近十年来，生物制药领域正兴起一种新颖的但极具发展前景的治疗方法，那就是微生物组疗法（Microbiome Therapy）。 研究表明，肠道微生物占人体微生物总数的将近80%，人体肠道微生物参与人体代谢，免疫等多种人体正常功能的运行。对于肠道微生态活菌药物的研发也将大有前景。 今天聚焦于肠道微生物治疗领域，呼吁中国肠道微生物组领域的公司们一起加强合作，推动这个领域一起健康持续的发展和壮大。 近十年来，生物制药领域正兴起一种新颖的但极具发展前景的治疗方法，那就是微生物组疗法（Microbiome Therapy）。 各种研究显示人体健康与微生物组有着密切的关系，人体内的微生物是人体不可或缺的重要组成部分。人体肠道微生物基因数量是人体基因数量的100倍以上，人体肠道微生物参与人体代谢，免疫等多种人体正常功能的运行。研究表明，肠道微生物占人体微生物总数的将近80%。 目前研究发现，肠道菌群紊乱会引起多种肠道和肠道外疾病，如炎症性肠病(IBD）、肠易激综合症（IBS）、肥胖（Obesity）、代谢综合症（Metabolic syndrome）、中枢神经系统疾病（CNS）、自身免疫系统疾病（Au

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide, NAD+）是许多酶促反应的辅助因子，也是许多消耗NAD+酶（Nicotinamide adenine dinucleotide, NAD+）的底物。烟酰胺磷酸核糖基转移酶（NAMPT）是NAD+主要合成途径的限速酶。为了维持不可控的生长和增殖，肿瘤细胞比正常细胞更依赖于NAD+水平，这使得肿瘤细胞比正常细胞更容易受到NAMPT抑制剂的影响。基于此原理，很多NAMPT抑制剂被开发，而且有5个NAMPT抑制剂已经进入临床研究。虽然这些化合物在临床前研究中显示出纳摩尔级的细胞毒性，但在临床试验中的抗肿瘤效果并不令人满意。此外，还观察到剂量依赖性毒性，如血小板减少症。近年来研究表明，NAMPT除了以细胞内NAMPT（iNAMPT）这种形式存在外，还可以分泌到细胞外（eNAMPT），作为致癌细胞因子。多项研究报道，eNAMPT可以促进肿瘤细胞增殖、迁移、血管生成、和肿瘤微环境重塑。因此，eNAMPT已成为一个有希望的治疗靶点。 传统的NAMPT小分子抑制剂之所以在临床实验中效果不佳，主要有以下几个原因：（

刚刚在美国圣地亚哥举行的2024年第115届美国癌症研究协会年会（AACR），汇聚了全球癌症研究领域的顶级专家以及研究结构和企业，共同探讨癌症早期创新研究与进展。KRAS G12C共价抑制剂及其耐药性问，口服选择性KRAS G12D（on）抑制剂的开发……KRAS靶点在癌症治疗中越来越被重视和布局。 就这个话题，侃侃来解读一篇本周一JMC刚发表的文章“Targeting KRAS Diversity: Covalent Modulation of G12X and Beyond in Cancer Therapy"。主要解读以下几点： ※ KRASG12X突变与癌症 ※ 不同突变亚型的共价抑制剂设计 ※ G12X以外突变的展望 KRAS蛋白是一种小型膜结合GTP蛋白水解酶，因Kristen首次在大鼠肉瘤中发现病毒癌基因而得名，属于RAS超级蛋白家族，同宗的还有HRAS、NRAS。三类RAS蛋白的基因都容易突变，其中KRAS突变最为频繁，约占85%，并且比其他基因突变更容易导致肿瘤的发生！ 在人类癌症中KRAS基因突变主要出现在约86%的胰腺导管腺癌、约41%的结直肠癌、和约32%的肺腺

