实体瘤细胞疗法，一个在癌症治疗领域内引起广泛关注的概念，其历史可以追溯到几十年前。最初，科学家们仅能通过传统的手段，如手术、放疗和化疗来对抗癌症。然而，随着科学技术的不断进步，人们开始探索更为精准和个性化的治疗方法，特别是针对那些难以通过传统方式治疗的实体瘤。 实体瘤与血液肿瘤的主要区别在于，实体瘤是由固体组织中的异常细胞增生形成的肿块，如乳腺癌、肺癌等，而血液肿瘤则涉及血液和骨髓中的癌细胞，如白血病。长期以来，血液肿瘤因其在血液中的流动性质而更易于通过免疫细胞进行治疗。相比之下，实体瘤的治疗因其复杂的微环境和免疫逃避机制而面临更大的挑战。随着免疫疗法的发展，特别是肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL, tumour-infiltrating lymphocytes）技术的出现，实体瘤治疗迎来了新的曙光。这种疗法利用患者自身的免疫系统来识别和攻击癌细胞，特别是那些已经渗透到肿瘤中的特定免疫细胞。经过数十年的研究和临床试验，TIL疗法终于在近年来获得了美国食品和药物管理局（FDA）的批准，标志着实体瘤细胞疗法的重大突破。（3月11日Nature “First cell therapy for so

2024年3月11日，Cytomx Therapeutics公布2023年财报，同时宣更新了业务进展。2024年将重点推进EGFR/CD3双抗、EpCAM ADC和IFNα2b等几个项目。 与百时美施贵宝合作的CTLA4前抗体将不再推进。 Cytomx Therapeutics成立于2010年，为前抗体技术领域的先驱，但随着早期研发管线的陆续折戟，前抗体技术始终没有实现POC，目前Cytomx的市值仅剩下1.5亿美元。 重新为前抗体技术带来想象空间的，是另外一家生物技术公司Janux Therapeutics，Janux建立了基于前抗体技术的肿瘤特异性活化T cell engager技术平台，命名为TRACTr。 今年2月26日，Janux Therapeutics公布PSMA/CD3双抗JANX007治疗前列腺癌、EGFR/CD3双抗JANX008治疗实体瘤的初步临床数据。以JANX007为例，PSMA响应表明其发挥了效果，安全性方面没有二级以上CRS，3级副作用发生率低，没有4级或5级副作用。 PSA响应的详细数据如下。 横向对比其他PSMA/CD3双抗来看，JANX007的有效率

导读：G 蛋白偶联受体（GPCR, G protein-coupled receptor）是细胞表面的膜蛋白家族，在人体及多种动物体内广泛存在。GPCR 参与多种疾病的发生机制，如癌症、神经疾病、代谢疾病、免疫疾病和炎症等。因此，GPCR是药物开发的重要靶点。然而，由于跨膜蛋白自身的特性，GPCR靶向药物（尤其是抗体）开发的最大挑战在于抗原的可及性，在体外很难获得具有生物活性的全长GPCR蛋白。 今天的文章，菌菌总结了GPCR抗体开发的潜力和难点，包括GPCR抗体的应用前景、早期开发流程与面临的技术挑战。我们还汇总了当前的GPCR免疫原类型及优劣势，包括表达目标抗原的全细胞或细胞膜、VLP嵌合抗原、纯化后的抗原、DNA、以及最新技术驱动下的mRNA免疫原。 GPCR是最大的蛋白质超家族之一，由800多个家族成员组成。这类受体的结构特点是具有七个跨膜结构域。GPCR激动剂能够诱导其构象变化，激活其与下游信号蛋白（以异三聚体G蛋白为主）的结合。GPCR家族蛋白作用于多种细胞通路。据早期文献报道，约40%的上市药物通过GPCR介导其效应。 GPCR的化学特性、结构、信号和药理学有助于靶向药物

