自从2005年美国FDA批准了第一款用于2型糖尿病治疗的GLP-1受体激动剂艾塞那肽后，GLP-1受体激动剂市场正式打开。GLP-1赛道目前十分火热，诺和诺德的司美格鲁肽、礼来的替尔泊肽、华东医药的利拉鲁肽等先后获批上市。 此前，肽类药物是治疗糖尿病的主流药物。其中，司美格鲁肽是十分具有代表性的一种，最初只用于治疗2型糖尿病，后来发现它具有减轻体重的作用，先后获得FDA和欧盟批准，作为超重或肥胖者的减重处方药物。 但是制造和保存肽类药物的冷藏技术以及管理需求既复杂又昂贵，同时其长期的副作用还不清楚。其局限性催生了靶点药物，药物可通过与特定的靶点结合，发挥药理学效应的生物化学过程。 Structure Therapeutic（硕迪生物，以下简称Structure）就是其中一家，该公司专注于G蛋白偶联受体（GPCR）靶向疗法，目前正处于项目临床验证阶段。2023年2月2日，Structure在纳斯达克上市，股票代码为“GPCR”。截至5月12日16：00，其总市值10.1亿美元。 打造基于结构的药物开发平台，将靶向药物口服小分子化 大多数药物靶点位于五个蛋白家族：GPCR、离子通道、激酶、

最近在阿尔茨海默病（AD）领域迎来许多积极消息，包含今年1月由卫材（Eisai）和渤健（Biogen）联合开发的Leqembi（lecanemab）获美国FDA加速批准治疗AD，以及这个月初礼来（Eli Lilly and Company）宣布其AD抗体疗法donanemab在3期临床试验中达到主要和所有关键次要终点，可显著减缓患者的认知衰退。这些疗法主要原理为靶向β淀粉样蛋白（Aβ）以加速大脑中的淀粉样斑块清除。然而当众人集中关注淀粉样斑块靶向疗法之际，有学者也指出，我们应该继续关注那些可能还有待进一步证实的其他理论。 微生物感染导致慢性疾病 在多数人的认知中，微生物感染主要会造成患者如发烧等急性症状。然而去年一项发表于顶尖期刊《科学》上的一篇论文指出，EB病毒（EBV）可能引发多发性硬化症（MS）。EB病毒是一种人类疱疹病毒，感染后在宿主的整个生命周期中以潜伏形式持续存在于B淋巴细胞中。而MS是中枢神经系统的慢性脱髓鞘疾病，造成此疾病的根本原因尚不清楚。来自哈佛大学公共卫生学院的Alberto Ascherio博士是这篇论文的通讯作者，早在2000年代初期他便发现EB病毒存在于MS

基本信息 Vilobelimab，中文名称“韦洛利单抗”，是一款靶向C5a的单克隆抗体，由InflaRx NV公司开发用于治疗COVID-19、化脓性汗腺炎、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎、皮肤鳞状细胞癌复发、皮肤鳞状细胞癌、鳞状细胞癌、坏疽性脓皮病、肉芽肿伴多血管炎、显微镜下多血管炎。2023年04月04日，在美国获得紧急使用授权，用于在接受有创机械通气（IMV）或体外膜肺氧合（ECMO）后48小时内的新冠肺炎成人患者的紧急治疗。 核心专利 经智慧芽专利数据库检索得知，与该产品相关的授权专利标题为“用 c5a 活性抑制剂治疗炎症性疾病”,发明涉及C5a活性抑制剂及其在治疗对象的皮肤、中性粒细胞、炎性疾病中的用途，专利号为US20180280530A1，申请日为2018-06-13。 作用机制 靶点介绍：C5a是一种强大的化学诱导剂，参与炎症细胞（如中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞和T淋巴细胞）的募集、吞噬细胞的激活、颗粒酶的释放和氧化剂的产生，所有这些都可能导致先天免疫功能或组织损伤[1]。越来越多的数据表明，C5a在先天免疫功能和适应性免疫功能之间提供了重要的桥梁，C5a在炎症

