS）、自身免疫系统疾病（Au

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide, NAD+）是许多酶促反应的辅助因子，也是许多消耗NAD+酶（Nicotinamide adenine dinucleotide, NAD+）的底物。烟酰胺磷酸核糖基转移酶（NAMPT）是NAD+主要合成途径的限速酶。为了维持不可控的生长和增殖，肿瘤细胞比正常细胞更依赖于NAD+水平，这使得肿瘤细胞比正常细胞更容易受到NAMPT抑制剂的影响。基于此原理，很多NAMPT抑制剂被开发，而且有5个NAMPT抑制剂已经进入临床研究。虽然这些化合物在临床前研究中显示出纳摩尔级的细胞毒性，但在临床试验中的抗肿瘤效果并不令人满意。此外，还观察到剂量依赖性毒性，如血小板减少症。近年来研究表明，NAMPT除了以细胞内NAMPT（iNAMPT）这种形式存在外，还可以分泌到细胞外（eNAMPT），作为致癌细胞因子。多项研究报道，eNAMPT可以促进肿瘤细胞增殖、迁移、血管生成、和肿瘤微环境重塑。因此，eNAMPT已成为一个有希望的治疗靶点。 传统的NAMPT小分子抑制剂之所以在临床实验中效果不佳，主要有以下几个原因：（

刚刚在美国圣地亚哥举行的2024年第115届美国癌症研究协会年会（AACR），汇聚了全球癌症研究领域的顶级专家以及研究结构和企业，共同探讨癌症早期创新研究与进展。KRAS G12C共价抑制剂及其耐药性问，口服选择性KRAS G12D（on）抑制剂的开发……KRAS靶点在癌症治疗中越来越被重视和布局。 就这个话题，侃侃来解读一篇本周一JMC刚发表的文章“Targeting KRAS Diversity: Covalent Modulation of G12X and Beyond in Cancer Therapy"。主要解读以下几点： ※ KRASG12X突变与癌症 ※ 不同突变亚型的共价抑制剂设计 ※ G12X以外突变的展望 KRAS蛋白是一种小型膜结合GTP蛋白水解酶，因Kristen首次在大鼠肉瘤中发现病毒癌基因而得名，属于RAS超级蛋白家族，同宗的还有HRAS、NRAS。三类RAS蛋白的基因都容易突变，其中KRAS突变最为频繁，约占85%，并且比其他基因突变更容易导致肿瘤的发生！ 在人类癌症中KRAS基因突变主要出现在约86%的胰腺导管腺癌、约41%的结直肠癌、和约32%的肺腺

在当前的科技浪潮中，人工智能（Artificial Intelligence, AI）正以前所未有的速度和规模渗透到人类生活的方方面面。特别是在生命科学和医学领域，AI的应用正逐步揭开生命奥秘的层层面纱，为人类健康带来革命性的变革。2024年5月8日，谷歌DeepMind公司宣布了其蛋白质结构预测工具AlphaFold的又一次重大升级——AlphaFold3的诞生，这一消息在科学界引起了巨大的轰动。AlphaFold3的问世，不仅仅是技术上的一次飞跃，更是对药物发现领域的巨大推动。它能够预测蛋白质与其他分子如DNA、RNA等的相互作用结构，这对于理解生命过程中的复杂机制、设计新药以及治疗疾病具有重要意义。AlphaFold3的发布，预示着AI在生物学研究中的应用将更加广泛和深入，它将帮助科学家们以前所未有的速度和精度探索生命的微观世界。然而，AlphaFold3的访问受到了限制，目前仅限于非商业用途，并且每天的预测次数也有限制。这一限制虽然在一定程度上影响了科研人员的研究工作，但也为商业化药物开发提供了保护。DeepMind的这一决策体现了科技与商业利益之间的微妙平衡，同时也反映了在推

在几年前，Provention Bio公司的CD3单抗Teplizumab上市标志着I型糖尿病有了首款抗体药物。 但是其中风险也相当明显，一方面是疗效上，Teplizumab仅是延缓发病约2年，病人最终还是可能要发病，而且也不能做到100%确保能延缓发病。 我们知道I型糖尿病的发病机制是免疫系统攻击胰岛细胞。 而Teplizumab的机制是靶向T细胞上的CD3，这可能直接导致T细胞衰竭，而T细胞衰竭就有可能存在包括感染，不能接种疫苗，淋巴细胞减少等在内的诸多问题。 而现在约翰霍普金斯医学院的科学家表示，他们想到了一种不用靶向T细胞也能治疗糖尿病的方法。 约翰霍普金斯大学的团队的想法是用抗体去守护胰岛，而不是用抗体去结合免疫细胞。而恰好胰岛上就存在这样的一个抗原。 锌转运蛋白8（Znt8）是重要的锌离子转运蛋白，主要在胰岛β细胞中表达。而该研究团队开发了一种mAb43抗体，当mAb43抗体与Znt8结合时，就能产生一种类似屏障的保护膜，就可以隐藏β细胞免受免疫系统细胞的攻击。 之所以能这样做是因为ZnT8具有类似于免疫球蛋白的Y形二聚体结构，使其自然倾向于多价BCR（B细胞受体）连接，用

免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade，ICB）已经成为一种革命性的肿瘤免疫疗法，在多种癌症类型中展现出持久的临床应答。然而，目前的ICB治疗仅使少数癌症患者受益，仍有大量患者对现有免疫治疗应答不佳。其中一个重要原因，便与I型主要组织相容性复合物（MHC-I）相关。 MHC-I就像是细胞的展示窗口，它们可以与细胞内的抗原肽结合，并将这些肽段递呈到细胞表面。这样，杀伤性T细胞通过识别这些抗原肽，就能读懂细胞内部的健康状态，并消灭那些癌变的异常细胞。 相关文献报道，由于DNA突变、RNA下调、表观遗传沉默等因素，在超过65%的肿瘤中，MHC-I分子表达缺失了。抗原递呈存在缺陷的肿瘤无法被T细胞识别、破坏，这些“冷肿瘤”也成为肿瘤免疫治疗的一大难点。 有趣的是，我们的免疫系统其实存在对付MHC-I缺失的机制：在体内巡逻的自然杀伤（NK）细胞可以识别并且攻击由于病毒感染等原因而缺少MHC-I的细胞。然而，目前癌症免疫学中面临的一个主要难题是：为什么具有MHC-I缺陷的肿瘤却不能被NK细胞杀死呢？ 现在，来自寻百会生物（GV20 Therapeutics）的研究团队

– Company creating de novo designed macrocycles with enhanced efficacy that precisely target disease biology – Vilya’s privileged macrocycles have the potential to be applied across broad therapeutic areas, addressing large unmet medical needs April 25, 2024 -- VILYA, Inc. (Vilya), a biotechnology company creating a new class of medicines that precisely targets disease biology, today announced the publication of a new study in Science that validates the company’s foundational drug discovery app