2024年6月20日，柳叶刀期刊发表了一篇文章，探讨二型糖尿病患者使用不同降糖药物与痴呆风险的相关性。 该研究是真实世界研究，“仿真实验”共包括88381例二型糖尿病患者，分别使用GLP-1受体激动剂（12351例）、DPP-4抑制剂（43850例）、磺脲类药物（32216例）治疗。 总计4607例痴呆患病病例，其中GLP-1组278例（6.7例/1000人年），DPP-4组1849例（11.8例/1000人年），磺脲类组2480例（13.7例/1000人年）。GLP-1组相比于磺脲类组痴呆风险降低31%（p＜0.0001），相比于DPP-4组痴呆风险降低23%（p＜0.0001）。 总结 该研究为真实世界研究，发现了GLP-1治疗与更低的痴呆风险相关。至于GLP-1治疗与痴呆风险的因果关系，仍需要大规模MRCT临床研究来证实。诺和诺德当年正是在真实世界研究发现了相关性，从而启动了司美格鲁肽治疗阿尔茨海默症的三期临床试验，期待后续临床进展。 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

研究结果表明，美国 FDA 批准的 XPO1 抑制剂塞利尼索部分上通过阻断 MDSC、诱导具有抗肿瘤能力的中性粒细胞样细胞以及增强抗肿瘤免疫反应来减少肿瘤进展。 在一项新的临床前研究中，美国罗斯威尔公园综合癌症中心的Hemn Mohammadpour博士及其团队为瘤生物学提供了新的见解，并可能为更有效的癌症免疫疗法奠定基础。相关研究结果于2024年6月20日在线发表在Cellular & Molecular Immunology期刊上，论文标题为“Exportin 1 governs the immunosuppressive functions of myeloid-derived suppressor cells in tumors through ERK1/2 nuclear export”。 论文第一作者、罗斯威尔公园综合癌症中心细胞应激生物学系博士后研究员Saeed Daneshmandi博士指出，“我们发现肿瘤细胞高度表达的一种称为输出蛋白1（Exportin 1, XPO1）的蛋白是治疗多发性骨髓瘤等癌症的靶标，而髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppr

这里“HER2选择性”，主要指对EGFRWT的选择性，因二者为同一家族，结合口袋相似性高，之前获批的HER2小分子抑制剂如Lapatinib、Neratinib，都是EGFR/HER2双重抑制剂，由于较强抑制EGFRWT，治疗窗口比较窄，dose上不去。直到2020年Tucatinib获批上市。 Tucatinib是目前唯一上市的选择性HER2小分子抑制剂，由Array公司研发，授权给Seagen (Seattle Genetics)，而后来Array与Seagen先后被辉瑞收购。 下图由公众号“新药故事”整理，Lapatinib与Neratinib是EGFR/HER2双抑制剂 (其中Nera为共价分子)，Tucatinib是第一款选择性HER2抑制剂，三者都已上市。后面两个分别为迪哲与赞荣的专利分子，亦是选择性HER2抑制剂。 下图也由“新药故事”分享，是一家AI公司Iambic的专利分子，其亦有HER2选择性抑制剂管线。 从以上分子可以注意到HER2选择性抑制剂的一处关键，即在第一张图Tucatinib结构式中圈起来的部分。 该片段或相似片段被后续HER2选择性分子沿用。包

Vertex Pharmaceuticals于6月15日宣布其CRISPR/Cas9基因编辑疗法Casgevy（exagamglogene autotemcel，exa-cel）在全球临床试验中，用于治疗重度镰刀型细胞贫血病（SCD）或输血依赖性β地中海贫血（TDT）患者的最新长期数据。根据新闻稿，这是全世界首款获批上市的CRISPR基因编辑疗法。 这些数据来自在临床试验中接受了Casgevy治疗的超过100名患者（46名SCD患者；56名TDT患者），最长随访时间已超过5年。疗效结果与之前报告的主要和关键次要终点分析一致，该疗法继续显示出具有持久和稳定胎儿血红蛋白（HbF）水平和等位基因编辑的转化性临床益处。这次公布的关键试验新数据包含： SCD患者： 36/39（92.3%）名可评估患者（随访至少16个月）在连续12个月内没有发生血管闭塞危象（VOCs），与之前报告的主要终点数据一致。平均无VOC持续时间为27.9个月，最长为54.8个月。 38/39（97.4%）名随访至少16个月的患者在连续12个月内未因VOCs住院，与之前报告的关键次要终点数据一致。 TDT患者： 49/

6月12日，CDE发布化药2类剂型药学研究指导原则，立即施行！ 《化学药品仿制药混悬型鼻用喷雾剂药学研究技术指导原则》 《化学药品注射剂配伍稳定性药学研究技术指导原则（试行）》 为了规范和指导化学仿制药混悬型鼻用喷雾剂的药学研发，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《化学药品仿制药混悬型鼻用喷雾剂药学研究技术指导原则》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。 特此通告。 附件：化学药品仿制药混悬型鼻用喷雾剂药学研究技术指导原则 国家药监局药审中心 2024年6月7日 为进一步明确化学药品注射剂配伍稳定性研究技术要求，完善化学药品注射剂评价标准体系，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织起草了《化学药品注射剂配伍稳定性药学研究技术指导原则（试行）》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。 特此通告。 附件：化学

