小核酸药物是一种新兴的药物类别，采用基因技术制备，并以核酸作为药物靶点。它们包括了RNA干扰（RNAi）和反义寡核苷酸（ASO）等类型的药物。 截至目前，全球已有15款小核酸药物获批上市。共有7款年销售额超过了1亿美元，这显示了小核酸药物开发市场的强大后劲。 国际上已上市小核酸药物分布数据来源于中信建投及佰傲谷整理国内企业方面，目前国内小核酸药物临床试验进展情况据不完全统计，在研的小核酸药物近500种，最快的管线已进入临床III期。目前，国内目前只有诺华siRNA药物Inclisiran和Ionis的Spinraza获得CDE批准上市。同时，我国小核酸药物市场仍然处于发展初期，技术与产业与市场三者如何有机结合仍有待讨论，那么小核酸药物开发与商业化进程以及全流程的完备的解决方案就是小核酸药物开发与管线建设必须要关注的核心要点。 国内小核酸药物开发管线所处阶段 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

神经精神障碍是由神经和精神功能紊乱引发的一系列疾病，它们不仅对患者产生严重影响，而且给全球公共卫生事业带来了前所未有的压力。作为全球十大残疾和死亡原因之一，神经精神障碍有着巨大的医疗需求。 在这种形势下，我们迫切需要发现更为有效的治疗方法以应对神经精神障碍。值得高兴的是，目前已有多种前景广阔的治疗方法进入研发后期阶段，为患有抑郁症、精神分裂症和强迫症的数百万患者带来了新的希望。在今天的内容中，药明康德内容团队将结合公开资料深入剖析10种即将接受监管审查、具有巨大潜力的神经精神疾病药物，详细分析它们的作用机制、临床试验成果，以及它们可能为患者的日常生活带来的改变。 药物名称：Zuranolone 研发机构：Sage Therapeutics和渤健（Biogen） 适应症：MDD Zuranolone（SAGE-217/BIIB125）是一种每日一次、为期两周的口服疗法，用于治疗MDD和PPD。它是一种GABAA受体阳性别构调节剂。γ-氨基丁酸系统是大脑和中枢神经系统（CNS）的主要抑制性信号通路，对调节CNS功能有重要作用。Zuranolone靶向的是负责情绪、唤醒、行为和认知等功能的大

有前景的临床前结果表明，造血干细胞疗法可有效缓解阿尔茨海默病小鼠模型的记忆丧失、神经炎症和 β-淀粉样蛋白积聚。 在寻找阿尔茨海默病的治疗方法的过程中，一个新兴的医学分支带来了新的希望。干细胞疗法已经被用于治疗各种癌症以及血液和免疫系统的疾病。在一项新的概念验证研究中，加州大学圣地亚哥分校（University of California San Diego，UCSD）的科学家们表示，干细胞移植可能也是治疗阿尔茨海默病的一种有希望的方法。 在近日发表在《细胞报告》（Cell Reports）上的这项研究中，研究人员证明，移植造血干细胞和祖细胞可以有效缓解阿尔茨海默病小鼠模型的多种症状和体征。与其他阿尔茨海默病小鼠相比，接受健康造血干细胞的小鼠表现出记忆和认知功能保留，神经炎症减少，β-淀粉样蛋白积聚显著减少。 研究于2023年8月8日发表在《Cell Reports》（最新影响因子：8.8）杂志上 “阿尔茨海默病是一种非常复杂的疾病，所以任何潜在的治疗都必须能够针对多种生物通路，” UCSD 医学院教授、资深研究作者 Stephanie Cherqui 博士说，"我们的工作表明，造血干

8月17日，CDE官方显示，三生国健提交SSGJ-621注射液的临床试验获得受理。 三生国健自主研发的SSGJ-621是IL-33单抗，旨在治疗慢性阻塞性肺疾病 。 IL-33 白细胞介素33 (IL-3)是一种来自IL-1家族的组织源性核细胞因子，在内稳态和炎症过程中均在内皮细胞、上皮细胞和成纤维细胞样细胞中大量表达。 IL-33在体内的主要靶点是组织免疫细胞，如肥大细胞、第2组固有淋巴样细胞(ILC2)和调节性T细胞(Tregs)。其他细胞靶标也包括Th2细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、树突状细胞、Th1细胞、CD8+T细胞、NK细胞、INKT细胞、B细胞、中性粒细胞和巨噬细胞。 它是细胞损伤或组织损伤时释放的报警信号，向表达ST2受体(IL-1RL1)的免疫细胞发出警报。因此，IL-33正在成为一种重要的免疫调节剂，在2型、1型和调节性免疫反应中具有多效活性，在过敏性、纤维化、感染性和慢性炎症性疾病中发挥重要作用。 IL-33主要有三个结构域，N端核定位结构域，中间感知蛋白酶的结构域，以及C端的细胞因子结构域。IL-33的C端部分有一个由12条β股组成的三维结构，构成一个β-三

8月14日，宜明昂科港股上市正式通过聆讯，宜明昂科成立于2015年，创始人田文志博士，旨在开发肿瘤免疫疗法，主要为CD47相关药物，近年来又相继开发了CD24、IL-8、NKG2A和PSGL-1等靶点。 上调CD47是肿瘤细胞常用于逃脱巨噬细胞介导的免疫反应的一种机制，被称为“别吃我”靶点，通过与巨噬细胞上表达的抑制性受体SIRPα结合，传递“别吃我”信号，以抑制巨噬细胞的肿瘤吞噬作用。 CD47/SIRPα靶向药物旨在通过阻断抑制性“别吃我”信号来激活巨噬细胞。激活的巨噬细胞可通过先天和适应性免疫系统之间的交互作用进一步引发T细胞免疫反应。 但CD47的研发壁垒较高，面临安全性和疗效的双重挑战，多家公司已停止研发或暂停部分临床，在此情况下谁将率先突围将是备受瞩目的焦点。 IMM01 核心产品是SIRPα-Fc融合蛋白IMM01，采用经改造的人类SIPRα结构域，避免了与红细胞结合而产生的毒性问题。 同时采用lgG1 Fc片段，能够激活双重机制，阻断“别吃我”信号的同时诱发有力的“吃我”信号。 体内药效表明，活性IgG1 Fc对于激发抗肿瘤效应是必不可少的。 目前在进行单药和联用的治疗

