随着人口老龄化，以糖尿病性周围神经病理性疼痛（DPNP）、带状疱疹后神经痛（PHN） 为代表的周围神经病理性疼痛 （pNP）的发病率逐年增加。与此同时，过去20年对疼痛和痛觉的神经生物学研究也不断取得积极的进展，生物制药行业在探索不同机制pNP新药开发方面初见成效。 尽管已获批上市超过20年，加巴喷丁、普瑞巴林仍旧是周围神经病理性疼痛临床治疗的金标准。普瑞巴林作为第二代钙离子通道调节剂，与加巴喷丁相比，增强了与α2-δ 亚基的亲和力，滴定和起效更快，但仍旧不可避免嗜睡、头晕、周围性水肿、视物模糊等不良反应的发生。 第三代钙离子通道调节剂，通过提高对中枢神经系统α2δ亚基靶点亲和力，可进而提高疗效和降低不良反应发生率。2款第三代钙离子通道调节剂近年相续获得批准上市： 第一三共开发的Tarlige（Mirogabalin/美洛加巴林）2019年1月首次在日本获批上市用于神经性疼痛治疗。2024年6月在我国获批进口上市用于DPNP（商品名德力静）。 美洛加巴林对钙离子通道α2δ亚基具有较高的亲和力，且其与α2δ-1亚基解离缓慢，与α2δ-2亚基解离快速，该机制可能是其具有较好的镇痛治

尿路上皮癌（UC）是一种常见且致命的癌症，具有显著的遗传异质性【1】。在癌症发展过程中，突变过程和DNA修复之间不断相互作用，导致产生独特的突变特征和广泛的基因组结构变化。APOBEC3家族的胞嘧啶脱氨酶可在多种人类癌症的基因组中引起胞嘧啶向胸腺嘧啶或鸟嘌呤的替换，形成体细胞突变特征，尤其是在UC中。研究发现，APOBEC3酶家族在多种癌症中引起的突变模式与癌症的进展和耐药性密切相关【2】。尽管已有研究探讨了化疗对癌症突变的影响，初步探索了化疗耐药性晚期UC的进化动态【1】，但关于内源性突变压力（如APOBEC3）和外源性突变过程（如化疗）的相对时序、克隆性及其对UC进化的影响仍存在许多未解之谜；复杂结构变异（SV），包括染色体外DNA（ecDNA），如何影响UC的进化和药物抗性也尚未可知。毫无疑问，这些基本问题的回答将有助于对晚期癌症患者的临床发展的预测并预防化疗耐药。 为了解决这些问题，近日，来自美国威尔康奈尔医学院的Bishoy M. Faltas团队在Nature上在线发表题为The interplay of mutagenesis and ecDNA shapes urot

脑转移（BrM）是一种癌细胞从身体其他部位转移到大脑的现象，原发性癌症转移至大脑的最常见类型是肺癌、乳腺癌等，BrM可能发生在原发性癌症治疗后数月甚至数年，BrM患者的生存期较短。到目前为止，BrM的免疫逃避机制仍不清楚。 近日，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Dihua Yu研究团队在Nature Cell Biology上发表题为Astrocyte-induced Cdk5 expedites breast cancer brain metastasis by suppressing MHC-I expression to evade immune recognition的文章，发现大脑中的星形胶质细胞可以诱导来源于乳腺癌的BrM细胞中Cdk5高表达，Cdk5通过Irf2bp1-Stat1-importin α-Nlrc5通路抑制MHC-I表达和抗原呈递通路，从而促进免疫逃逸和BrM生长，用Cdk5抑制剂RSV单独处理或与免疫检查点抑制剂联合处理可以显著抑制BrM。 研究人员首先比较了21个人类BrM和对应的原发性乳腺癌中Cdk基因的表达，发现在BrM中Cdk5是上调最

