3月14日，美国FDA批准了Madrigal Pharmaceuticals的Resmetirom（瑞美替罗，商品名：Rezdiffra）联合饮食和运动，用于治疗患有中重度肝纤维化的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎（NASH）/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）成人患者。这是获得FDA批准的首款NASH疗法，是该领域一项重要里程碑。 Resmetirom是一款“first-in-class”的每日一次、口服甲状腺激素受体THR-β选择性激动剂。THR-β激动剂具备调控多种肝脏代谢通路来治疗NASH的潜力，Resmetirom通过特异性靶向肝脏的THR-β受体，调节脂代谢，降低LDL-C、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白。 此外，Resmetirom的安全性良好，对THR-α受体无活性，对骨骼或心脏参数无影响，也不影响甲状腺激素通路的其它激素。 Resmetirom获批是基于MAESTRO-NASH的关键III期临床试验，其结果于今年2月发表在医学顶刊《NEJM》上。 MAESTRO-NASH是一项启动于2019年3月的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，也是首个在NASH患

近年来，产业界也已成功开发出多款疗效喜人的新型减重药物，尤其是原本被用于治疗糖尿病的一类以胰高血糖样肽-1（GLP-1）为靶点的疗法。例如，来自诺和诺德（Novo Nordisk）的GLP-1受体激动剂司美格鲁肽（semaglutide）在2017年获批糖尿病适应症（商品名：Ozempic）后，因其在受试者身上产生的显著减重效果，于2021年顺利将肥胖症（商品名：Wegovy）的适应症收入了囊中。礼来（Eli Lilly）开发用于治疗糖尿病的GLP-1、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体双重激动剂tirzepatide在临床试验中同样表现出了出色的减重效果，在2022年获批用于治疗2型糖尿病后，时隔1年半再次获批新适应症，用于治疗肥胖症。这类新兴减重药物截至目前已造福了不少肥胖患者。 在GLP-1类疗法的成功基础上，当前减重药物的开发也朝着靶点多元化、口服剂型（相比于注射剂，患者的依从性更好）以及突破减重效果瓶颈这三项趋势前进。据统计，全球范围内，除了8款已获美国FDA批准的减肥疗法，目前还有115种减肥疗法正处于研发阶段，其中61项正处于1期临床阶段，46项正处于2期临床阶段，8

导读：IL-12是一种天然存在的细胞因子，在机体对癌症的免疫抑制过程中起着关键作用，作为免疫治疗药物有着悠久的历史。尽管在多项临床前研究中IL-12始终显示出有效的抗肿瘤活性，但在人体可耐受剂量下，重组IL-12蛋白在临床试验中无法显示其应有的治疗效果。IL-12作用于其受体 (IL-12Rβ1/IL-12Rβ2) 会触发高水平的 IFNγ，IFNγ 是其主要下游介质，不仅影响疗效，而且影响全身毒性。由于严重的安全问题，静脉注射重组蛋白试验被停止。如果全身给药，则很难保证机体安全。 因此，人们开始利用各种递送系统探索 IL-12肿瘤局部和瞬时基因表达，从而避免药物毒性。采用脂质纳米颗粒（LNP）局部递送IL-12-mRNA 是一种技术替代。本期文章菌菌解析了IL-12特征、信号通路以剖析IL-12 mRNA的成药潜力，菌菌同时汇总了IL-12 mRNA的管线研究现状。 1.1 IL-12蛋白结构 IL-12是一种由IL-12A编码的 35kDa亚基（p35）和IL-12B编码的40 kDa 亚基(p45)组成的异二聚体糖蛋白，是唯一已知由二硫键连接的异二聚体细胞因子，也称为 p70。p