CDK4/6抑制剂联合雌激素受体(ER)降解剂氟维司特可显著提高晚期激素受体阳性(HR+)乳腺癌患者的无进展生存期和总生存期，这是该疾病的标准治疗方法。然而，这种组合用药并不能治愈HR+乳腺癌患者，耐药性限制了临床受益的持续时间。 在高达40%的HR+乳腺癌中，PIK3CA突变导致磷酸肌醇3-激酶α (PI3Kα)的激活，是耐药的关键驱动因素。因此，PI3Kα抑制剂联合CDK4/6抑制剂和/或氟维司特在预防和克服HR+、PIK3CA突变型乳腺癌的治疗耐药方面具有很高的市场价值。 如图1左，与KRAS一起，PI3Kα是癌症中最常发生突变的激酶。在不同的适应症中，PIK3CA是癌症中最常见的突变基因之一。图1中间图表明PI3Kα信号通路对生长和代谢至关重要，其抑制会破坏葡萄糖稳态，导致高血糖症。 如图1右，针对PI3K靶点的药物研发工作已经进展了许多年。PI3K的脂质激酶结构域和mTOR的蛋白激酶结构域之间的高度同源性，这使得2010年以前开发的同时针对PI3K和mTOR的pan抑制剂毒性显著增加。2010年后开发的Pan-PI3K抑制剂因对PI3K其他亚型的抑制，均有显著毒性。 PI3K

来自伦敦国王学院等机构的科学家们通过研究发现，使用清除衰老剂Senolytics通过消除与心血管疾病和其它年龄相关疾病的衰老“僵尸细胞”，或许就能改善人类心脏细胞的修复特性。 衰老细胞如今已经成为老龄化和年龄相关心血管疾病的真正驱动因素，衰老细胞会在老龄化心脏和受损后的组织中积累，近日，一篇发表在国际杂志The Journal of Cardiovascular Aging上题为“Senolytics rejuvenate the reparative activity of human cardiomyocytes and endothelial cells”的研究报告中，来自伦敦国王学院等机构的科学家们通过研究发现，使用清除衰老剂Senolytics通过消除与心血管疾病和其它年龄相关疾病的衰老“僵尸细胞”，或许就能改善人类心脏细胞的修复特性。 衰老是很多威胁生命的疾病的最大风险因素，包括心血管疾病和癌症等，衰老（Senescence）是一种生物学衰老过程的术语，其主要涉及衰老细胞（称之为僵尸细胞）的积累，这些僵尸细胞通常会“拒绝”死亡，其会释放对附近细胞有害的化学物质，通常会影响细

免疫球蛋白的开发和临床应用已经产生了一类强大的新的癌症治疗方法。以高亲和力和特异性、长血清半衰期和细胞杀伤力为特征，抗体在20世纪90年代出现，第一个基于抗体的肿瘤药物（利妥昔单抗）在1997年获得批准。从那时起，全球抗体肿瘤市场已经增长到2021年的460亿美元，预计到2026年底将增长到近800亿美元，有多种新的治疗方式处于后期临床开发阶段。 2023年2月20日，来自悉尼加文医学研究所的Daniel Christ教授等在Nature Cancer上发表了题为Advances in antibody-based therapy in oncology的综述，概述了领域的主要进展，特别关注于最近和新兴的工程抗体候选物，讨论其分子结构和作用机制，为临床开发和实践提供信息。 人类抗体的分子特性 人类抗体分子有五种不同的同种型，分别为IgG、IgA、IgM、IgD和IgE。其中，人类IgG同型和相关的抗体片段最常用于治疗目的。人类IgG分子约为150 kDa，由两条重链和两条轻链组成，通过二硫键连接（图1）。单克隆抗体表现出相对缓慢的组织渗透性和较长的血清半衰期。优化单克隆抗体药物的分

二甲双胍因其卓越的降糖疗效，成为全球控制糖尿病的一线首选核心药物，是目前临床治疗2型糖尿病（T2DM）使用最为广泛的药物。二甲双胍通过抑制肝葡萄糖输出，使外周组织对胰岛素的敏感性得到改善，同时提升对葡萄糖的摄取利用，从而达到降糖的目的。 目前临床上在用的二甲双胍中剂型众多，那么哪种剂型的二甲双胍更合适呢，对此有很多临床试验进行了深入研究。 01 每日服药次数更少 应用胃漂浮缓释剂患者依从性更佳 二甲双胍属于高水溶性药物，主要是在十二指肠和空肠上段吸收。当患者需要大剂量使用二甲双胍时，就不得不反复用药，多次服药一方面增加了胃肠道的刺激，加大了发生胃肠道不良反应的风险，另一方面增加了患者的服药难度，容易导致漏服，从而影响疗效。 因此临床二甲双胍药物的更优解是保证药效的同时降低用药次数，胃漂浮制剂的相关作用已被临床试验证实。 在一项为期24周的研究中，2型糖尿病患者被随机分配到常规使用格华止每日服用2次、胃漂浮二甲双胍每日服用1500mg1次及胃漂浮二甲双胍每日服用2000mg1次三个组别，24周后统计糖化血红蛋白值，其中同等剂量使用胃漂浮型二甲双胍的患者达标率高于格华止，充分证实了2型糖尿

