近日，京新药业在互动易上表示，重磅创新药地达西尼（又名安达西尼、EVT201）已完成技术审评工作，并且他们将全力配合国家药监局有关部门的审评审批工作，争取推动尽快获批。地达西尼有望在今年年底获批，成为治疗失眠的新选择。据悉，地达西尼是一种靶向GABAA受体激动剂，可诱导快速入睡和维持睡眠。 都说春眠不觉晓，为啥你却睡不着？ 据研究显示，50%以上的成年人经历过间歇性失眠，而慢性失眠的发生率为5%~10%，会随着年龄增加而逐渐上升。大多数失眠问题是持续存在的，需要长期跟踪和反复评估，还有可能导致精神疾病。2021年，中国失眠症成人患者数量达2.8亿人，与美国同期相比，多出了近2.2亿人。相较于2017年的数据，我国的睡眠障碍人数在数年间大幅度增加， 助眠产品市场也随之快速发展。2023年3月发布的《中国睡眠大数据报告》中的数据显示，中国成年人失眠发生率高达38.2%，睡眠障碍已经成为一个显著的社会问题。 2017-2022年我国失眠症成人患者数量 由于人们对睡眠问题的日益关注以及中国失眠症确诊患者数量的不断上升，对镇静催眠药物的需求持续增长，相关数据显示，国内失眠症治疗药物市场规模逐年上

乳腺癌是一种常见的恶性肿瘤，治疗方法包括手术、放疗、化疗和靶向治疗等。近年来，ADC药物被广泛用于乳腺癌的治疗中，其中包括了T-DM1、T-DXd和saituzumab govitecan(SG)等药物。这些药物主要靶向HER2和TROP-2，已经在临床上得到了广泛应用，并取得了良好的疗效。 然而，除了HER2和TROP-2之外，还有一些新的抗原靶标正在积极研究中，这些靶标包括HER3、组织因子（TF）、LIV-1、ROR1-2和B7-H4等。这些靶标的研究已经取得了优异的初步结果，为乳腺癌治疗带来了新的希望。相信在未来的研究中，这些靶标将会为乳腺癌的治疗带来更多的进展和突破。 本文将从表达、功能、临床前的基本原理、潜在的临床意义以及初步的临床试验结果等方面介绍下这些在HER2和TROP-2之外用于乳腺癌治疗的具有巨大潜力的ADC靶点。 Nectin-4是一种细胞黏附分子，调节细胞黏附、细胞迁移、增殖、分化和生存等多种事件。在已知的Nectin-4分子相互作用中，研究最多的是与血小板衍生生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体、血管内皮生长因子受体、催乳素受体、ErbB3、ErbB4和整合

近年来，新兴的免疫疗法成为了癌症治疗的突破口。但是，能够从免疫治疗中持续受益的患者仅是少数，多数癌症患者或是对治疗无应答，或是容易产生耐药。因此，如何识别新靶标以提升肿瘤免疫疗法的适用范围，从而造福更广泛的患者，成为目前的一大难题。 蛋白酪氨酸磷酸酶PTPN2（也称TC-PTP）及其旁系同源物PTPN1（也称PTP-1B）在肿瘤细胞或免疫细胞中的基因缺失可促进抗肿瘤的免疫反应。因此，与目前的治疗方法不同，PTPN2/ N1靶向治疗可以通过直接作用于肿瘤细胞和增加免疫细胞的抗肿瘤活性来实现双重抗癌机制。然而，由于磷酸酶具有高度极性活性位点，被认为是一个“不可成药”靶点。由于PTPN2/N1在肿瘤和免疫细胞中的重要性以及其活性位点的高度同源性，研究人员试图发现一种针对这两种磷酸酶的小分子抑制剂。近期，艾伯维公司和Calico Life Sciences合作设计出一种能进入细胞并与PTPN2和PTPN1磷酸酶结合的小分子，可有效通过免疫调控实现肿瘤治疗。 首先，研究人员以Thiadiazolidinone为苗头化合物并基于结构的药物设计，设计了能够与PTPN2和PTPN1相互作用的一系列小分

