前言 杂质研究，是贯穿于药品生命周期的重点药学研究内容之一，工作量占比非常大。从早年间行业对杂质的浅层理解，到阶段性杂质研究的如痴如醉，杂质研究工作在技术不断强化的过程中，正在向更为科学、合理的方向发展。如何运用好全球化可接受的指导原则，同时兼顾我国国情下的药品研发特点，即满足监管要求，又不浪费研发资源，这就需要对研发过程中杂质研究阶段性的深入理解，以及研究程度上的精准把控。基于此，总结全文如下。 1. ICH指导原则框架内的杂质研究 自2017年我国加入ICH后，国内药品研发工作按照其相关指导原则，已经和国际接轨。对于杂质研究，主要参照的ICH指导原则为Q3A、Q3B和Q6A。 1.1 ICH-Q3A 新原料药中的杂质应分两个方面阐述：1）化学方面，包括对杂质的分类和鉴定、检测报告的形成、在质量标准中列出杂质以及对分析方法的简要讨论；2）安全性方面，对用于安全性研究和临床研究的新原料药批次中不存在或含量很低的那些杂质的界定提供专门的指导。 表1-1 药学研究工作中的杂质分类 ➣ 有机杂质 上述杂质分类中，有机杂质的研究内容和复杂程度相对最高。基于Q3A内容：1）申请人应对新原料药

01 阿尔茨海默病痴呆相关激越症状(AAD)药物brexpiprazole 近日，FDA咨询委员会以 9：1 投票赞成 Otsuka 和 Lundbeck 的药物 Rexulti® (brexpiprazole，图1) 用于阿尔茨海默病痴呆相关激越症状（AAD）。FDA预计于5月10日前完成此sNDA审查。若获批，brexpiprazole将成为首个获FDA批准用于AAD治疗的药物。 2015 年，Rexulti®首次批准用于治疗精神分裂症，并作为成人重度抑郁症抗抑郁药的辅助疗法，并在2018年先后在日本和美国获批上市。2021年12月，FDA批准Rexulti的补充新药申请 ，用于治疗13至17岁儿童患者的精神分裂症。 在会议上，大冢制药公布：所有三项安慰剂对照 III 期试验都显示出Brexpiprazole对阿尔茨海默病适应症的疗效，并且安全性与其他抗精神病药物相当。 尽管距离获得监管审批还有一段路要走，但一些分析师已经预测，brexpiprazole具有产生年销售额 5 亿美元的潜力。 Brexpiprazole 由 Otsuka 和 Lundbeck共同开发，被认为是a

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Associations between mental health, blood pressure and the development of hypertension”的研究报告中，来自德国Max Planck研究所等机构的科学家们通过研究揭示了较高的血压或与抑郁症状、幸福感和情绪相关的大脑活动之间存在着密切关联，这或许与高血压的发生直接相关。 近年来，多项研究报道了心理健康和高血压之间的关联，但所得到的结果并不一致，甚至还会产生相互矛盾的结果，这项研究中，研究人员利用来自大量60岁左右人群的心理、医疗和成像数据，深度分析了心理健康、较高的血压和高血压之间的关联。 文章第一作者Lina Schaare说道，为了获得统计学上的可靠答案，我们使用了来自英国生物样本库（涵盖超过50万名参与者）中极大规模的样本进行研究，通过研究我们发现，较高的血压水平往往与较少的抑郁症症状、较高的幸福感以及较低的情绪相关大脑活动有关，起初这种研究结果让研究人员非常惊讶，但他们通过其它研究对此也进行了解释。 揭示高血压影响机体心理健

