总的来说，这些实验数据揭示了影响CAR-T生物学和扩增的相关因素，有助于推进实体瘤患者的CAR-T细胞疗法。 美国国立卫生研究院、斯坦福大学医学院的研究人员在 Cancer Cell 期刊发表了题为：Immune determinants of CAR-T cell expansion in solid tumor patients receiving GD2 CAR-T cell therapy 的研究论文。 该研究分析了接受GD2靶向的CAR-T细胞疗法的实体瘤（骨肉瘤或神经母细胞瘤）患者中CAR-T细胞扩增的免疫决定因素。为改进实体瘤CAR-T细胞疗法的效果带来了新见解。 急性淋巴细胞白血病和慢性淋巴细胞白血病中CAR-T的生物标志物评估将患者治疗前分离的早期记忆T细胞表型与CAR-T成功联系起来。相反，较少的早期记忆T细胞群与T细胞扩增潜力下降相关。此外，耗竭T细胞与临床反应不良相关。而在在临床实体瘤领域，还缺少全面的免疫细胞分析是。 到目前为止，患者GD2.CD3z CAR-T细胞的中央记忆细胞与更持久的缓解相关，而GD2 CAR-T的临床前模型确定了Tonic信号和耗竭作为

美国每年约有8500人被诊断出患有霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma）。这种疾病主要影响15至35岁的人群和55岁以上的人群。 在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学医学中心等研究机构的研究人员对数百名霍奇金淋巴瘤患者的样本进行了检测，结果显示，血液中循环的肿瘤DNA水平可以确定哪些患者对治疗反应良好，哪些患者可能会复发---这有可能让一些预后良好的患者停止漫长的治疗。令人吃惊的是，他们还发现霍奇金淋巴瘤可分为两类，每一类都有不同的遗传变化，预后也略有不同。这些变化提示着这种癌症生长机制中的弱点，也许可以利用毒性较低的新疗法靶向这些弱点。相关研究结果于2023年12月11日在线发表在Nature期刊上，论文“Distinct Hodgkin lymphoma subtypes defined by noninvasive genomic profiling”。 建立肿瘤分子图谱的想法并不新鲜。但与其他癌症不同的是，霍奇金淋巴瘤一直在抵制这类分析。这是因为霍奇金淋巴瘤细胞相对稀少，即使在较大的肿瘤内也是如此。 论文共同通讯作者、斯坦福大学医学中心医学教授Ash Alizadeh

BTK是B细胞受体（BCR）信号通路的关键调节因子，参与B细胞的增殖、分化与凋亡，促进B细胞成熟并产生抗体。因此，抑制BTK信号通路，能够阻断B细胞介导的多个下游信号传导以及细胞因子和致病性自身抗体的释放。 目前全球共有6款BTK抑制剂获批上市，从机制上分为两大类：一是不可逆抑制剂，与BTK蛋白口袋里ADP结合内的半胱氨酸残基（Cys481）共价结合，导致其活性完全抑制，治疗作用较强，但在高浓度下存在一定的脱靶毒性，包括第一代的伊布替尼（艾伯维/强生），第二代的阿可替尼（阿斯利康）、泽布替尼（百济神州）、tirabrutinib（吉利德/小野制药）和奥布替尼（诺诚健华）；二是可逆抑制剂，即“暂时”阻断靶蛋白，牺牲一定的疗效以提升药物的安全性，包括第三代的pirtobrutinib（礼来）。 当前BTK抑制剂的适应症大多集中于血液瘤领域，由于在该领域的竞争已非常激烈，因此一些药企开始将目光投向BTK抑制剂的另一片应许之地：自身免疫性疾病领域。其中，多发性硬化症（Multiple sclerosis，MS）领域是药企们争相布局的方向。 MS是一种以