在癌症治疗的领域，个性化免疫疗法一直是一个充满希望而又充满挑战的研究方向。近日，《Nature Biotechnology》杂志刊登了一篇突破性的研究，介绍了一个名为NeoDisc的端到端临床蛋白质基因组学流程，它通过精确识别和优先排序肿瘤特异性的新抗原，为个性化癌症免疫疗法的发展提供了新的策略。文章题为“A comprehensive proteogenomic pipeline for neoantigen discovery to advance personalized cancer immunotherapy”。 癌症免疫治疗的重要一步是精确识别并优先处理肿瘤中的抗原性肽。然而，目前可用的抗原发现管线无法直接整合质谱技术产生的免疫肽数据，限制了从肿瘤中发现源自经典和非经典来源的抗原肽。为了解决这一问题，NeoDisc通过整合基因组学、转录组学及质谱免疫肽组学数据，提供了更全面、准确的抗原优先级排序，尤其是针对新抗原的发现。 端到端的多组学整合：NeoDisc通过整合全基因组测序（WGS）、全外显子组测序（WES）和RNA测序数据，并结合质谱技术，直接识别HLA-I和HLA-

Wave Life Sciences今天宣布其进行中的临床1b/2a期RestorAATion-2研究获得积极结果。该公司旗下在研RNA编辑候选疗法WVE-006能够成功编辑α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）患者的基因，完成临床机制验证。Wave预计将在2025年分享多次给药数据。根据新闻稿，WVE-006是首个进入临床开发的RNA编辑疗法，而今天的试验结果是RNA编辑疗法在人体当中完成首次机制验证。 AATD是一种可影响肺和肝脏功能的遗传疾病，由于缺乏具有正常功能的α-1抗胰蛋白酶（AAT），新生儿可能出现肝炎综合征，成年人则可能出现肝纤维化，甚至发展为肝硬化和肝细胞癌。该疾病的主要病理特点是突变型AAT蛋白的积累，这些突变的蛋白会损害肝脏和肺部。在欧美国家和地区大约有20万名患者在两个SERPINA1等位基因上都有Z突变（即Pi*ZZ纯合子基因型）。目前AATD肺病的唯一治疗选择是通过每周静脉输注以递送AAT蛋白。AATD肝病目前尚无治疗方法，许多患者最终需要接受肝脏移植。 此次公布的数据来自RestorAATion-2试验中的首个单剂量组（200毫克），包括前两名Pi*ZZ型

9月25日，清华大学李景虹院士研究团队在《Journal of the American Chemical Society》期刊上发表了重要研究成果，该研究团队开发了一种ClickRNA-PROTAC系统，该系统通过mRNA转染表达E3泛素连接酶SIAH1和SNAPTag的融合蛋白，并使用生物正交点击化学招募靶蛋白（POI）。该策略只需更换弹头分子，即可有效降解BRD4、KRAS、NF-κB等多种蛋白质。ClickRNA-PROTAC克服了不同肿瘤之间E3酶表达水平差异的限制，拓展了PROTAC技术的应用范围（图1）。 目前，临床阶段的PROTAC药物主要通过招募E3泛素连接酶VHL和CRBN来介导靶蛋白的泛素化，从而实现蛋白降解。然而，由于不同肿瘤中E3泛素连接酶的表达水平存在差异（图2），这限制了PROTAC药物在癌症治疗中的应用范围和疗效。此外，PROTAC分子缺乏对肿瘤的特异性，可能会在正常细胞中引起靶蛋白的降解，从而对正常细胞造成损害，并可能产生不良副作用。因此，迫切需要开发不依赖内源性E3连接酶的肿瘤选择性PROTAC药物。 共价自标记标签（Self-labeling p

星形胶质细胞是哺乳动物大脑中丰度最高的一类细胞，为神经元提供结构支撑和代谢供应，调控突触活动，并会在损伤和疾病状态下被激活。有一小部分的星形胶质细胞存在于成人大脑的特定区域，这些星形胶质细胞会产生分化的神经元和胶质细胞，因此被称为神经干细胞。普通的大脑实质星形胶质细胞和静止的神经干细胞虽然功能迥异，但是具有相似的转录组，神经干细胞活性在分子层面上是如何被编码的仍不清楚。 近日，来自德国癌症研究中心的Ana Martin-Villalba和Simon Anders研究团队在Nature上发表题为DNA methylation controls stemness of astrocytes in health and ischaemia的文章，发现星形胶质细胞和神经干细胞具有相似的转录组和染色质可及性，但是具有不同的甲基化组，干细胞功能是由星形胶质细胞基因的甲基化和干细胞基因的去甲基化调控的，并且大脑缺血损伤诱导星形胶质细胞获得干性需要甲基转移酶DNMT3A介导的甲基化组重编程。 研究人员首先用流式细胞术从小鼠的脑室-亚脑室区分离了神经干细胞（NSC）及其后代，进行了单细胞核小体、甲基组

