9月25日，清华大学李景虹院士研究团队在《Journal of the American Chemical Society》期刊上发表了重要研究成果，该研究团队开发了一种ClickRNA-PROTAC系统，该系统通过mRNA转染表达E3泛素连接酶SIAH1和SNAPTag的融合蛋白，并使用生物正交点击化学招募靶蛋白（POI）。该策略只需更换弹头分子，即可有效降解BRD4、KRAS、NF-κB等多种蛋白质。ClickRNA-PROTAC克服了不同肿瘤之间E3酶表达水平差异的限制，拓展了PROTAC技术的应用范围（图1）。 目前，临床阶段的PROTAC药物主要通过招募E3泛素连接酶VHL和CRBN来介导靶蛋白的泛素化，从而实现蛋白降解。然而，由于不同肿瘤中E3泛素连接酶的表达水平存在差异（图2），这限制了PROTAC药物在癌症治疗中的应用范围和疗效。此外，PROTAC分子缺乏对肿瘤的特异性，可能会在正常细胞中引起靶蛋白的降解，从而对正常细胞造成损害，并可能产生不良副作用。因此，迫切需要开发不依赖内源性E3连接酶的肿瘤选择性PROTAC药物。 共价自标记标签（Self-labeling p

星形胶质细胞是哺乳动物大脑中丰度最高的一类细胞，为神经元提供结构支撑和代谢供应，调控突触活动，并会在损伤和疾病状态下被激活。有一小部分的星形胶质细胞存在于成人大脑的特定区域，这些星形胶质细胞会产生分化的神经元和胶质细胞，因此被称为神经干细胞。普通的大脑实质星形胶质细胞和静止的神经干细胞虽然功能迥异，但是具有相似的转录组，神经干细胞活性在分子层面上是如何被编码的仍不清楚。 近日，来自德国癌症研究中心的Ana Martin-Villalba和Simon Anders研究团队在Nature上发表题为DNA methylation controls stemness of astrocytes in health and ischaemia的文章，发现星形胶质细胞和神经干细胞具有相似的转录组和染色质可及性，但是具有不同的甲基化组，干细胞功能是由星形胶质细胞基因的甲基化和干细胞基因的去甲基化调控的，并且大脑缺血损伤诱导星形胶质细胞获得干性需要甲基转移酶DNMT3A介导的甲基化组重编程。 研究人员首先用流式细胞术从小鼠的脑室-亚脑室区分离了神经干细胞（NSC）及其后代，进行了单细胞核小体、甲基组

在与脂肪肝的斗争中，科学家们正在寻找一切可能的解决方案。脂肪肝，也称为代谢功能障碍相关脂肪变性肝病（MASLD），在全球范围内呈上升趋势，已经影响到近40%的成年人。当体内多余的脂肪沉积在肝脏时，就会导致炎症、肝纤维化，甚至可能造成永久性肝损伤或肝癌。 在一项新的研究中，来自耶鲁大学医学院的研究人员发现，MASLD患者在肝脏中燃烧脂肪的速度与未患病者相同。这一发现解决了该领域长期以来的一个争议。 相关研究结果于2024年8月27日在线发表在Cell Metabolism期刊上，论文标题为“Glucagon promotes increased hepatic mitochondrial oxidation and pyruvate carboxylase flux in humans with fatty liver disease”。 研究者发现，提高血液中葡萄糖相关激素胰高血糖素（glucagon）的水平，可以刺激健康人和脂肪肝患者的肝脏代谢。这一点非常重要，因为一些实验性减肥药和糖尿病药物（如瑞他鲁肽）也含有胰高血糖素激动剂成分。这一发现表明，这些药物可以通过多种机制防治脂肪

