“我们见证了阿尔茨海默病（AD）治疗领域从一无所有，到近20年来首个药物获得FDA完全批准的历史性飞跃。我相信，这只是该领域一个激动人心和成果丰硕时代的开端。”——Howard Fillit博士 阿尔茨海默病是一种进行性神经退行性疾病，在未来几十年将成为全球最大的健康负担之一。数十年来，科学家和研究人员们对该病的发病机制知之甚少。直到1984年，β淀粉样蛋白（Aβ）斑块被首次表征，这标志着对阿尔茨海默病认识的开始。在将近四十年后，首款靶向Aβ的阿尔茨海默病疗法获得了美国FDA的完全批准。这一里程碑意味着阿尔茨海默病治疗领域正站在一个历史性的变革点上，该领域或将迈入一个疗法丰收的新时代。 近日，阿尔茨海默病药物发现基金会的联合创始人兼首席科学官Howard Fillit博士接受了行业媒体Fierce Biotech的专访。作为一名仍在临床实践中的老年病学家和神经科学家，他在阿尔茨海默病研究和护理方面有着长达45年的丰富经验。同时，作为阿尔茨海默病药物发现基金会的创始人之一，他对阿尔茨海默病的药物研发有着深刻的见解。在访谈中，Fillit博士分享了他在当下这个关键节点上对阿尔茨海默病治疗领

2023年10月22日，默沙东举办了ESMO Inverstor Event活动，介绍了其肿瘤管线的布局和最新进展情况。 默沙东将其肿瘤管线的布局概括为三个重点方向：肿瘤免疫（刺激抗肿瘤免疫响应）、精准分子靶向（癌症驱动基因）、组织靶向（ADC和免疫细胞募集来提高肿瘤细胞敏感性）。 近来默沙东通过BD合作来布局的主要是组织靶向领域，具体而言是引进了多款ADC新药，此外该领域的布局还包括T细胞募集、NK细胞募集的双抗/三抗。 默沙东研发实验室总裁Dean Li强调，科伦博泰、第一三共的合作都很重要，已经列入管线中的6款ADC新药，3款来自科伦博泰、3款来自第一三共，适应症各有不同。科伦博泰引进的3款ADC分别为MK-2870（Trop2 ADC）、MK-1200（Claudin18.2 ADC）、第3款未公开，第一三共引进的3款ADC分别为U3-1402（HER3 ADC）、DS-7300（B7-H3 ADC）、DS-6000（CDH6 ADC）。 默沙东此次ESMO的新产品核心进展为Trop2 ADC新药MK-2870和KRAS G12C抑制剂MK-1084。此外则主要是新适应症拓展和

2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会将于当地时间10月20日召开。根据百济神州近期发布的新闻稿，该公司多款在研产品的最新临床结果入选了本次会议。其中，PD-1抑制剂替雷利珠单抗分别治疗晚期胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）的两项3期研究入选年会最新突破摘要（Late Breaking Abstract，LBA）。下面，我们将结合ESMO已公布的摘要，分享这些临床研究的最新数据。 NSCLC新辅助治疗：MPR率提高至56.2% RATIONALE 315试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究，目的是评估可切除II-IIIA期NSCLC患者对新辅助替雷利珠单抗联合含铂双药化疗的病理学缓解。该试验主要研究终点为盲态独立中心（BICR）评估的无事件生存期（EFS）和独立中心病理实验室（BIPR）盲审主要病理缓解（MPR）。 2023年6月，百济神州已宣布RATIONALE 315试验达到其MPR的主要终点。替雷利珠单抗联合化疗作为新辅助治疗相较于化疗可显著提高其MPR。同时，试验达到其关键次要研究终点，观察到显著提高的病理完全缓解（pCR）。 根据此次

