司美格鲁肽是丹麦制药巨头诺和诺德开发的降糖药Ozempic（2017年在美国批准上市）和减肥药Wegovy（2021年在美国批准上市）的主要活性成分。它是一种GLP-1（胰高血糖素样态-1）受体激动剂，能够刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌以延缓胃排空并降低食欲，最终达到降糖减重的效果。 目前，科学家正在研究这种“减肥神药”能否治疗痴呆症和酒精成瘾。 此前，司美格鲁肽已经在一些实验结果中展现出对心血管疾病的治疗效果。近日，科学家正在研究“减肥神药”司美格鲁肽能否治疗痴呆症和酒精成瘾。 “一些前期临床实验表明这个药可能会带来更多健康上的好处，而且是长期的。”Christian Hendershot在近期的媒体采访中表示。他是美国北卡罗来纳大学教堂山分校成瘾症临床与转化项目主任。目前他正在研究减肥药所产生的食欲调节机制是否对药物和酒精成瘾有效。 司美格鲁肽（Semaglutide）是丹麦制药巨头诺和诺德（NVO.US）开发的降糖药Ozempic（2017年在美国批准上市）和减肥药Wegovy（2021年在美国批准上市）的主要活性成分。它是一种GLP-1（胰高血糖素样态-1）受体激动剂，能够

靶向蛋白降解嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimeras，或PROTACs）是一类前景广阔的创新药物形式，它们利用人体自身的蛋白质降解机制来选择性地消除致病蛋白质，开创了一条新的疾病治疗途径。然而，由于这类药物的体积较大、药代动力学特性不佳等特性，使得开发口服、具有生物可利用性的PROTACs面临巨大的挑战。本文旨在深入探讨口服生物可利用PROTACs的进展和开发策略，并展望这类创新药物在治疗各种疾病方面的潜在应用。 什么是PROTACs？ PROTACs是一种创新的小分子药物形式，能够通过特殊的机制来选择性地降解致病蛋白质。这种机制涉及将目标蛋白质招募到E3泛素连接酶上进行泛素化修饰，进而使其通过细胞的蛋白酶体途径被降解。PROTACs由两个配体组成，它们通过一个连接子相连：一个配体专门与目标蛋白结合，而另一个配体则负责与E3连接酶结合。当目标蛋白和E3连接酶被招募到足够近的距离时，后者将催化目标蛋白的泛素化过程，进而导致其被蛋白酶体降解。 相较于传统的小分子药物，PROTACs药物发现策略具有几项显著优势，包括更高的选择性和对先前被认为“不可成药”的蛋白质靶

近年来，以司美格鲁肽为代表的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，以及靶向GLP-1受体与其它肠促胰岛素（incretin）信号通路的双重/三重受体激动剂在治疗2型糖尿病和肥胖症方面表现出显著疗效。在这些疾病之外，GLP-1受体激动剂在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）领域的应用也受到广泛关注。诺和诺德公司已经开展一项3期临床试验，检验司美格鲁肽在无肝硬化NASH患者中的疗效，那么GLP-1受体激动剂和其它靶向肠促胰岛素信号通路的受体激动剂治疗NASH的前景如何？ GLP-1受体激动剂：潜力可期，仍需验证 NASH是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的晚期形式。据估计，全球超过20%的成年人患有NAFLD。NASH是导致肝脏相关死亡的主要原因，对全球卫生系统造成日益加重的负担。此外，NASH患者，特别是那些具有更多代谢风险因素（高血压、合并2型糖尿病）的患者，心血管不良事件的风险增加，发病率和死亡率也相应提高。一旦NASH发展为显著的肝纤维化（F2和F3阶段），患者产生不良肝损伤结果的风险急剧上升。 目前，司美格鲁肽用于治疗NASH的2期临床试验已经产生了一些积极的数据。在一项包含32