9月27日，中国生物研究院（新型疫苗国家工程研究中心）在国际顶级学术期刊《Science》杂志以研究论文形式在线发表了最新科研成果《基于柔性区域改造的RSV F蛋白融合前构象稳定性突变设计》（Mutating a flexible region of the RSV F protein can stabilize the prefusion conformation）。该项研究利用计算结构生物学交叉学科技术，提出了基于变构调控的呼吸道合胞病毒（RSV）F蛋白融合前构象稳定性突变设计新策略，为更多疑难病原体疫苗的抗原优化设计提供了具有前景的新思路和新技术。中国生物研究院为该论文唯一完成单位和通讯单位。 呼吸道合胞病毒（RSV）是导致婴幼儿、老年人严重呼吸道疾病的主要感染因素之一。RSV表面的F蛋白介导病毒与宿主细胞的膜融合过程，是疫苗研发的重要靶抗原，但是RSV F蛋白存在两种构象状态，中和活性强的融合前构象（pre-F）不稳定，会自发转变为中和活性弱的融合后构象（post-F）状态。因此，如何将RSV F蛋白稳定到pre-F构象状态，阻止构象转变过程的发生是其作为靶抗原进行疫苗开发的关

【导读】宫颈癌仍然是妇科恶性肿瘤中致死率最高的疾病之一。然而，更精准的患者护理所需的生物标志物仍是一个未被满足的需求。 9月25日，华中科技大学与深圳华大生命科学研究院、国家妇产疾病临床医学研究中心以及江南大学的研究人员合作在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Plasma Cell-Free DNA Concentration and Fragmentomes Predict Neoadjuvant Chemotherapy Response in Cervical Cancer Patients”的研究论文，本研究中，研究人员分析了84例宫颈癌患者的285份血浆游离DNA（cfDNA）样本的浓度，并探讨了新辅助化疗（NACT）治疗期间cfDNA片段组学特征的临床意义。与有良好响应的患者相比，对NACT治疗有不良响应的患者在初始治疗周期后的cfDNA水平显著升高。在初始血浆中观察到具有不同NACT响应的患者之间cfDNA端位谱和启动子覆盖的不同特征。值得注意的是，DNASE1L3分析进一步证明了cfDNA特征与化疗抵抗之间的内在联系。此外，启动子周围的转录起始位点

小核酸药物是指能利用小干扰RNA（siRNA）、microRNA（简称为miRNA）及反义核酸（ASO）等核酸小分子特异性地沉默疾病基因的表达，以治愈特定疾病的药物，包括ASO、siRNA、aptamer、sgRNA、miRNA等。其具有研发周期短、研发成功率高、特异性强、靶点丰富、效果持久、临床疗效好等优点，有望从源头进行干预，产生"治标治本"的效果，成为继小分子化药、抗体药物后的第三大类型药物。根据相关材料，预计到2025年全球小核酸药物市场将会达到112亿美元。国际上涌现了Ionis、Alnylam、Sarepta三巨头，诺华、礼来、诺和诺德、BMS等MNC纷纷投入巨资进入该领域。例如：2024年9月4日，礼来与核酸药物平台公司HAYA达成合作，后者是是一家开创性采用精准RNA引导的调控基因组靶向治疗慢性疾病的生物技术公司，双方将针对肥胖及相关代谢疾病开展临床前药物发现工作。不久前礼来刚宣布斥资7亿美金在波士顿创立核酸药物研发中心。 相较于以前小核酸药物主要用于罕见病，近年来小核酸药物越来越多用于慢性病、常见心血管疾病领域，其安全性必将是越来越受到重视的问题。本文以研发进度领先

在肿瘤微环境中，免疫细胞的抗肿瘤活性受到葡萄糖、脂质和氨基酸代谢的变化影响。例如，CD8+ T细胞的活化、增殖和细胞因子的分泌都与脂质代谢密切相关。脂质代谢异常时会加剧CD8+ T细胞的衰竭，减损T细胞的抗肿瘤功能。 磷脂是许多细胞类型中表达丰度较高的一种脂质，在免疫反应中发挥重要功能。在肿瘤微环境中，CD8+ T细胞的磷脂代谢有哪些变化，又会如何影响CD8+ T细胞的抗肿瘤功能？ 围绕这一未知问题，郑州大学生物细胞治疗中心张毅教授的研究团队日前在Immunity上发表论文，展开了详细解析和探究。相关发现为将来以T细胞为基础的免疫治疗干预和改造提供了新的视角和靶点。 研究人员首先分析了来自5名肺癌患者的样本，通过脂质代谢组学发现，相比循环中的CD8+ T细胞，肿瘤浸润CD8+ T细胞的磷脂酰胆碱（PC）和磷脂酰乙醇胺（PE）含量降低。进一步实验显示，介导磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺合成的代谢酶磷脂磷酸酶1（PLPP1）在肿瘤浸润CD8+ T细胞中显著下调。 利用基因编辑小鼠，研究人员发现缺少Plpp1的CD8+ T细胞会增加不饱和磷脂合成代谢，最终导致细胞发生铁死亡，降低其抗肿瘤功