4月19日，Medigene AG于佛罗里达举行的AACR 2023年年会上展示了其自研疗法MDG1015的临床前数据。MDG1015是一种结合公司的PD1-41BB开关受体技术开发的针对NY-ESO-1（纽约食管鳞状细胞癌1）的T细胞受体工程T细胞（TCR-T）疗法，与传统T细胞相比，共表达一个具有优化亲和力的T细胞受体（TCR）以针对NY-ESO抗原的T细胞显著提高了对固体肿瘤的抗肿瘤作用。 癌症-睾丸抗原（CTA）表达主要局限于睾丸生殖细胞和胎盘滋养层细胞，在正常成人体细胞中不表达或低表达。有研究表明，几种癌症-睾丸抗原在各种上皮癌中再表达。NY-ESO-1是一种癌症-睾丸抗原，具有引发自发性体液免疫和细胞免疫应答的功能以及限制性表达模式，因此成为肿瘤免疫治疗的良好候选靶标。 MDG1015是第三代TCR-T疗法，该T细胞将针对NY-ESO-1的特异性和敏感性TCR以及与PD1-41BB共刺激开关受体结合在一起。通过-41BB途径激活T细胞，进一步增强TCR-T在恶性肿瘤微环境（TME）中的活性和持久性。目前Medigene正在进行MDG1015的IND/CTA授权研究。 本次

当前，靶向蛋白降解技术（TPD）在慢性病、罕见病、癌症等领域显示出巨大的治疗前景。过去数十年的研究主要集中于开发基于小分子或抗体的靶向蛋白质降解(TPD)技术。研究表明，基于小分子的降解剂存在较差的药代动力学性质以及脱靶等问题。而基于抗体的降解剂存在较大的分子量，导致了较低的生物利用度等问题。 核酸适体是短的RNA或DNA寡核苷酸，能与靶蛋白结合，具有特异性高，亲和力强、低免疫原性等优势。目前，适体已被广泛应用于各种疾病诊断和治疗。此外，近期的研究发现，适体已广泛应用于TPD技术的设计和构建。 一、靶向蛋白降解（TPD）技术 近年来，靶向蛋白降解(targeted protein degradation, TPD)技术已经成为靶向“不可成药”靶点蛋白的有力工具，扩大了可成药靶点的范围。TPD技术利用靶蛋白配体进行特异性结合，并通过泛素蛋白酶体系统诱导目标蛋白发生不可逆降解（图1）。与基因技术和小分子抑制剂相比，TPD技术有诸多优势。首先，它可以迅速降解POI，阻止细胞适应和补偿逆转蛋白质敲除过程。其次，它允许关键位点突变的POI选择性降解，避免耐药性的产生。第三，一旦降解完成，TPD分

本研究的分析结果表明，自闭症可能与糖尿病、血脂异常和动脉粥样硬化性心脏病的风险增加有关；与非自闭症儿童相比，自闭症儿童患糖尿病和高血压的风险可能增加。由于过早发生心脏代谢疾病将引发健康问题并增加医疗需 自闭症，又称孤独症，专业名称为孤独症系谱障碍（Autism Spectrum Disorders），是神经发育障碍最常见的疾病，以社交障碍和刻板重复的行为方式为主要特征。全球范围内发病率高达2.3%[1]。 自闭症与多种内科、神经学和精神疾病存在关联。此前多项研究表明，在自闭症患者群体中，肥胖发生的风险增加[2]。我们都知道，肥胖是多种代谢性疾病的危险因素，包括糖尿病、高血压、高胆固醇血症和动脉粥样硬化性大血管疾病等。已经有一些研究表明，自闭症与这些代谢性疾病发生相关联，然而最近的观察性研究结果并不一致，自闭症与肥胖并发症之间的关联尚不明确。 近期，得克萨斯理工大学的Chathurika Samudani Dhanasekara和她的研究团队，在JAMA Pediatrics发表最新研究成果。他们通过系统回顾和荟萃分析发现自闭症患者发生糖尿病、血脂异常和心脏病的风险增加[3]。 他们共对

结直肠癌（CRC）仍然是世界上第三大诊断恶性肿瘤和第二大流行癌症，由于新的治疗方法，其死亡率一直在稳步下降。CRC病因涉及遗传和环境风险因素，反过来结直肠癌在20%的患者在诊断时引起转移。 结直肠癌（CRC）仍然是世界上第三大诊断恶性肿瘤和第二大流行癌症，由于新的治疗方法，其死亡率一直在稳步下降。CRC病因涉及遗传和环境风险因素，反过来结直肠癌在20%的患者在诊断时引起转移。参与细胞内信号级联调节细胞增殖、存活、侵袭性、转移扩散的基因突变可能有利于CRC转移，以及肿瘤诱导的血管生成。 尽管治疗有所改善，但转移性CRC患者的中位生存率通常在24至36个月之间，对于几种转移性CRC形式，现有的治疗方法是无效的。基于免疫疗法与放疗和/或化疗相结合的策略可以协同改善CRC患者对治疗的反应，但仍有局限性，并会引起严重的副作用。迄今为止，开发创新方法以提高CRC治疗的安全性和有效性很有必要。 近日，来自坎帕尼亚大学的研究者们在Molecular Therapy Nucleic Acids杂志上发表了题为“MicroRNA-Nanoparticles Against Cancer: Opportun