近日，美国FDA旗下生物制品评价和研究中心（CBER）主任Peter Marks博士在一次研讨会上强调了FDA在加速罕见病症基因疗法审批方面的新动向。他表示，FDA将越来越多地对针对罕见病症的基因疗法使用加速批准。这一策略转变反映了FDA致力于加快创新疗法的开发和上市，以满足罕见病患者的广大未竟医疗需求的决心，同时也为生物医药行业在日益变化的监管框架下探索前进带来了新的机遇和挑战。 在药物开发过程中，确定一种新药是否对特定疾病具有临床效益（譬如对患者的生存、感觉或功能产生积极影响）往往需要多年。因此，美国FDA于1992年推出加速批准通道，以便更快地推进治疗严重疾病的药物审批过程，特别是那些满足未竟医疗需求的药物。 这些法规允许FDA基于替代终点来批准药物。替代终点是一种标志物——比如实验室测试结果、放射影像、体征或其他被认为可以预测临床效益的指标，但它们本身并不是衡量临床效益的指标。此外，中间临床终点是一种治疗效果的衡量指标，被认为有望预测药物的临床效益（如对不可逆的发病率和死亡率的影响）。 采用这些替代或中间临床终点可以大大缩短药物审批时间。例如，FDA可以基于肿瘤缩小的证据批准一

环状RNA（circRNAs）是一类独特的共价闭合非编码RNA亚群，具有独特的结构特征、出色的稳定性、高保守性和丰富的表达。 近日，复旦大学研究团队在期刊《Cancer Letters》上在线发表题为“CircUBE3A(2,3,4,5) promotes adenylate-uridylate-rich binding factor 1 nuclear translocation to suppress prostate cancer metastasis”的研究论文，本研究将circUBE3A（2,3,4,5）表征为一种功能性circRNA，并将其作为预防前列腺癌转移的极具前景的靶点。 前列腺癌（PCa）是男性中主要的恶性肿瘤，其每年的发病率持续上升，2023年占据全球男性癌症新发病例的29%。手术干预和放射治疗仍然是局部PCa的有效治疗方式。然而，在转移性前列腺癌治疗中，迫切需要改进的治疗方案。因此，探索调控PCa转移的分子机制并开发有效干预措施至关重要。 环状RNA（circRNAs）是一类独特的共价闭合非编码RNA亚群，具有独特的结构特征、出色的稳定性、高保守性和丰富的表

吲哚是一种芳香杂环分子，具有一个苯环和一个含氮吡咯环组成的双环结构。 吲哚中的氮原子提供一对孤对电子，形成共轭体系，从而稳定了吲哚结构。 这对孤电子使吲哚化合物呈现弱碱性(pKa=16.2和pK,=17.6)。 由于吡咯环的电子密度相对较高以及氮原子的共轭效应，吲哚可以在其吡咯环的3位发生亲电取代反应(图la)。 图 1 (a) 全球有超过70种含有吲哚的合成药物在市场上销售，并被证明具有良好的医疗效果(图1b)。用于治疗的疾病包括糖尿病、癌症、白血病、丙型肝炎、心理障碍和其他临床问题。自2015年起，美国(FDA)专门批准了14种含吲哚药物，其中3种是在2021年批准的(图2)。 二氢麦角胺(DHE,1)的化学结构中含有吲哚支架，对头颅血管平滑肌中的5-HT1b受体具有激动活性，治疗偏头痛。 昂丹司琼(2)是一种血清素5-HT3受体拮抗剂，用于预防癌症治疗期间和手术后的恶心和呕吐(图3a)。 图 3 (a) 双氢麦角胺（1）和昂丹司琼（2）的结构。(b) 双氢麦角胺(1)与其靶点（左）和昂丹司琼(2)与其靶点（右）的关键靶点相互作用。 替加色罗(3)在临床相关水平上被认为是5-HT