人类表皮生长因子受体2（HER2）是一种跨膜酪氨酸激酶受体。HER2扩增与癌细胞增殖、迁移和分裂过程有关，发生在15%-20%的乳腺癌、胃癌中，在其他实体瘤中的发生率约2%-3%，因此HER2扩增可作为多种实体瘤的潜在治疗靶点。 德曲妥珠单抗（Enhertu，T-DXd）是一款HER2靶向抗体偶联药物（ADC），已获批包括乳腺癌、胃癌在内的多个适应证，包括今年4月由美国FDA批准的不限癌种适应证，用于治疗不可切除或转移性HER2阳性（免疫组化[IHC] 3+）实体瘤成年患者。尽管一项T-DXd的1期研究纳入了乳腺癌和胃癌以外的HER2表达实体瘤患者，但其针对广泛的HER2扩增实体瘤患者的研究仍然较少。 近日，T-DXd相关临床研究取得新的突破，发表于Journal of Clinical Oncology。研究结果显示，在通过cfDNA检测出的晚期HER2扩增实体瘤患者中，给予T-DXd治疗可带来持久缓解，客观缓解率（ORR）达56.5%，疾病控制率（DCR）达90.3%，且总体安全性良好。 研究人员指出，该研究为T-DXd应用于HER2扩增实体瘤的治疗提供了有希望的循证证据。

特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性、进展性的间质性肺疾病，主要症状为进行性加重的呼吸困难，肺功能下降，持续性干咳、胸闷、疲劳等，急加重时可出现低氧血症和急性呼吸衰竭。 IPF预后较差，从诊断开始中位生存期仅2~3年。虽然IPF被认定为“罕见”疾病，但亚洲地区的发病率已达每年每10万人1.2~4.16例，欧洲和北美地区每年每10万人2.8~19例），全世界大约已有300万例IPF患者。 遗憾的是，IPF由于发病机制复杂，目前全球范围内仅有吡非尼酮和尼达尼布被批准用于治疗。其中吡非尼酮是一种多效性的吡啶化合物，可调节转化生长因子-β(TGF-β)、结缔组织生长因子(CTGF)、血小板源生长因子(PDGF)和肿瘤坏死因子(TNF-α)，具有抗炎、抗氧化及抗纤维化的作用。非尼酮能够显著地延缓用力呼气肺活量下降速率（FVC），可能在一定程度上降低病死率。 尼达尼布是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制血小板衍化生长因子受体、血管内皮 生长因子受体（VEGFR）及成纤维细胞生长因子受体。尼达尼布能够显著地减少IPF患者FVC下降的绝 对值，一定程度上缓解疾病进程。 由于两款药物都会产生显著

杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy，DMD）是由编码肌营养不良蛋白（dystrophin，也被成为抗肌萎缩蛋白）的基因DMD（该基因长约220万bp）发生功能丧失突变引起的，是人类最常见的遗传疾病之一。在肌肉中，肌营养不良蛋白为427 kDa的蛋白质，在保护细胞免受机械应力方面起着关键作用，它还通过为多种蛋白质提供支架来调节多种细胞内信号通路。肌营养不良蛋白的缺失会导致坏死和再生的循环、进行性肌肉萎缩、炎症浸润并最终导致心脏和呼吸衰竭。为了开发针对DMD的基因疗法，之前已经开发了“微抗肌萎缩蛋白”（µDys）版本，其小到可以通过腺相关病毒（AAV）载体递送。但是，这些微蛋白（约占全长肌营养不良蛋白的33%）缺乏关键的功能域，在动物模型和患者中表现出不完全的表型回复。由此表明，表达更长即功能更完善的较大或全长肌营养不良蛋白可以带来更好的疗效。 近日，来自美国华盛顿大学医学院的Jeffrey S. Chamberlain教授在Nature杂志上发表文章Split intein-mediated protein trans-splicing to ex