大多数神经退行性疾病都与淀粉样蛋白聚集形成的纤维有关。多数情况下，科学家们已经能够确定聚集的蛋白质类型，从而得以靶向这些蛋白进行诊断检测和治疗。 不过，大约10%的额颞叶痴呆病例属于例外，科学家们尚未明确与其相关的致病蛋白。现在，由英国剑桥医学研究委员会（MRC）分子生物学实验室领导的研究团队在一篇最新《自然》论文中，找到了这类患者大脑中形成淀粉样蛋白聚集体的“元凶”——TAF15蛋白。该发现有望为未来开发早发性痴呆的诊断测试和治疗方法提供新的靶点。 额颞叶痴呆由大脑额叶和颞叶退化所致。额叶和颞叶控制人们的情绪、人格和行为，以及言语和对单词的理解。相比于阿尔茨海默病，额颞叶痴呆发病时间普遍更早，多在45至65岁的人群中得到诊断。 基于与其他神经退行性疾病的相似性，科学家们长期认为在这种类型的痴呆症中，发生聚集的也是一种名为FUS的致病蛋白（是一种DNA/RNA结合蛋白，与涉及多种神经元的神经退行性疾病有关）。 但在冷冻电镜下，最新研究有了不一样的发现。研究团队利用冷冻电镜，在原子分辨率下研究了4名该类型额颞叶痴呆症患者大脑中的蛋白聚集体。他们观察到这4个大脑的蛋白聚集体有着相同的原子结

自然杀伤 (NK) 细胞是先天免疫系统的重要组成部分,具有细胞毒性和免疫调节双重功能。 NK细胞的免疫活性是由大量的细胞表面受体介导的，这些受体识别不同的配体并介导不同的信号通路。 在目前已知的四种天然细胞毒性受体（NCR）中，三种在NK细胞中组成型表达（NKp30、NKp46和NKp80），而NKp44仅存在于活化的NK细胞表面。这些受体与其配体的结合向细胞传递强烈的激活信号。NCR 的信号转导通过相关蛋白 DAP12、NKp44 中的 ITAM 基序、NKp30 和 NKp46 中的 FcεRIγ 和 CD3δ 进行（图1）。 NKp30 的质量为 30 kDa，包含一个138 个氨基酸长的Ig 样胞外结构域、一个 19 个氨基酸的跨膜 (TM) 结构域和一个 33 个氨基酸的胞质尾。 NKp30的胞外域包含Ig样折叠，通过短柄结构域与跨膜α螺旋（红色）连接。Ig 样结构域由8个β链组成，形成两个反向平行的β片层（黄色），通过Cys39和Cys108之间的二硫键连接（图2）。胞外结构域包含两个参与配体结合的N连接糖基化的潜在位点。 TM结构域包含带正电荷的精氨酸残基，与ITAM接头

多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞肿瘤，其临床进展的过程以复发为特征，每次复发的无进展生存期都会减少。尽管全球范围内的生存率不断提高，但该病仍然无法治愈。近年来，靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的治疗方法，包括 ADC、CAR-T和双特异性抗体（BiTE），取得了显著的临床效果，并且已经获得批准。 然而，尽管取得了这些巨大的成就，越来越多的患者在接受BCMA靶向药物治疗后发生复发。关于抗BCMA治疗后复发的机制尚不完全清楚，可能包括抗原丢失、抗原逃逸、γ-分泌酶剪切、ADA或T细胞耗竭等。因此，需要寻找新的作用机制的治疗方法，规避可能的甚至未知的获得性耐药机制。 当MM患者在BCMA靶向治疗后出现复发时，治疗的顺序非常具有挑战性。事实上，在BCMA靶向治疗后的复发后，有人建议可以使用替代的其他类型BCMA靶向药物。 然而临床研究中对此问题的数据很少。例如，使得 belantamab mafodotin获得批准的2期DREAMM-2试验并没有包括之前已经接受过BCMA靶向治疗的患者。 通过对来自于回顾性数据和子分析显示，在使用其他BCMA靶向疗法后，BCMA ADC疗效会变得有限。例如，AD