近日，中国科学院国家纳米科学中心梁兴杰课题组、吴雁课题组合作，在预防嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）诱导的细胞因子释放综合征方面取得进展。相关研究成果以Suppression of cytokine release syndrome during CAR-T-cell therapy via a subcutaneously injected interleukin-6-adsorbing hydrogel为题，在线发表在《自然-生物医学工程》（Nature Biomedical Engineering）上。 CAR-T免疫疗法已在治疗恶性血液瘤尤其是B细胞淋巴瘤等展现出优势。然而，CAR-T细胞在杀伤肿瘤的同时，也会刺激免疫细胞尤其是巨噬细胞释放大量的炎症因子。这些大量释放的炎症因子会导致一系列威胁生命的症状，包括高烧、低血压、体重衰减、血管渗漏、器官衰竭，严重时会直接导致病人死亡。这些和CAR-T相关的症状统称为细胞因子释放综合征（CRS）。 尽管CAR-T细胞诱导的CRS为高概率事件。而CRS本身没有特异性的生理指标进行诊断，因而较难精准地提前评估CRS是否发生、什么时候发生，以

目前，CAR-T 细胞疗法已被批准用于治疗五种血癌亚型。在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员在临床前测试中证实了这种方法的潜在疗效。他们利用经过基因改造的CAR-T细胞靶向CD45，即一种几乎存在于所有血细胞（包括几乎所有血癌细胞）表面上的标志物。鉴于CD45也存在于健康的血细胞中，他们利用CRISPR碱基编辑技术开发了一种称为“表位编辑（epitope editing）”的方法，以克服CD45靶向策略所面临的挑战，否则这会导致低血细胞计数，并可能产生危及生命的副作用。相关研究结果于2023年8月31日在线发表在Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Epitope base editing CD45 in hematopoietic cells enables universal blood cancer immune therapy”。 他们早期的研究结果代表了对表位编辑的概念验证，它包括改变一小部分靶CD45分子，使得CAR-T细胞不能识别它，但它仍然可以在血液免疫系统中正常发挥作用。 论文共同通讯作者宾夕法尼亚

日前，国家药监局官网显示，山东新时代药业的注射用阿扎胞苷以仿制4类报产获批，视同过评。米内网数据显示，近年在中国公立医疗机构终端注射用阿扎胞苷销售额快速增长，2021年突破3亿元后，2022年再创新高，同比增长近15%。 阿扎胞苷是一种天然存在的胞嘧啶核苷类似物，属于尿苷激酶和DNA去甲转移酶抑制剂，通过引起DNA去甲基化和对骨髓中异常造血细胞的直接细胞毒作用产生抗肿瘤作用。米内网数据显示，近年在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端注射用阿扎胞苷销售额快速增长，2021年突破3亿元后，2022年再创新高，同比增长近15%。 注射用阿扎胞苷批文情况 注射用阿扎胞苷有7家企业拥有生产批文，山东新时代药业、扬子江药业集团、正大天晴南京顺欣制药等6家过评。齐鲁制药(海南)、瑞阳制药、健进制药3家以仿制4类报产在审，获批后视同过评。 今年以来山东新时代药业产品获批情况 今年以来，山东新时代药业已有注射用阿扎胞苷、替莫唑胺胶囊、氟维司群注射液等6款产品获批。目前，有近30款产品报产在审，涵盖心脑血管系统药物、抗肿瘤和免疫调节剂、消化系统及代谢药

来自澳洲昆士兰医学研究院等机构的科学家们通过研究发现，激素睾酮或许在子宫内膜癌的发病过程中扮演着重要角色。这一研究发现或为后期进行疾病筛查、预防以及抵御这种日渐流行的疾病提出了新的可能性。 近日，一篇发表在国际杂志iScience上题为“Multi-trait genome-wide association study identifies a novel endometrial cancer risk locus that associates with testosterone levels”的研究报告中，来自澳洲昆士兰医学研究院等机构的科学家们通过研究发现，激素睾酮或许在子宫内膜癌的发病过程中扮演着重要角色。这一研究发现或为后期进行疾病筛查、预防以及抵御这种日渐流行的疾病提出了新的可能性。 子宫内膜癌是澳大利亚女性第四大常见的癌症类型，而且其发病率还在不断上升，然而，治疗手段却非常有限，子宫切除术（hysterectomy）往往是第一道防线。Tracy O'Mara教授表示，本文研究或许给我们提供了一定的希望，当前的激素疗法或许会提供另一种选择。每个人机体中都有睾酮，但本文研究结