RAS原癌基因家族是肿瘤中最常见突变基因之一，在近1/5的肿瘤中都RAS改变。RAS家族有KRAS、NRAS和HRAS，其中以KRAS突变最为常见，占到约85%。 在90%的胰腺癌、50%的结直肠癌和30%的肺腺癌中存在KRAS突变，其他实体肿瘤如子宫内膜癌、食管癌、胃癌等也有KRAS突变的报道。80%的KRAS突变发生在12号外显子。 从已获得加速批准的两款KRAS G12C抑制剂Sotorasib 和 Adagrasib 的3期研究来看 ，相比其他靶向治疗，KRAS单药响应率还有提升空间，大部分患者在接受治疗的几月内发生耐药。 为了进一步提高缓解深度和持续时间， 需要考虑联合用药以进一步提高治疗效果。 靶向KRAS联合治疗有哪些选择，目前的进展如何？ 今天介绍目前3类主要的联用策略：KRAS联合免疫、靶向和化疗，并主要结合近期ASCO的报告，来看最新进展。 ● 联合作用机制 KRAS可以通过肿瘤细胞表达细胞因子、募集骨髓源性抑制细胞和抑制CD8+ T细胞活性等作用来促进肿瘤微环境中的免疫抑制信号。不仅如此，KRAS还可促进肿瘤细胞表达免疫检查点配体PDL1。 在临床前模型

迫切需要新型抗生素来对抗抗生素耐药性危机。2024年6月5日，复旦大学类脑智能科学与技术研究院与美国宾夕法尼亚大学的研究人员合作在Cell 在线发表题为“Discovery of antimicrobial peptides in the global microbiome with machine learning”的研究论文，该研究提出了一种基于机器学习的方法来预测全球微生物组中的抗菌肽(AMPs)，并利用来自环境和宿主相关栖息地的63,410个宏基因组和87,920个原核基因组的庞大数据集来创建AMPSphere，这是一个包含863,498个非冗余肽的综合目录，其中很少与现有数据库匹配。 AMPSphere提供了对肽进化起源的见解，包括通过复制或基因截断较长的序列，该研究观察到AMP的产生因栖息地而异。研究人员在体外和体内合成并测试了100种抗菌肽对临床相关耐药病原体和人类肠道共生菌的作用。共有79个肽具有活性，其中63个靶向病原体。这些活性AMPs通过破坏细菌膜表现出抗菌活性。总之，该研究的方法鉴定了近100万个原核AMPs序列，这是发现抗生素的开放资源。 抗生素耐药感染正

今年前5个月，百时美施贵宝（BMS）的CD19 CAR-T疗法Breyanzi进入了BLA的收获期，一连获得了美国FDA的三个批准。 接连三个批准也使得Breyanzi成为首个且唯一的拥有4个批准适应症的CAR-T细胞治疗方法，也是目前使用范围最广的CAR-T细胞治疗产品。 根据BMS发布的财报显示：2023年，Breyanzi实现了3.64亿美元的销售额；2024年第一季度，Breyanzi实现了1.07亿美元的销售额，比去年同期上涨51%。 在一众CD19 CAR-T产品的2023年年销售的横向对比中，Breyanzi属于垫底地位，这是由于Breyanzi上市时间最晚，市场竞争激烈。随着更多适应症的批准，Breyanzi具有更强竞争力，商业潜力增加。 Breyanzi于2021年2月5日首次获得美国FDA批准，用于治疗三线治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）；是第四款获得FDA批准的CD19 CAR-T产品。 在LBCL这个适应症上，BMS也做了很多努力，目前已经将Breyanzi推进了二线治疗。 2022年6月，基于全球3期临床试验TRANSFORM，FDA批准Br

地中海贫血，作为一种遗传性血液疾病，其根源在于血红蛋白生成的障碍，尤其以β地中海贫血（β-thalassemia）为代表，对全球数百万患者的生活质量构成了严峻挑战。在地中海盆地、东南亚及非洲的某些地区，其发病率尤为显著。近年来，Zynteglo这一基因疗法的出现，为治疗β地中海贫血带来了前所未有的曙光，然而，其高昂的治疗成本也引发了关于药品价格与患者可及性的深刻反思。 β地中海贫血是一种典型的常染色体隐性遗传疾病，其根源在于HBB基因的突变，该基因编码了血红蛋白的β亚基。当两个携带突变基因的个体结合，他们的后代有四分之一的几率患上这一疾病，这背后隐藏着复杂的遗传规律与深刻的家庭情感。 β地中海贫血的临床表现多样，从轻微的贫血到严重的生命威胁症状不一而足。贫血、疲劳、黄疸、脾脏肿大以及发育迟缓等症状不仅影响了患者的日常生活，还对其心理健康和家庭关系造成了深远的影响。长期输血治疗虽能暂时缓解病情，但随之而来的铁过载等并发症又为患者带来了新的困扰。 Zynteglo（betibeglogene autotemcel）是由bluebird bio公司开

2024年5月22日，山东大学史大永教授团队合作在JMC上发表了题为“Design of Selective PARP‑1 Inhibitors and Antitumor Studies”的文章，通过对PARP-1和PARP-2的序列比较，确定了一个可能的选择位点(S位点)。针对这个S位点，作者研究发现了化合物I16，其对PARP-1酶的抑制活性最高(IC50 = 12.38±1.33 nM)。 多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARPs)参与多种细胞过程，如DNA损伤修复、转录调控和细胞死亡信号传导。许多PARP-1抑制剂已被开发出来，其中6种已被批准用于抗癌治疗(A1-A6，图1)，这些已上市的PARP-1抑制剂作为增敏剂或对同源重组缺陷癌症患者具有出色的临床疗效。然而，血液学和其他毒性限制了这些药物的临床应用，可能是由于PARP-2的伴随抑制，因为PARP1/2双敲除在胚胎中是致命的。PARP-2在维持机体血液功能中起着重要作用，PARP-2的抑制或缺乏会导致严重的血液毒性。此外，PARP-1基因缺失足以诱导BRCA1 /2缺陷肿瘤的死亡。因此，设计高选择性PARP-1抑制剂不仅满