在与脂肪肝的斗争中，科学家们正在寻找一切可能的解决方案。脂肪肝，也称为代谢功能障碍相关脂肪变性肝病（MASLD），在全球范围内呈上升趋势，已经影响到近40%的成年人。当体内多余的脂肪沉积在肝脏时，就会导致炎症、肝纤维化，甚至可能造成永久性肝损伤或肝癌。 在一项新的研究中，来自耶鲁大学医学院的研究人员发现，MASLD患者在肝脏中燃烧脂肪的速度与未患病者相同。这一发现解决了该领域长期以来的一个争议。 相关研究结果于2024年8月27日在线发表在Cell Metabolism期刊上，论文标题为“Glucagon promotes increased hepatic mitochondrial oxidation and pyruvate carboxylase flux in humans with fatty liver disease”。 研究者发现，提高血液中葡萄糖相关激素胰高血糖素（glucagon）的水平，可以刺激健康人和脂肪肝患者的肝脏代谢。这一点非常重要，因为一些实验性减肥药和糖尿病药物（如瑞他鲁肽）也含有胰高血糖素激动剂成分。这一发现表明，这些药物可以通过多种机制防治脂肪

9月27日，中国生物研究院（新型疫苗国家工程研究中心）在国际顶级学术期刊《Science》杂志以研究论文形式在线发表了最新科研成果《基于柔性区域改造的RSV F蛋白融合前构象稳定性突变设计》（Mutating a flexible region of the RSV F protein can stabilize the prefusion conformation）。该项研究利用计算结构生物学交叉学科技术，提出了基于变构调控的呼吸道合胞病毒（RSV）F蛋白融合前构象稳定性突变设计新策略，为更多疑难病原体疫苗的抗原优化设计提供了具有前景的新思路和新技术。中国生物研究院为该论文唯一完成单位和通讯单位。 呼吸道合胞病毒（RSV）是导致婴幼儿、老年人严重呼吸道疾病的主要感染因素之一。RSV表面的F蛋白介导病毒与宿主细胞的膜融合过程，是疫苗研发的重要靶抗原，但是RSV F蛋白存在两种构象状态，中和活性强的融合前构象（pre-F）不稳定，会自发转变为中和活性弱的融合后构象（post-F）状态。因此，如何将RSV F蛋白稳定到pre-F构象状态，阻止构象转变过程的发生是其作为靶抗原进行疫苗开发的关

【导读】宫颈癌仍然是妇科恶性肿瘤中致死率最高的疾病之一。然而，更精准的患者护理所需的生物标志物仍是一个未被满足的需求。 9月25日，华中科技大学与深圳华大生命科学研究院、国家妇产疾病临床医学研究中心以及江南大学的研究人员合作在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Plasma Cell-Free DNA Concentration and Fragmentomes Predict Neoadjuvant Chemotherapy Response in Cervical Cancer Patients”的研究论文，本研究中，研究人员分析了84例宫颈癌患者的285份血浆游离DNA（cfDNA）样本的浓度，并探讨了新辅助化疗（NACT）治疗期间cfDNA片段组学特征的临床意义。与有良好响应的患者相比，对NACT治疗有不良响应的患者在初始治疗周期后的cfDNA水平显著升高。在初始血浆中观察到具有不同NACT响应的患者之间cfDNA端位谱和启动子覆盖的不同特征。值得注意的是，DNASE1L3分析进一步证明了cfDNA特征与化疗抵抗之间的内在联系。此外，启动子周围的转录起始位点