近日，一篇发表在国际杂志Cell Metabolism上题为“Adipo-glial signaling mediates metabolic adaptation in peripheral nerve regeneration”的研究报告中，来自莱比锡大学等机构的科学家们通过研究调查了受损的神经如何更好地进行再生，他们发现，在愈合过程中脂肪组织能强有力地支持修复所需的雪旺细胞（Schwann cells）。 我们的身体中被数以百万计的传递信息的神经纤维所穿越，这或许就能促使我们能控制肌肉和感知感官印象，周围神经就好像我们手臂和腿上的神经一样，其经常会受到急性损伤，比如在意外事故中，因此，受影响的个体就会遭受肌肉力量的缺失和诸如麻木等感官问题，周围神经的确有着较强的再生潜力，但由于研究人员尚未完全理解其周围损伤发生的原因，因此神经功能的完全恢复仍然非常少见。 当神经被压断或切断时，受到损伤影响的单个神经纤维最终就会发生死亡，从原则上来讲，其有能力生长并完全再生，这取决于神经纤维周围的雪旺细胞。这些细胞在神经损伤后并不会死亡，而是会负责协调原始区域中的神经纤维发生分解和再生，因此，雪旺

近年来，美国FDA正积极采纳一种更加“以人为本”的审批方法，特别是在加速审批治疗罕见病的基因疗法方面。FDA在推动这些疗法上市所需的试验和数据类型方面展现出更大的灵活性，其中一个关键的变化是FDA对使用单臂研究的态度更为开放。包括FDA生物制品评价和研究中心（CBER）主任、负责监管基因疗法的Peter Marks博士在内的FDA官员都支持采用这种方法，并强调了其潜在的好处和所面临的挑战。本文探讨了FDA目前对使用单臂研究加速罕见病基因疗法审批的开放态度及其对患者、药物开发商和其他利益相关者的潜在影响。 单臂研究是一种特殊的临床试验设计，其中只有一组患者接受实验性治疗，而不设立对照组。这种研究方法常用于罕见疾病的研究，因为在这些疾病的随机对照试验中招募大量患者十分困难。 在加速批准路径下，单臂研究常常使用替代终点或生物标志物来评估新疗法的效果。Marks博士指出，基因疗法特别适合于加速批准流程。这是因为基因疗法通常旨在替代或敲除特定蛋白质，而这些蛋白质的水平变化可以被测量并用作生物标志物。在加速批准过程中，血液中的蛋白质表达水平相对容易测量，因此可以作为有效的替代终点。 尽管单臂研究在

肺鳞癌(Lung squamous cell carcinoma, LUSC)约占非小细胞肺癌的30%。目前，LUSC的主要治疗手段有化疗，放疗，免疫治疗以及靶向治疗，而目前靶向治疗LUSC治疗效果差，具有严重的不良事件，而免疫治疗的应答率相对较低，急需发现新靶标及治疗新策略。 HsClpP作为线粒体基质中的一种高度保守的丝氨酸蛋白酶，在AAA+ atp酶伴侣ClpX的生理调节下，通过降解错误折叠和受损蛋白负责线粒体蛋白组的稳态。HsClpP在多种肿瘤组织中高表达，在几种类型的癌症中还具有致癌性，其激动剂是目前靶向ClpP抗肿瘤的重要途径。然而，已知HsClpP激动剂由于靶向性不强也可激活肠道微生物的ClpP，在LUSC治疗期间导致了副作用产生，实现HsClpP的选择性激活具有挑战性。 为了获得具有潜在选择性的ClpP激动剂，来自上海药物所和生化细胞所的研究团队使用基于荧光强度的蛋白酶活性测定系统，对包含3,896种化合物的小分子库进行高通量筛选发现BX471（已知CCR1选择性拮抗剂）在HsClpP上表现出较好的激活作用。通过对其结构优化，得到了ZK11和ZK53；与BX471相比，

近日，京新药业在互动易上表示，重磅创新药地达西尼（又名安达西尼、EVT201）已完成技术审评工作，并且他们将全力配合国家药监局有关部门的审评审批工作，争取推动尽快获批。地达西尼有望在今年年底获批，成为治疗失眠的新选择。据悉，地达西尼是一种靶向GABAA受体激动剂，可诱导快速入睡和维持睡眠。 都说春眠不觉晓，为啥你却睡不着？ 据研究显示，50%以上的成年人经历过间歇性失眠，而慢性失眠的发生率为5%~10%，会随着年龄增加而逐渐上升。大多数失眠问题是持续存在的，需要长期跟踪和反复评估，还有可能导致精神疾病。2021年，中国失眠症成人患者数量达2.8亿人，与美国同期相比，多出了近2.2亿人。相较于2017年的数据，我国的睡眠障碍人数在数年间大幅度增加， 助眠产品市场也随之快速发展。2023年3月发布的《中国睡眠大数据报告》中的数据显示，中国成年人失眠发生率高达38.2%，睡眠障碍已经成为一个显著的社会问题。 2017-2022年我国失眠症成人患者数量 由于人们对睡眠问题的日益关注以及中国失眠症确诊患者数量的不断上升，对镇静催眠药物的需求持续增长，相关数据显示，国内失眠症治疗药物市场规模逐年上

