转录因子和肿瘤抑制蛋白p53是癌症中最常突变和失活的基因。目前恢复癌细胞的p53功能主要有2种策略:(1) 对于p53野生型的癌细胞,抑制p53的负调节因子 ;(2) 对于p53已突变的癌细胞,恢复p53活性。
通过靶向wt-p53的负调控因子MDM2和MDMX重新激活wt-p53已经取得了许多进展。如图2所示,MDM2/MDMX抑制剂(RG7388, MI77301, DS3032, HDM201, MK4688, AMG232和APG115等)使得p53在未突变的癌症中激活。这些小分子多处于临床后期,如安进的AMG232和罗氏的RG7388分别处于临床三期用于治疗骨髓纤维化和急性髓性白血病。
但是大约50%的人类癌症含有突变的p53, MDM2/MDMX抑制剂和MDM2降解剂都不能使突变的p53重新激活。p53突变通常会导致wt-p53功能的丧失,在某些情况下,会导致致癌功能的增加。功能的丧失是由于突变的p53无法与DNA结合,因为失去了与DNA的残基接触,并且失去了折叠成与DNA结合所需的活性构象的能力。
因此,直接靶向p53蛋白是一种非常有吸引力的抗癌治疗策略。但是,p53蛋白