随着实体肿瘤研究的深入，肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)得到了越来越深入的研究。TME是指肿瘤细胞生存和发育的周围微环境，包括肿瘤细胞周围的血管、细胞外基质(ECM)、多种信号分子以及免疫细胞、成纤维细胞、脂肪细胞等非肿瘤细胞。在这些不同的TME成分中，癌症相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts, CAFs)被认为与肿瘤的发生发展具有较高的相关性，成为肿瘤学研究的热点。 近日，来自重庆医科大学的研究者们在Molecular Cancer杂志上发表了题为“Define cancer-associated fibroblasts (CAFs) in the tumor microenvironment: new opportunities in cancer immunotherapy and advances in clinical trials“的文章，该研究揭示了肿瘤微环境中癌症相关成纤维细胞的定义:癌症免疫治疗的新机遇和临床试验的进展。 尽管癌症的发现和研究已经有几个世纪了，但癌症仍然是世界范围内一个致命而棘手

大多数神经退行性疾病都与淀粉样蛋白聚集形成的纤维有关。多数情况下，科学家们已经能够确定聚集的蛋白质类型，从而得以靶向这些蛋白进行诊断检测和治疗。 不过，大约10%的额颞叶痴呆病例属于例外，科学家们尚未明确与其相关的致病蛋白。现在，由英国剑桥医学研究委员会（MRC）分子生物学实验室领导的研究团队在一篇最新《自然》论文中，找到了这类患者大脑中形成淀粉样蛋白聚集体的“元凶”——TAF15蛋白。该发现有望为未来开发早发性痴呆的诊断测试和治疗方法提供新的靶点。 额颞叶痴呆由大脑额叶和颞叶退化所致。额叶和颞叶控制人们的情绪、人格和行为，以及言语和对单词的理解。相比于阿尔茨海默病，额颞叶痴呆发病时间普遍更早，多在45至65岁的人群中得到诊断。 基于与其他神经退行性疾病的相似性，科学家们长期认为在这种类型的痴呆症中，发生聚集的也是一种名为FUS的致病蛋白（是一种DNA/RNA结合蛋白，与涉及多种神经元的神经退行性疾病有关）。 但在冷冻电镜下，最新研究有了不一样的发现。研究团队利用冷冻电镜，在原子分辨率下研究了4名该类型额颞叶痴呆症患者大脑中的蛋白聚集体。他们观察到这4个大脑的蛋白聚集体有着相同的原子结

自然杀伤 (NK) 细胞是先天免疫系统的重要组成部分,具有细胞毒性和免疫调节双重功能。 NK细胞的免疫活性是由大量的细胞表面受体介导的，这些受体识别不同的配体并介导不同的信号通路。 在目前已知的四种天然细胞毒性受体（NCR）中，三种在NK细胞中组成型表达（NKp30、NKp46和NKp80），而NKp44仅存在于活化的NK细胞表面。这些受体与其配体的结合向细胞传递强烈的激活信号。NCR 的信号转导通过相关蛋白 DAP12、NKp44 中的 ITAM 基序、NKp30 和 NKp46 中的 FcεRIγ 和 CD3δ 进行（图1）。 NKp30 的质量为 30 kDa，包含一个138 个氨基酸长的Ig 样胞外结构域、一个 19 个氨基酸的跨膜 (TM) 结构域和一个 33 个氨基酸的胞质尾。 NKp30的胞外域包含Ig样折叠，通过短柄结构域与跨膜α螺旋（红色）连接。Ig 样结构域由8个β链组成，形成两个反向平行的β片层（黄色），通过Cys39和Cys108之间的二硫键连接（图2）。胞外结构域包含两个参与配体结合的N连接糖基化的潜在位点。 TM结构域包含带正电荷的精氨酸残基，与ITAM接头

多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞肿瘤，其临床进展的过程以复发为特征，每次复发的无进展生存期都会减少。尽管全球范围内的生存率不断提高，但该病仍然无法治愈。近年来，靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的治疗方法，包括 ADC、CAR-T和双特异性抗体（BiTE），取得了显著的临床效果，并且已经获得批准。 然而，尽管取得了这些巨大的成就，越来越多的患者在接受BCMA靶向药物治疗后发生复发。关于抗BCMA治疗后复发的机制尚不完全清楚，可能包括抗原丢失、抗原逃逸、γ-分泌酶剪切、ADA或T细胞耗竭等。因此，需要寻找新的作用机制的治疗方法，规避可能的甚至未知的获得性耐药机制。 当MM患者在BCMA靶向治疗后出现复发时，治疗的顺序非常具有挑战性。事实上，在BCMA靶向治疗后的复发后，有人建议可以使用替代的其他类型BCMA靶向药物。 然而临床研究中对此问题的数据很少。例如，使得 belantamab mafodotin获得批准的2期DREAMM-2试验并没有包括之前已经接受过BCMA靶向治疗的患者。 通过对来自于回顾性数据和子分析显示，在使用其他BCMA靶向疗法后，BCMA ADC疗效会变得有限。例如，AD