T细胞免疫反应对于肿瘤的控制有很重要的作用。为了诱导强劲和长效的T细胞免疫反应，首先需要T细胞受体（TCR）激活的信号（信号1）。信号1是抗原特异性的，该信号是通过T细胞受体和抗原呈递细胞（antigen-presenting cell, APC）上的多肽-主要组织相容性复合体（MHC）相互作用而实现的。 但仅有信号1无法有效激活T细胞的免疫反应，还需要足够的共刺激信号（信号2）。不同于信号1，信号2不是抗原特异性的。信号2是通过抗原呈递细胞上表达的共刺激信号分子和T细胞的相互作用而实现的。共刺激信号对于T细胞的增殖，分化和存活是必要的（图1）。如果没有共刺激信号，可能会出现T细胞无应答/应答低下，细胞死亡或者会有免疫耐受的情况。 比较常见的共刺激分子蛋白家族包括了IgSF(球型免疫蛋白超级家族)，TNRSF（肿瘤坏死因子受体超级家族），除此之外，还有一些来自于TIM家族，CD2/SLAM家族的共刺激因子。由于共刺激因子在T细胞免疫激活上的重要作用，它们也一直是肿瘤治疗领域备受关注的一类分子。 我们今天所要介绍的4-1BB就是共刺激分子的一种，也是国内生物医药行业近几年来有不少关注并投

Imbria Pharmaceuticals今天宣布其2期IMPROVE-HCM临床试验获得积极的顶线结果，该试验评估其在研抑制剂ninerafaxstat用以治疗有症状的非梗阻性肥厚型心肌病（nHCM）患者的效果。nHCM是一种目前仍无获批疗法的罕见疾病，根据新闻稿，ninerafaxstat是首个证明nHCM患者心肺运动试验评估功能指标改善的在研药物。 IMPROVE-HCM临床2期试验达到了安全性和耐受性的主要终点；与安慰剂相比，ninerafaxstat治疗12周在功能性心肺运动试验（CPET）测量和患者报告的症状改善方面也表现出统计学显著改善。 试验显示ninerafaxstat展现良好的耐受性，未观察到安全性信号。 Imbria预计在即将召开的医学会议上分享完整的2期试验数据。该公司还预计在未来几个月与监管机构会面，以确认在nHCM患者中展开的3期试验设计。 Ninerafaxstat是一种针对以心脏能量供需失衡为特征心脏病的创新疗法。为了维持正常的泵功能和细胞活力，心脏需要大量的能量，这些能量以ATP的形式产生。心脏通常使用两种主要燃料来产生能量：脂肪酸和葡萄糖。Nine

Neurocrine Biosciences日前公布KINECT-HD2临床3期研究的中期结果，该研究评估Ingrezza（valbenazine）胶囊作为亨廷顿病（HD）相关舞蹈病成人患者长期治疗选择的作用。初步数据表明，早在第2周时每日一次Ingrezza胶囊给药即改善患者的舞蹈病症状，该获益持续至第50周。 KINECT-HD2的中期分析显示，在初始剂量40 mg下，Ingrezza在第2周起表现出疗效，并在高达80 mg的剂量下维持其疗效至第50周（参见下图）。 相当大比例的受试者（60.9%）及其临床医生（58.9%）报告，到第6周时症状状态“改善”或“极大改善”。到第50周，这些数值进一步增加，约四分之三的受试者（74.2%）和研究人员（76.9%）报告症状显著改善。 本试验中显示的安全性特征与既往结果一致。最常见治疗相关不良事件包括跌倒（30.4%）、疲乏（24.0%）和嗜睡（24.0%）。 Ingrezza是一款选择性囊泡单胺转运体2（VMAT2）抑制剂，对VMAT1、多巴胺能、5-羟色胺能、肾上腺素能、组胺能或毒蕈碱受体无明显亲和力。Ingrezza通过选择性靶向VM

替莫唑胺（TMZ）是胶质母细胞瘤（GBM）患者的标准治疗方法。然而，由于GBM细胞的化疗耐药，TMZ具有中等的治疗效果，但机制尚不明确。 2023年9月22日，南京医科大学钱旭、尤永平及浙江大学吕志民共同通讯在Nature Communications发表题为“Hypoxanthine phosphoribosyl transferase 1 metabolizes temozolomide to activate AMPK for driving chemoresistance of glioblastomas”的研究论文，该研究证明了TMZ衍生的5-氨基咪唑-4-甲酰胺（AICA）在GBM细胞中转化为AICA核糖基-5-磷酸（AICAR）。这种转化由次黄嘌呤磷酸核糖转移酶1（HPRT1）催化，该酶在人GBM中高表达。替莫唑胺衍生的AICAR作为腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)的真正激活剂，激活AMPK磷酸化核糖核苷酸还原酶(RNR)的催化亚基RRM1的苏氨酸52 (T52)，导致RNR活化和dntp生成增加，以促进替莫唑胺诱导的DNA损伤修复。 RRM1 T52A表达，HPRT1介导