在当前的科技浪潮中，人工智能（Artificial Intelligence, AI）正以前所未有的速度和规模渗透到人类生活的方方面面。特别是在生命科学和医学领域，AI的应用正逐步揭开生命奥秘的层层面纱，为人类健康带来革命性的变革。2024年5月8日，谷歌DeepMind公司宣布了其蛋白质结构预测工具AlphaFold的又一次重大升级——AlphaFold3的诞生，这一消息在科学界引起了巨大的轰动。AlphaFold3的问世，不仅仅是技术上的一次飞跃，更是对药物发现领域的巨大推动。它能够预测蛋白质与其他分子如DNA、RNA等的相互作用结构，这对于理解生命过程中的复杂机制、设计新药以及治疗疾病具有重要意义。AlphaFold3的发布，预示着AI在生物学研究中的应用将更加广泛和深入，它将帮助科学家们以前所未有的速度和精度探索生命的微观世界。然而，AlphaFold3的访问受到了限制，目前仅限于非商业用途，并且每天的预测次数也有限制。这一限制虽然在一定程度上影响了科研人员的研究工作，但也为商业化药物开发提供了保护。DeepMind的这一决策体现了科技与商业利益之间的微妙平衡，同时也反映了在推

在几年前，Provention Bio公司的CD3单抗Teplizumab上市标志着I型糖尿病有了首款抗体药物。 但是其中风险也相当明显，一方面是疗效上，Teplizumab仅是延缓发病约2年，病人最终还是可能要发病，而且也不能做到100%确保能延缓发病。 我们知道I型糖尿病的发病机制是免疫系统攻击胰岛细胞。 而Teplizumab的机制是靶向T细胞上的CD3，这可能直接导致T细胞衰竭，而T细胞衰竭就有可能存在包括感染，不能接种疫苗，淋巴细胞减少等在内的诸多问题。 而现在约翰霍普金斯医学院的科学家表示，他们想到了一种不用靶向T细胞也能治疗糖尿病的方法。 约翰霍普金斯大学的团队的想法是用抗体去守护胰岛，而不是用抗体去结合免疫细胞。而恰好胰岛上就存在这样的一个抗原。 锌转运蛋白8（Znt8）是重要的锌离子转运蛋白，主要在胰岛β细胞中表达。而该研究团队开发了一种mAb43抗体，当mAb43抗体与Znt8结合时，就能产生一种类似屏障的保护膜，就可以隐藏β细胞免受免疫系统细胞的攻击。 之所以能这样做是因为ZnT8具有类似于免疫球蛋白的Y形二聚体结构，使其自然倾向于多价BCR（B细胞受体）连接，用

免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade，ICB）已经成为一种革命性的肿瘤免疫疗法，在多种癌症类型中展现出持久的临床应答。然而，目前的ICB治疗仅使少数癌症患者受益，仍有大量患者对现有免疫治疗应答不佳。其中一个重要原因，便与I型主要组织相容性复合物（MHC-I）相关。 MHC-I就像是细胞的展示窗口，它们可以与细胞内的抗原肽结合，并将这些肽段递呈到细胞表面。这样，杀伤性T细胞通过识别这些抗原肽，就能读懂细胞内部的健康状态，并消灭那些癌变的异常细胞。 相关文献报道，由于DNA突变、RNA下调、表观遗传沉默等因素，在超过65%的肿瘤中，MHC-I分子表达缺失了。抗原递呈存在缺陷的肿瘤无法被T细胞识别、破坏，这些“冷肿瘤”也成为肿瘤免疫治疗的一大难点。 有趣的是，我们的免疫系统其实存在对付MHC-I缺失的机制：在体内巡逻的自然杀伤（NK）细胞可以识别并且攻击由于病毒感染等原因而缺少MHC-I的细胞。然而，目前癌症免疫学中面临的一个主要难题是：为什么具有MHC-I缺陷的肿瘤却不能被NK细胞杀死呢？ 现在，来自寻百会生物（GV20 Therapeutics）的研究团队

– Company creating de novo designed macrocycles with enhanced efficacy that precisely target disease biology – Vilya’s privileged macrocycles have the potential to be applied across broad therapeutic areas, addressing large unmet medical needs April 25, 2024 -- VILYA, Inc. (Vilya), a biotechnology company creating a new class of medicines that precisely targets disease biology, today announced the publication of a new study in Science that validates the company’s foundational drug discovery app