乳腺癌是一种常见的恶性肿瘤，治疗方法包括手术、放疗、化疗和靶向治疗等。近年来，ADC药物被广泛用于乳腺癌的治疗中，其中包括了T-DM1、T-DXd和saituzumab govitecan(SG)等药物。这些药物主要靶向HER2和TROP-2，已经在临床上得到了广泛应用，并取得了良好的疗效。 然而，除了HER2和TROP-2之外，还有一些新的抗原靶标正在积极研究中，这些靶标包括HER3、组织因子（TF）、LIV-1、ROR1-2和B7-H4等。这些靶标的研究已经取得了优异的初步结果，为乳腺癌治疗带来了新的希望。相信在未来的研究中，这些靶标将会为乳腺癌的治疗带来更多的进展和突破。 本文将从表达、功能、临床前的基本原理、潜在的临床意义以及初步的临床试验结果等方面介绍下这些在HER2和TROP-2之外用于乳腺癌治疗的具有巨大潜力的ADC靶点。 Nectin-4是一种细胞黏附分子，调节细胞黏附、细胞迁移、增殖、分化和生存等多种事件。在已知的Nectin-4分子相互作用中，研究最多的是与血小板衍生生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体、血管内皮生长因子受体、催乳素受体、ErbB3、ErbB4和整合

近年来，新兴的免疫疗法成为了癌症治疗的突破口。但是，能够从免疫治疗中持续受益的患者仅是少数，多数癌症患者或是对治疗无应答，或是容易产生耐药。因此，如何识别新靶标以提升肿瘤免疫疗法的适用范围，从而造福更广泛的患者，成为目前的一大难题。 蛋白酪氨酸磷酸酶PTPN2（也称TC-PTP）及其旁系同源物PTPN1（也称PTP-1B）在肿瘤细胞或免疫细胞中的基因缺失可促进抗肿瘤的免疫反应。因此，与目前的治疗方法不同，PTPN2/ N1靶向治疗可以通过直接作用于肿瘤细胞和增加免疫细胞的抗肿瘤活性来实现双重抗癌机制。然而，由于磷酸酶具有高度极性活性位点，被认为是一个“不可成药”靶点。由于PTPN2/N1在肿瘤和免疫细胞中的重要性以及其活性位点的高度同源性，研究人员试图发现一种针对这两种磷酸酶的小分子抑制剂。近期，艾伯维公司和Calico Life Sciences合作设计出一种能进入细胞并与PTPN2和PTPN1磷酸酶结合的小分子，可有效通过免疫调控实现肿瘤治疗。 首先，研究人员以Thiadiazolidinone为苗头化合物并基于结构的药物设计，设计了能够与PTPN2和PTPN1相互作用的一系列小分

T细胞免疫反应对于肿瘤的控制有很重要的作用。为了诱导强劲和长效的T细胞免疫反应，首先需要T细胞受体（TCR）激活的信号（信号1）。信号1是抗原特异性的，该信号是通过T细胞受体和抗原呈递细胞（antigen-presenting cell, APC）上的多肽-主要组织相容性复合体（MHC）相互作用而实现的。 但仅有信号1无法有效激活T细胞的免疫反应，还需要足够的共刺激信号（信号2）。不同于信号1，信号2不是抗原特异性的。信号2是通过抗原呈递细胞上表达的共刺激信号分子和T细胞的相互作用而实现的。共刺激信号对于T细胞的增殖，分化和存活是必要的（图1）。如果没有共刺激信号，可能会出现T细胞无应答/应答低下，细胞死亡或者会有免疫耐受的情况。 比较常见的共刺激分子蛋白家族包括了IgSF(球型免疫蛋白超级家族)，TNRSF（肿瘤坏死因子受体超级家族），除此之外，还有一些来自于TIM家族，CD2/SLAM家族的共刺激因子。由于共刺激因子在T细胞免疫激活上的重要作用，它们也一直是肿瘤治疗领域备受关注的一类分子。 我们今天所要介绍的4-1BB就是共刺激分子的一种，也是国内生物医药行业近几年来有不少关注并投