2023年10月18日，Intellia Therapeutics宣布FDA已经批准其体内CRISPR基因编辑疗法NTLA-2001开展关键三期临床，治疗甲状腺素转运蛋白淀粉样变（ATTR）。 NTLA-2001为Intellia的首发管线，也是全球首款体内CRISPR基因编辑疗法。 一期临床中，NTLA-2001可以剂量依赖性地降低TTR水平，药效维持至少6-12个月。 NTLA-2001采用LNP肝脏递送系统，携带靶向人TTR基因的sgRNA和经过优化的化脓性链球菌Cas9蛋白的mRNA序列。 NTLA-2001的体外编辑效率如下图所示。 NTLA-2001在食蟹猴体内基因编辑的药效如下图所示。 体内基因编辑将从根本上改变许多疾病的治疗方式，有望达到一次治疗终生有效的目标。NTLA-2001直接获批开展三期临床，意味着体内基因编辑疗法进入后期临床阶段，很快将看到这一领域的突破性进展。 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

尽管 DNA 在生物学中发挥着基础性作用，而且半个世纪以来对它进行了大量研究，但 DNA的构成单元（building block）是如何形成的许多方面仍不清楚。如今，在一项新的研究中，来自瑞典斯德哥尔摩大学、法国国家科学研究中心和美国劳伦斯伯克利国家实验室等研究机构的研究人员揭示了产生DNA构成单元的核糖核苷酸还原酶（ribonucleotide reductase, RNR）的神秘面纱。这一发现为人们深入了解自由基酶---一种启动 DNA 合成的高活性分子---提供了思路，并可能为癌症和传染性疾病的医疗应用铺平道路。相关研究结果发表在2023年10月6日的Science期刊上，论文标题为“Structure of a ribonucleotide reductase R2 protein radical”。 自相矛盾的现象 几十年来，RNR一直困扰着科学家。它们产生自由基，其中自由基是一类可对细胞造成损害的分子，但同时也是多种生化过程所必需的。解开 RNR 之谜的关键在于了解它们的活性自由基状态，这是 50 年前首次发现的一种看似矛盾的现象，在这种现象中，该蛋白本身就是自由基，因此具

这项研究丰富了拉罗替尼的off-target耐药机制，为后续进一步开展相关研究做了重要铺垫。目前，两项关于第二代TRK抑制剂的前瞻性注册临床研究正在中肿开展，未来将会给更多的孩子带来生的希望。 中山大学肿瘤防治中心张翼鷟教授团队在国际著名权威期刊Annals of Oncology在线发表了“两例NTRK融合阳性儿童实体瘤患者对拉罗替尼的脱靶耐药机制”的研究。该研究在全球首次发现儿童肿瘤患者对拉罗替尼的主要耐药机制为MAPK通路的激活，为儿童肿瘤患者拉罗替尼耐药后治疗指明了新方向。中山大学肿瘤防治中心张翼鷟教授为该研究的通讯作者，路素英副主任医师和博士研究生谢炜基为共同第一作者。 该研究报告的两例患者均参加了“一项晚期实体瘤或原发性中枢神经系统肿瘤儿童患者口服TRK抑制剂LOXO-101的I/II期研究（SCOUT，NCT02637687）”。 拉罗替尼（LOXO-101）作为第一代TRK抑制剂，显示出很好的临床疗效。根据获批数据，这一异病同治的靶向新药治疗多种成人及儿童实体肿瘤患者均有疗效，整体缓解率达到75%，且患者的中位缓解持续时间达到了35.2个月。然而，随着患者用药时间延长，

近日，南京正大天晴启动了罕见病药物氘丁苯那嗪片的生物等效性试验。这是该品种在国内首家公示BE试验的企业。据药融云数据库，南京正大天晴还有20款仿制药制剂报产在审中，其中14款有望争夺首仿。 罕见病药物仿制，首家布局 氘丁苯那嗪最早由Auspex Pharmaceuticals研发，以色列 Teva公司（梯瓦）在2015年以35亿美元巨资收购。2020年5月，梯瓦宣布，氘丁苯那嗪片经中国国家药监局（NMPA）批准用于治疗与享廷顿病（HD）有关的舞蹈病及成人迟发性运动障碍，商品名：安泰坦®。这是中国首个获批上市的亨廷顿病治疗药物。此外，中国也是美国之后全球第二个批准该药物的国家。 亨廷顿病是一种罕见的致命的神经退化性疾病，亚洲每十万人中大约有0.4人患病，平均发病年龄为40岁。亨廷顿舞蹈症（Huntington’s Disease）是一种罕见的常染色体显性遗传病，目前无有效治疗手段。具体作用机制不详，但被认为与它可逆的单胺耗竭作用有关。 作为丁苯那嗪的氘代衍生物，氘丁苯那嗪的清除半衰期比丁苯那嗪延长了 6 到 7 个小时。这意味着，在同等疗效的情况下，相较于丁苯那嗪，氘丁苯那嗪的给药剂量