前言 杂质研究，是贯穿于药品生命周期的重点药学研究内容之一，工作量占比非常大。从早年间行业对杂质的浅层理解，到阶段性杂质研究的如痴如醉，杂质研究工作在技术不断强化的过程中，正在向更为科学、合理的方向发展。如何运用好全球化可接受的指导原则，同时兼顾我国国情下的药品研发特点，即满足监管要求，又不浪费研发资源，这就需要对研发过程中杂质研究阶段性的深入理解，以及研究程度上的精准把控。基于此，总结全文如下。 1. ICH指导原则框架内的杂质研究 自2017年我国加入ICH后，国内药品研发工作按照其相关指导原则，已经和国际接轨。对于杂质研究，主要参照的ICH指导原则为Q3A、Q3B和Q6A。 1.1 ICH-Q3A 新原料药中的杂质应分两个方面阐述：1）化学方面，包括对杂质的分类和鉴定、检测报告的形成、在质量标准中列出杂质以及对分析方法的简要讨论；2）安全性方面，对用于安全性研究和临床研究的新原料药批次中不存在或含量很低的那些杂质的界定提供专门的指导。 表1-1 药学研究工作中的杂质分类 ➣ 有机杂质 上述杂质分类中，有机杂质的研究内容和复杂程度相对最高。基于Q3A内容：1）申请人应对新原料药

01 阿尔茨海默病痴呆相关激越症状(AAD)药物brexpiprazole 近日，FDA咨询委员会以 9：1 投票赞成 Otsuka 和 Lundbeck 的药物 Rexulti® (brexpiprazole，图1) 用于阿尔茨海默病痴呆相关激越症状（AAD）。FDA预计于5月10日前完成此sNDA审查。若获批，brexpiprazole将成为首个获FDA批准用于AAD治疗的药物。 2015 年，Rexulti®首次批准用于治疗精神分裂症，并作为成人重度抑郁症抗抑郁药的辅助疗法，并在2018年先后在日本和美国获批上市。2021年12月，FDA批准Rexulti的补充新药申请 ，用于治疗13至17岁儿童患者的精神分裂症。 在会议上，大冢制药公布：所有三项安慰剂对照 III 期试验都显示出Brexpiprazole对阿尔茨海默病适应症的疗效，并且安全性与其他抗精神病药物相当。 尽管距离获得监管审批还有一段路要走，但一些分析师已经预测，brexpiprazole具有产生年销售额 5 亿美元的潜力。 Brexpiprazole 由 Otsuka 和 Lundbeck共同开发，被认为是a

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Associations between mental health, blood pressure and the development of hypertension”的研究报告中，来自德国Max Planck研究所等机构的科学家们通过研究揭示了较高的血压或与抑郁症状、幸福感和情绪相关的大脑活动之间存在着密切关联，这或许与高血压的发生直接相关。 近年来，多项研究报道了心理健康和高血压之间的关联，但所得到的结果并不一致，甚至还会产生相互矛盾的结果，这项研究中，研究人员利用来自大量60岁左右人群的心理、医疗和成像数据，深度分析了心理健康、较高的血压和高血压之间的关联。 文章第一作者Lina Schaare说道，为了获得统计学上的可靠答案，我们使用了来自英国生物样本库（涵盖超过50万名参与者）中极大规模的样本进行研究，通过研究我们发现，较高的血压水平往往与较少的抑郁症症状、较高的幸福感以及较低的情绪相关大脑活动有关，起初这种研究结果让研究人员非常惊讶，但他们通过其它研究对此也进行了解释。 揭示高血压影响机体心理健