本研究结果强调了靶向作用CDK9-RNF20-LSD1通路在开发新型癌症疗法，尤其是新型免疫疗法上的潜在重要性。 细胞周期蛋白依赖性激酶9（CDK9）在转录起始过程中扮演着关键角色，其对于维持异染色质位点的基因沉默至关重要，抑制CDK9的活性能增加对免疫疗法的敏感性，但其背后的机制目前研究人员并不清楚。 近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“RNF20 contributes to epigenetic immunosuppression through CDK9-dependent LSD1 stabilization”的研究报告中，来自肯塔基大学等机构的科学家们通过研究解开了参与乳腺癌细胞免疫逃避的一条关键通路，文章中，研究人员解决了理解乳腺癌如何促进免疫逃避的一个关键空白，为后期寻找开发新型癌症疗法的潜在靶点提供了一定的希望。 研究者指出，三种不同蛋白（CDK9、RNF20和LSD1）之间的连锁反应或能帮助乳腺癌细胞躲避宿主机体的免疫系统，而通过破坏这条链，研究人员或许就能促使癌细胞对于免疫疗

系统性红斑狼疮（SLE）是一种全球性健康问题，影响约341万人，特别是育龄期女性。作为一种多系统自身免疫性疾病，SLE的病理机制包括复杂的免疫途径和机制的交互作用。尽管目前有多种治疗策略用于管理SLE，包括抗炎药物、免疫抑制剂和生物制剂，但这些治疗手段往往伴随有限的疗效和显著的副作用。因此，开发新的治疗方法，以更有效和安全地控制疾病活动，是急需解决的问题。 近年来，细胞外囊泡（EVs）作为一类细胞间通讯的重要介质，因其在多种生物过程中的关键作用而引起科学界的广泛关注。EVs能够携带和转移蛋白质、脂质、RNA和DNA等分子，从而在调节免疫反应、促进组织修复等方面发挥作用。在自身免疫性疾病的研究中，EVs显示出调节免疫系统、减少炎症反应的潜力，这为SLE等疾病的治疗提供了新的视角和方法。鉴于此，本综述的目的是通过收集和分析最新的研究成果，探讨EVs在SLE治疗中的潜在机制和作用。 本范围回顾采用PRISMA框架，从2023年7月到2023年10月，通过PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science: Core Collection数据库，筛选有关EVs在SLE治疗

自身免疫性疾病是免疫系统对自身机体产生免疫反应，自身抗体或自身效应淋巴细胞攻击正常细胞，导致自身组织受损的一类疾病，如系统性红斑狼疮、1型糖尿病、重症肌无力等，多数无法治愈，需要终生治疗。理想的治疗方式是保留保护性免疫的同时消除病理性自身反应细胞。 B淋巴细胞/浆细胞是自身免疫性疾病最重要的效应细胞之一，既往嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法（后简称“CAR-T细胞疗法”）通过特异性杀伤B淋巴细胞在急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）、B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）、多发性骨髓瘤（MM）等疾病的治疗中获得了显著的疗效，提示CAR-T细胞疗法在自身免疫性疾病治疗中的巨大潜力。近期，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表一项具有里程碑意义的临床研究成果，表明“首批”接受CAR-T细胞疗法的15例严重自身免疫性疾病患者，在为期15个月的中位随访期内，均持续维持缓解或症状大幅减轻，并已停止使用所有免疫抑制与抗炎药物，NEJM发表的同期社论称这是项“标志性的发现”。 CAR-T细胞疗法能治愈自身免疫性疾病吗？CAR-T细胞疗法对所有自身免疫性疾病均有效吗？CAR-T细胞疗法的短期和长期疗效，以及安

引言实体瘤细胞疗法，一个在癌症治疗领域内引起广泛关注的概念，其历史可以追溯到几十年前。最初，科学家们仅能通过传统的手段，如手术、放疗和化疗来对抗癌症。然而，随着科学技术的不断进步，人们开始探索更为精准和个性化的治疗方法，特别是针对那些难以通过传统方式治疗的实体瘤。实体瘤与血液肿瘤的主要区别在于，实体瘤是由固体组织中的异常细胞增生形成的肿块，如乳腺癌、肺癌等，而血液肿瘤则涉及血液和骨髓中的癌细胞，如白血病。长期以来，血液肿瘤因其在血液中的流动性质而更易于通过免疫细胞进行治疗。相比之下，实体瘤的治疗因其复杂的微环境和免疫逃避机制而面临更大的挑战。随着免疫疗法的发展，特别是肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL, tumour-infiltrating lymphocytes）技术的出现，实体瘤治疗迎来了新的曙光。这种疗法利用患者自身的免疫系统来识别和攻击癌细胞，特别是那些已经渗透到肿瘤中的特定免疫细胞。经过数十年的研究和临床试验，TIL疗法终于在近年来获得了美国食品和药物管理局（FDA）的批准，标志着实体瘤细胞疗法的重大突破。（3月11日Nature “First cell therapy for s