肠道上皮细胞(IECs)中RNA N6-甲基腺苷(m6 A)修饰的解除影响肠道免疫细胞并导致肠道炎症。然而，脂肪质量和肥胖相关蛋白(FTO)，m6 A去甲基化酶之一，在溃疡性结肠炎(UC)患者中的功能仍不十分清楚。 2023年9月21日，上海交通大学洪洁、陈豪燕及刘瑞欣共同通讯在Gut（IF=25）在线发表题为“Disruption of CerS6-mediated sphingolipid metabolism by FTO deficiency aggravates ulcerative colitis”的研究论文，该研究发现FTO缺乏破坏CerS6介导的鞘脂代谢可加重溃疡性结肠炎。该研究在UC患者的内部队列和外部队列中发现了FTO下调。DSS处理下，Ftoflox/ flox；Villin-cre小鼠肠道菌群失调，促炎巨噬细胞浸润增加，Th17细胞分化增强。 FTO缺乏导致编码神经酰胺合成酶基因CerS6的m6 A修饰增加，mRNA稳定性降低，导致CerS6下调，S1P在IECs中积累。随后，IECs分泌S1P触发促炎巨噬细胞分泌血清淀粉样蛋白A蛋白1/3，最终诱导Th17细胞

近年来，国产创新药License-out蔚然成风，中国已经日渐成为全球新药研发一个重要创新策源地。2019年底泽布替尼获得FDA批准上市，开启了国产创新药进入美国市场的先河，未来会有越来越多创新药成功闯关FDA。 百济神州：泽布替尼 2019年12月，百济神州BTK抑制剂泽布替尼获得FDA批准上市，并在后续的临床中头对头击败伊布替尼，奠定me better的地位。2023年上半年，百悦泽全球销售额5.194亿美元，同比增长123%，2023年全年将首次突破10亿美元，跻身重磅炸弹药物。 传奇生物：BCMA CAR-T 2022年3月，传奇生物BCMA CAR-T疗法西达基奥仑赛获得FDA批准上市。西达基奥仑赛发明人为范晓虎博士。 传奇生物拥有西达基奥仑赛大中华区70%权益、欧美日本等50%权益。与强生的合作中，传奇生物累计收到6.85亿美元预付款+里程碑金额。2023年上半年，西达基奥仑赛销售额1.89亿美元，强生预计销售峰值将超过50亿美元。 天济医药：本维莫德 2022年5月，FDA批准Dermavant Sciences的本维莫德上市，用于治疗成本斑块型银屑病的局部治疗。本维莫德

今年6月份，环状RNA领域融资最多的公司——Laronde，其核心研究项目——使用环状RNA表达GLP-1用于减肥，被曝光涉嫌数据造假。这一事件也引起了人们对于对于环状RNA潜力的怀疑。 基于RNA的疫苗是COVID-19大流行中的英雄，它们创下了历史上最快疫苗开发时间的记录，从开发到获FDA批准上市仅仅用时一年时间。 而最近，mRNA技术更是获得了诺贝尔奖的认可，Katalin Karikó 和 Drew Weissman 因发现了核苷碱基修饰，从而开发出了有效的mRNA疫苗来对抗COVID-19，而获得了2023年诺贝尔生理学或医学奖。 我们很早就知道，RNA技术有一个关键的缺陷——RNA通常以线性形式存在，而这种形式的mRNA的寿命很短。再几小时内，细胞内的核酸酶就会把他们降解掉。RNA这种转瞬即逝的性质对用作疫苗来说并不是个大问题，因为它只需要很短的时间来编码出蛋白质，就能引发免疫反应。 但是，对于大多数治疗应用来说，最好是能让RNA留存的时间更长。而这是环状RNA（circRNA）的一个优势——其共价闭合环形结构可以保护自身免受核酸酶的降解，从而具有更好的稳定性和更长的寿命。