转录因子和肿瘤抑制蛋白p53是癌症中最常突变和失活的基因。目前恢复癌细胞的p53功能主要有2种策略：(1) 对于p53野生型的癌细胞，抑制p53的负调节因子 ；(2) 对于p53已突变的癌细胞，恢复p53活性。 通过靶向wt-p53的负调控因子MDM2和MDMX重新激活wt-p53已经取得了许多进展。如图2所示，MDM2/MDMX抑制剂(RG7388, MI77301, DS3032, HDM201, MK4688, AMG232和APG115等)使得p53在未突变的癌症中激活。这些小分子多处于临床后期，如安进的AMG232和罗氏的RG7388分别处于临床三期用于治疗骨髓纤维化和急性髓性白血病。 但是大约50%的人类癌症含有突变的p53, MDM2/MDMX抑制剂和MDM2降解剂都不能使突变的p53重新激活。p53突变通常会导致wt-p53功能的丧失，在某些情况下，会导致致癌功能的增加。功能的丧失是由于突变的p53无法与DNA结合，因为失去了与DNA的残基接触，并且失去了折叠成与DNA结合所需的活性构象的能力。 因此，直接靶向p53蛋白是一种非常有吸引力的抗癌治疗策略。但是，p53蛋白

4月11日，雅科生物科技公司宣布了采用该公司CD7 CAR-T细胞治疗技术医治的T细胞白血病患者的2年随访结果，这一临床结果发表在知名学术期刊《Journal of Hematology & Oncology》（Long-term follow-up of donor-derived CD7 CAR T-cell therapy in patients with T-cell acute lymphoblastic leukemia1），报告了该疗法在2年随访后的长期安全性和疗效。 成人T细胞白血病（adult T-cell leukemia，ATL）是一种与人T细胞白血病病毒Ⅰ（HTLV-Ⅰ）感染直接相关、发生于成人的特殊类型淋巴系统恶性克隆增殖性疾病，其病变主要发生在外周血淋巴细胞，亦可侵及骨髓。该病多依据临床分型不同而决定治疗策略，慢性型或冒烟型患者多采用对症支持治疗，以积极控制感染和改善脏器功能为主，当出现病情进展或急性转变时，方可考虑采用积极治疗措施。急性型或淋巴瘤型ATL虽采用化学、生物学等积极治疗措施，但疗效不佳，中位生存期2～6个月。 CAR-T疗法，即嵌合抗原受体T细

自1997年开始，每年的4月11日被定为"世界帕金森日"。今年4月11日是第27个世界帕金森病日，其主题是：关注心理健康，全面全程管理。 帕金森病（PD）是一种以震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍为主要表现的中老年神经系统退行性疾病。PD病因尚不明确，年龄老化、生活环境、化学制剂、遗传等都有可能是其致病因素。目前较公认的学说是PD与纹状体内的多巴胺（DA）含量显著减少有关。DA合成减少使纹状体DA含量降低，黑质-纹状体通路多巴胺能与胆碱能神经功能平衡失调，胆碱能神经元活性相对增高，使锥体外系功能亢进，发生震颤性麻痹。 据流行病学调查，我国PD患者人数约占全球半数左右，我国65岁以上老年人群PD患病率约为1.7%。预计到2030年，我国PD患者将达到490万（全球约870万）。 药物治疗首当其冲 当前，PD治疗包括药物治疗、手术治疗、运动疗法、心理疏导及照料护理等，其中药物治疗是PD的首选治疗方式，且是整个治疗过程中的主要治疗手段。 根据作用机制的不同，传统抗PD药物主要包括六大类，详见下表。其中抗胆碱能药物是一类较早用于治疗PD