▎Armstrong2024年3月11日，Cytomx Therapeutics公布2023年财报，同时宣更新了业务进展。2024年将重点推进EGFR/CD3双抗、EpCAM ADC和IFNα2b等几个项目。与百时美施贵宝合作的CTLA4前抗体将不再推进。Cytomx Therapeutics成立于2010年，为前抗体技术领域的先驱，但随着早期研发管线的陆续折戟，前抗体技术始终没有实现POC，目前Cytomx的市值仅剩下1.5亿美元。重新为前抗体技术带来想象空间的，是另外一家生物技术公司Janux Therapeutics，Janux建立了基于前抗体技术的肿瘤特异性活化T cell engager技术平台，命名为TRACTr。今年2月26日，Janux Therapeutics公布PSMA/CD3双抗JANX007治疗前列腺癌、EGFR/CD3双抗JANX008治疗实体瘤的初步临床数据。以JANX007为例，PSMA响应表明其发挥了效果，安全性方面没有二级以上CRS，3级副作用发生率低，没有4级或5级副作用。PSA响应的详细数据如下。横向对比其他PSMA/CD3双抗来看，JANX007

导读：G 蛋白偶联受体（GPCR, G protein-coupled receptor）是细胞表面的膜蛋白家族，在人体及多种动物体内广泛存在。GPCR 参与多种疾病的发生机制，如癌症、神经疾病、代谢疾病、免疫疾病和炎症等。因此，GPCR是药物开发的重要靶点。然而，由于跨膜蛋白自身的特性，GPCR靶向药物（尤其是抗体）开发的最大挑战在于抗原的可及性，在体外很难获得具有生物活性的全长GPCR蛋白。 今天的文章，菌菌总结了GPCR抗体开发的潜力和难点，包括GPCR抗体的应用前景、早期开发流程与面临的技术挑战。我们还汇总了当前的GPCR免疫原类型及优劣势，包括表达目标抗原的全细胞或细胞膜、VLP嵌合抗原、纯化后的抗原、DNA、以及最新技术驱动下的mRNA免疫原。 GPCR是最大的蛋白质超家族之一，由800多个家族成员组成。这类受体的结构特点是具有七个跨膜结构域。GPCR激动剂能够诱导其构象变化，激活其与下游信号蛋白（以异三聚体G蛋白为主）的结合。GPCR家族蛋白作用于多种细胞通路。据早期文献报道，约40%的上市药物通过GPCR介导其效应。 GPCR的化学特性、结构、信号和药理学有助于靶向药物

近日，美国FDA旗下生物制品评价和研究中心（CBER）主任Peter Marks博士在一次研讨会上强调了FDA在加速罕见病症基因疗法审批方面的新动向。他表示，FDA将越来越多地对针对罕见病症的基因疗法使用加速批准。这一策略转变反映了FDA致力于加快创新疗法的开发和上市，以满足罕见病患者的广大未竟医疗需求的决心，同时也为生物医药行业在日益变化的监管框架下探索前进带来了新的机遇和挑战。 在药物开发过程中，确定一种新药是否对特定疾病具有临床效益（譬如对患者的生存、感觉或功能产生积极影响）往往需要多年。因此，美国FDA于1992年推出加速批准通道，以便更快地推进治疗严重疾病的药物审批过程，特别是那些满足未竟医疗需求的药物。 这些法规允许FDA基于替代终点来批准药物。替代终点是一种标志物——比如实验室测试结果、放射影像、体征或其他被认为可以预测临床效益的指标，但它们本身并不是衡量临床效益的指标。此外，中间临床终点是一种治疗效果的衡量指标，被认为有望预测药物的临床效益（如对不可逆的发病率和死亡率的影响）。 采用这些替代或中间临床终点可以大大缩短药物审批时间。例如，FDA可以基于肿瘤缩小的证据批准一