Relay Therapeutics最近的日子可能不太好过，美股市场最新股价11块，市值13亿美金左右，较巅峰期市值缩水了4分之3。截至2023年第一季度末, Relay Therapeutics持有9.378亿美元的现金、现金等价物，低于2022年底的10亿美元。该公司预计这些资金将支持到2025年的运营。 今年4月份，Relay Therapeutics公布了RLY2608的早期临床数据，股价随即大跌40%，RLY-2608是一种异构体选择性PI3K抑制剂，此类药物在安全性和有效性方面都存在挑战，FDA也曾给予黑框警告。RLY2608的一期试验中仅观察到一个患者的部分反应，且RLY-2608的最佳剂量也未确定，这给药物的安全性和有效性带来了不确定性。虽然到目前为止还没有剂量限制性毒性（DLT）的报告，由于仍处于临床试验的早期阶段，随着研究的继续，可能会出现意想不到的不良反应。 Relay公司还有另外两个有前景的资产。首先是RLY-4008（见图2），小分子抑制剂，可靶向晚期或转移性FGFR2改变的实体瘤患者的FGFR2。其首次人体试验的初步数据显示，对FGFR2具有明显的抑制作用，

8月26日，上海君派英实药业有限公司1类新药「IMP4297胶囊」的上市申请获CDE受理。IMP4297（senaparib，JS109）是英派药业研发的一款聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂。2020年8月，英派药业与君实生物宣布成立合资公司君派英实，主要从事包括IMP4297在内的小分子抗肿瘤药物的研发和商业化。 2023年4月，英派药业与君实生物宣布IMP4297在针对晚期卵巢癌全人群一线维持治疗的3期临床研究FLAMES中达到主要研究终点。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究，旨在评价一线含铂化疗达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）后IMP4297单药维持治疗FIGO Ⅲ-Ⅳ期卵巢癌患者的有效性和安全性。期中分析结果显示：IMP4297可显著延长晚期卵巢癌患者的无进展生存期（PFS），不论患者的乳腺癌易感基因（BRCA）表达如何。 卵巢癌是最常见的致死性女性生殖道恶性肿瘤之一，据统计全球患卵巢癌年新发病例数达31万，死亡病例数达21万。卵巢癌早期症状隐匿且非特异，约80%的患者确诊时已为晚期，5年生存率仅有40%。尽管卵巢癌经初

在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员发现，一个编码与tau产生有关的蛋白---TRIM11（tripartite motif protein 11）---的基因可以抑制类似阿尔茨海默病（AD）的神经退行性疾病小型动物模型的恶化，同时改善认知和运动能力。此外，他们还发现TRIM11在消除导致神经退行性疾病（如阿尔兹海默病）的蛋白缠结物方面发挥着关键作用。相关研究结果发表在2023年7月28日的Science期刊上，论文标题为“TRIM11 protects against tauopathies and is down-regulated in Alzheimer’s disease”。 阿尔茨海默病是导致老年人痴呆症的最常见原因，目前估计有 600 万美国人患有这种疾病。这是一种渐进性脑部疾病，会慢慢破坏记忆和思维能力。 这项新的研究揭示了神经退行性疾病的根本原因之一是 tau 蛋白的神经纤维缠结（neurofibrillary tangle, NFT)，这种缠结会导致神经元死亡，从而引发阿尔茨海默病的症状，如记忆力减退。 除了阿尔茨海默病之外，由tau 蛋