CRISPR技术，作为一种革命性的基因编辑工具，已经在生物医学研究和临床应用中展现出巨大潜力。自从2012年首次被作为基因编辑方法引入以来，CRISPR技术经历了快速的发展和演化，特别是CRISPR-Cas9系统，因其操作简便、成本低廉和高效率而被广泛应用于DNA水平的编辑。然而，随着研究的深入，CRISPR技术在应用过程中遇到的挑战也逐渐显现，包括脱靶效应、编辑效率和特异性的限制，以及对复杂疾病模型的适用性问题。 CAR T细胞疗法作为一种新兴的癌症治疗策略，通过改造患者的T细胞，赋予其识别和攻击癌细胞的能力，已在某些类型的血液癌症治疗中取得显著成效。然而，此疗法在实际应用中也面临着效率、耐受性和安全性的挑战，尤其是在实体瘤的治疗上，CAR T细胞的渗透和持久性仍然是主要障碍。 MEGA-CRISPR工具的出现，开启了基因编辑技术的新篇章，特别是在精确调控基因表达方面展现出独特优势。与传统CRISPR-Cas9系统不同，MEGA-CRISPR侧重于RNA水平的编辑，通过精确调控mRNA的稳定性和翻译效率，实现了对细胞功能的微妙调节而非永久性基因改变。这一创新不仅降低了脱靶风险，还提高

FDA加速批准（Accelerate Approval）一直是企业热衷申请和行业关注的热点。而事实上，针对加速批准的顾虑和争议一直存在，例如无法按时完成确证性临床如何处理？验证失败的药物如何撤销？替代终点能否真实反映临床获益？加速批准实际应用中的利与弊如何？带着这些疑问，研发客采访到诺思格的首席科学官陈刚博士、首席统计师何崑博士。 两位专家均认为，加速批准程序的优势远多于弊端，并需要建立明确程序规定逾期和撤市的处理措施。 同时，两位专家建议在考虑替代终点的同时，初步临床证据（preliminary clinical evidence）也是作为加速批准的考量因素。仅凭一个替代终点有时不能准确反映新药的真实疗效和安全性，纳入多个临床终点结果，可作为支持加速批准的综合评估证据。淫羊藿素就是以初步临床证据而获批的案例之一。 据研发客统计，迄今FDA共加速批准了197个抗肿瘤药物的适应症（包括实体瘤和血液肿瘤），超过一半经临床获益验证、获得完全批准，14%适应症被撤回。相比下，经临床验证成功的数量远超失败而撤回的数量。 陈刚首先阐述了FDA早期选择替代终点支持加速批准的原因：“一个新药的批准，在

众所周知，人口老龄化正在席卷全球，抗衰老及抗衰老药物的研究成为世界生命科学领域关注的热点。 当前，全球抗衰老赛道市场规模持续增长，市场规模已由2016年的1500亿美元增长至当前超2200亿美元，增长率达49%。 东风将至，抗衰赛道或将成为下一个「重磅炸弹药物」诞生之地。 据Euromonitor统计，当前全球抗衰老赛道市场规模持续增长，市场规模已由2016年的1500亿美元增长至当前超2200亿美元，增长率达49%。而国内需求对此更是强烈，同期市场规模增加50.3亿美元，增长率高达86%。 由此可见，无论是全球范围还是国内，对于抗衰的需求都日益提高。下图1为全球以及我国抗衰老市场规模增长情况。 此外，根据艾媒咨询统计，当前抗衰的途径主要为健身、药物以及护肤等方式，人群主要集中在26-35岁，市场逐渐趋于年轻化，这意味着抗衰领域未来潜在客户充足，未来抗衰市场仍有较大的增长空间。 抗衰老不光是贯穿人类的发展历史，亦是企业与资本追逐的热点。 2022年，一则融资消息引爆圈内，成立仅一年的抗衰老企业Altos Labs获30亿美元天使轮融资，为生命科学领域目前最大一笔融资，市场情绪就此点燃。

Feb. 15, 2024 -- Taysha Gene Therapies, Inc. (Nasdaq: TSHA) (“Taysha” or “the Company”), a clinical-stage gene therapy company focused on developing and commercializing AAV-based gene therapies for the treatment of monogenic diseases of the central nervous system (CNS), today provided an update on its deprioritized pipeline programs as part of an ongoing effort to help support their further potential development. Taysha has been working to find ways to advance its deprioritized programs. On No