2023年，FDA的CDER一共批准了55款新分子实体（NME）药物，其中包括6款多肽类药物，占据CDER今年批准新分子实体药物的11%，称得上大获丰收之年。多肽获批新药从治疗领域来看，抗肿瘤（一款用于治疗；一款用于肿瘤诊断）、抗感染和罕见病（Rett综合征、全身性重症肌无力）领域各2款。 · DAYBUE（trofinetide，曲非奈肽）是一种新型的IGF-1氨基末端三肽的类似物，于2023年3月被FDA批准用于治疗2岁及以上儿童的雷特综合征。这是治疗雷特综合症的里程碑式事件，在审批过程中，FDA授予了DAYBUE优先审评、孤儿药和快速通道认定的头衔。 · REZZAYO（rezafungin）是一种新型棘白菌素，通过抑制β-1,3-葡萄糖合成酶从而扰乱真菌细胞壁的完整性来发挥作用，也成为十多年来首个获得FDA批准的新棘白菌素。 · POSLUMA（flotufolastat F 18）于2023年5月25日，得到FDA监管批准，用于疑似转移的前列腺癌男性的PSMA阳性病变的PET。它是第一个获得FDA批准的采用专有放射性杂交技术开发的PSMA靶向成像剂。 · PAXLOVID由于

非小细胞肺癌占所有肺癌病例的近85%。然而，虽然像K药等免疫疗法已经改变了非小细胞肺癌的治疗格局，然而，仍有一部分患者对这些治疗方案没有反应。 近日，一项来自墨菲特癌症治疗中心的研究揭示了这个问题的答案，深入了解了肺癌细胞如何逃避人体的免疫系统，这一发现有可能为基于抗体的新型免疫疗法打开一扇门。 相关成果发表于《Immunity》上。 Jagged2是Notch的配体，可以编码JAG2基因。这种分子在促进肺癌的侵袭性和免疫逃避能力方面起着主要作用。临床中许多Jagged2水平较高的肿瘤与预后较差和免疫力下降有关。 因此研究人员由此打算调查Jagged2与肿瘤水平之间的联系。 研究人员特别采用了阴性的JAG2−/−肺部肿瘤模型，表现出更高频率的巨噬细胞表达免疫刺激介质并触发T细胞依赖性抗肿瘤免疫。 从肺癌细胞中去除Jagged2或使用识别Jagged2的抗体会导致肿瘤生长速度减慢，并增加巨噬细胞介导的保护性免疫细胞活性。 从机理上来看，阻断Jagged2会触发巨噬细胞接收来自分子DLL1和DLL4的信号，进而激活Notch信号通路并驱动IRF4然后，这些巨噬细胞瞄准并消灭癌细胞。（如下图

4月17日晚间，恒瑞医药发布了2023年年度报告。根据报告，2023年恒瑞医药研发投入61.50亿元，占营业收入比例达26.95%。截至报告期末，恒瑞医药已有15款1类创新药、4款2类新药在中国获批上市，涉及抗肿瘤、镇痛麻醉、代谢性疾病、感染疾病等多个治疗领域。 与此同时，恒瑞医药也在年报中公布了在研管线。根据报告，截至2024年3月31日，恒瑞医药有12款已获批上市新药正在开展超过30项3期临床研究，同时还有19个在研创新药正在开展30多项3期临床试验。本文将为大家分享这些在研创新药项目的基本信息，看看它们都有望在将来惠及哪些患者？ 根据恒瑞医药报告，该公司有7款在研抗肿瘤新药正在开展15项3期临床研究（见下表）。 SHR-1701，抗PD-L1/TGF-β双特异性抗体，正在开展针对胃癌、胃癌围手术期治疗、宫颈癌一线治疗的3期临床研究。 苹果酸法米替尼，多靶点酪氨酸激酶抑制剂。该产品治疗复发或转移性宫颈癌的上市申请已经获中国国家药监局（NMPA）受理，其还正在开展联合卡瑞利珠单抗一线治疗晚期宫颈癌、一线治疗PD-L1表达阳性非小细胞肺癌的3期临床。 SHR-A1811，一款HER2靶