近日，一篇发表在国际杂志Cell Metabolism上题为“Adipo-glial signaling mediates metabolic adaptation in peripheral nerve regeneration”的研究报告中，来自莱比锡大学等机构的科学家们通过研究调查了受损的神经如何更好地进行再生，他们发现，在愈合过程中脂肪组织能强有力地支持修复所需的雪旺细胞（Schwann cells）。 我们的身体中被数以百万计的传递信息的神经纤维所穿越，这或许就能促使我们能控制肌肉和感知感官印象，周围神经就好像我们手臂和腿上的神经一样，其经常会受到急性损伤，比如在意外事故中，因此，受影响的个体就会遭受肌肉力量的缺失和诸如麻木等感官问题，周围神经的确有着较强的再生潜力，但由于研究人员尚未完全理解其周围损伤发生的原因，因此神经功能的完全恢复仍然非常少见。 当神经被压断或切断时，受到损伤影响的单个神经纤维最终就会发生死亡，从原则上来讲，其有能力生长并完全再生，这取决于神经纤维周围的雪旺细胞。这些细胞在神经损伤后并不会死亡，而是会负责协调原始区域中的神经纤维发生分解和再生，因此，雪旺

近年来，美国FDA正积极采纳一种更加“以人为本”的审批方法，特别是在加速审批治疗罕见病的基因疗法方面。FDA在推动这些疗法上市所需的试验和数据类型方面展现出更大的灵活性，其中一个关键的变化是FDA对使用单臂研究的态度更为开放。包括FDA生物制品评价和研究中心（CBER）主任、负责监管基因疗法的Peter Marks博士在内的FDA官员都支持采用这种方法，并强调了其潜在的好处和所面临的挑战。本文探讨了FDA目前对使用单臂研究加速罕见病基因疗法审批的开放态度及其对患者、药物开发商和其他利益相关者的潜在影响。 单臂研究是一种特殊的临床试验设计，其中只有一组患者接受实验性治疗，而不设立对照组。这种研究方法常用于罕见疾病的研究，因为在这些疾病的随机对照试验中招募大量患者十分困难。 在加速批准路径下，单臂研究常常使用替代终点或生物标志物来评估新疗法的效果。Marks博士指出，基因疗法特别适合于加速批准流程。这是因为基因疗法通常旨在替代或敲除特定蛋白质，而这些蛋白质的水平变化可以被测量并用作生物标志物。在加速批准过程中，血液中的蛋白质表达水平相对容易测量，因此可以作为有效的替代终点。 尽管单臂研究在

肺鳞癌(Lung squamous cell carcinoma, LUSC)约占非小细胞肺癌的30%。目前，LUSC的主要治疗手段有化疗，放疗，免疫治疗以及靶向治疗，而目前靶向治疗LUSC治疗效果差，具有严重的不良事件，而免疫治疗的应答率相对较低，急需发现新靶标及治疗新策略。 HsClpP作为线粒体基质中的一种高度保守的丝氨酸蛋白酶，在AAA+ atp酶伴侣ClpX的生理调节下，通过降解错误折叠和受损蛋白负责线粒体蛋白组的稳态。HsClpP在多种肿瘤组织中高表达，在几种类型的癌症中还具有致癌性，其激动剂是目前靶向ClpP抗肿瘤的重要途径。然而，已知HsClpP激动剂由于靶向性不强也可激活肠道微生物的ClpP，在LUSC治疗期间导致了副作用产生，实现HsClpP的选择性激活具有挑战性。 为了获得具有潜在选择性的ClpP激动剂，来自上海药物所和生化细胞所的研究团队使用基于荧光强度的蛋白酶活性测定系统，对包含3,896种化合物的小分子库进行高通量筛选发现BX471（已知CCR1选择性拮抗剂）在HsClpP上表现出较好的激活作用。通过对其结构优化，得到了ZK11和ZK53；与BX471相比，