小细胞肺癌（SCLC）由于其普遍的转移而具有很高的致命率。大多数SCLC在TP53和RB1中具有失活突变。 2023年9月22日，西湖大学管坤良及复旦大学李清泉共同通讯在Nature Communications 发表题为“YAP silencing by RB1 mutation is essential for small-cell lung cancer metastasis”的研究论文，该研究发现YAP表达的缺失是SCLC细胞获得快速阿米巴样迁移和高转移潜力的关键。YAP通过其靶基因CCN1/CCN2抑制SCLC阿米巴样迁移。RB1突变通过E2F7将RCOR辅抑制因子复合物招募到YAP启动子导致YAP转录沉默。 该研究发现苯甲酰胺家族HDAC抑制剂通过抑制RCOR-HDAC复合物来刺激YAP表达，从而抑制SCLC转移并提高小鼠模型中的存活率。总之，该研究揭示了SCLC高转移潜力的分子和细胞基础，YAP在抑制阿米巴迁移和肿瘤转移方面以前未被认识到的作用，以及YAP转录调控涉及E2F7, RCOR和Sin3 HDAC的机制。这项研究揭示了苯甲酰胺治疗SCLC的治疗潜力。 肺癌是癌症

“我们见证了阿尔茨海默病（AD）治疗领域从一无所有，到近20年来首个药物获得FDA完全批准的历史性飞跃。我相信，这只是该领域一个激动人心和成果丰硕时代的开端。”——Howard Fillit博士 阿尔茨海默病是一种进行性神经退行性疾病，在未来几十年将成为全球最大的健康负担之一。数十年来，科学家和研究人员们对该病的发病机制知之甚少。直到1984年，β淀粉样蛋白（Aβ）斑块被首次表征，这标志着对阿尔茨海默病认识的开始。在将近四十年后，首款靶向Aβ的阿尔茨海默病疗法获得了美国FDA的完全批准。这一里程碑意味着阿尔茨海默病治疗领域正站在一个历史性的变革点上，该领域或将迈入一个疗法丰收的新时代。 近日，阿尔茨海默病药物发现基金会的联合创始人兼首席科学官Howard Fillit博士接受了行业媒体Fierce Biotech的专访。作为一名仍在临床实践中的老年病学家和神经科学家，他在阿尔茨海默病研究和护理方面有着长达45年的丰富经验。同时，作为阿尔茨海默病药物发现基金会的创始人之一，他对阿尔茨海默病的药物研发有着深刻的见解。在访谈中，Fillit博士分享了他在当下这个关键节点上对阿尔茨海默病治疗领

2023年10月22日，默沙东举办了ESMO Inverstor Event活动，介绍了其肿瘤管线的布局和最新进展情况。 默沙东将其肿瘤管线的布局概括为三个重点方向：肿瘤免疫（刺激抗肿瘤免疫响应）、精准分子靶向（癌症驱动基因）、组织靶向（ADC和免疫细胞募集来提高肿瘤细胞敏感性）。 近来默沙东通过BD合作来布局的主要是组织靶向领域，具体而言是引进了多款ADC新药，此外该领域的布局还包括T细胞募集、NK细胞募集的双抗/三抗。 默沙东研发实验室总裁Dean Li强调，科伦博泰、第一三共的合作都很重要，已经列入管线中的6款ADC新药，3款来自科伦博泰、3款来自第一三共，适应症各有不同。科伦博泰引进的3款ADC分别为MK-2870（Trop2 ADC）、MK-1200（Claudin18.2 ADC）、第3款未公开，第一三共引进的3款ADC分别为U3-1402（HER3 ADC）、DS-7300（B7-H3 ADC）、DS-6000（CDH6 ADC）。 默沙东此次ESMO的新产品核心进展为Trop2 ADC新药MK-2870和KRAS G12C抑制剂MK-1084。此外则主要是新适应症拓展和