2023年8月3日，益方生物发公告与正大天晴就KRAS G12C抑制剂D-1553（Garsorasib）签署《许可与合作协议》。根据该协议，公司授予正大天晴在协议期内对D-1553在中国大陆地区开发、注册、 生产和商业化的独家许可权。正大天晴将向益方支付最高不超过5.5亿元的首付款及里程碑款；并按年净销售额向益方生物分层支付特许权使用费。 如图1，安进也在8月3日公布了2023年的半年财报。LUMAKRAS半年销售额只有1.51亿美金，季度销售额同比下降5%，销量增长12%。财报指出：销售额同比持平，20%的销量增长被较低的净售价和库存水平所抵消。销量不及预期主要的原因在于目前患者太少，美国有7000名患者，美国以外只有2万名。除了KRAS G12Ci与PD1等的联用，新适应症的开发如结直肠癌和其他实体瘤也尤为重要。 随着KRAS这个以前被认为不可靶向的靶点被攻破，安进和mirati的KRAS G12C抑制剂也已经上市，如何进一步改善患者的治疗效果？一个关键的考虑因素是这些抑制剂的脑渗透性，因为治疗和预防脑转移对患者的预后至关重要。肺癌脑转移的发展通常与较短的生存期相关。此外，gu

科学研究的进步为创新治疗方法铺平了道路，RNA疗法处于这场革命的最前沿。核糖核酸(RNA)曾经被认为只是信使分子，现在已成为开发新型疗法的通用工具。在本文中，我们将深入RNA疗法的世界，探索它们的潜力和5个可能影响医学未来的应用。 1.RNA干扰(RNAi) RNA干扰(RNAi)是一项突破性的技术，它可以让科学家沉默导致疾病的特定基因。通过将小干扰RNA (siRNA)分子引入细胞中，RNAi可以选择性地靶向并降解致病mRNA。这种方法有可能治疗多种疾病，包括遗传疾病、病毒感染和各种类型的癌症。 美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了帕替西单（patisiran），这是一种新型的RNA干扰（RNAi）治疗药物，用于治疗成年患者中由遗传性转甲状腺蛋白介导的淀粉样变性（hATTR）引起的周围神经疾病（多发性神经病）。这凸显了这一技术的治疗潜力。基于RNAi的治疗方法不断发展，持续努力改善递送和靶向特异性。最近的进展包括开发出稳定性和有效性更好的下一代siRNA。研究人员还在探索新的递送方法，如基于外泌体的载体和脂质纳米颗粒，以克服将RNAi分子递送到靶组织所面临的挑战。这些进展为治疗

8月12日，齐鲁制药1类新药艾帕洛利单抗托沃瑞利单抗注射液的上市申请获CDE受理。据悉艾帕洛利单抗/托沃瑞利单抗（QL1706）是齐鲁制药研发的一款新型抗PD-1和CTLA-4双功能组合抗体，此次申报上市使其成为全球首款申报上市的PD-1/CTLA-4靶向组合抗体。 QL1706是基于齐鲁自主研发的 MabPair 抗体平台开发的一款同时靶向 PD-1、CTLA-4 的抗体药，不同于以往的双特异抗体。与其它双抗专利平台不同，MabPair可以实现在同一个哺乳动物细胞中生产两种完全不同的单克隆抗体。该平台主要是利用同种电荷相互排斥的原理，通过对电荷的改造防止两个抗体的重链和轻链的错配，从而实现在同一个宿主细胞中表达两种不同的单克隆抗体。 值得一提的是，QL1706的CTLA-4抗体成分在体内具有更短的清除半衰期、在一个给药周期内抗体暴露时间较短。因此，QL1706既有同时阻断PD-1和CTLA-4的协同作用机制，又降低了CTLA-4抗体产生的毒性。 已公布的1期临床试验结果显示：QL1706治疗晚期实体瘤患者耐受性良好，并在非小细胞肺癌、鼻咽癌、

近日，辉瑞宣布其B型血友病基因疗法 fidanacogene elaparvovec 已在美国和欧盟申请上市，且上市申请已获受理。 fidanacogene elaparvovec（SPK-9001）是一种新型研究性基因疗法，含有经生物工程化的腺相关病毒(AAV)衣壳和经密码子优化的高活性人凝血因子Ⅸ基因，一旦输注后，能够在患者体内持续产生内源性的因子IX，从而消除定期输注因子IX的需求。 fidanacogene elaparvovec是一种采用Spark Therapeutics专有的技术平台选择、设计、生产及制定的高度优化的基因疗法。2014年12月，辉瑞从Spark Therapeutics获得fidanacogene elaparvovec的许可，负责其关键临床研究、监管事宜和潜在全球商业化活动。 2022年12月，辉瑞宣布fidanacogene elaparvovec治疗中重度B型血友病成年男性患者的3期研究BENEGENE-2取得积极结果：与常规预防治疗方案相比，fidanacogene elaparvovec治疗输注后的平均年出

今年1月份，FDA批准了首个非共价BTK抑制剂Pirtobrutinib（LOXO-305）上市。这款第三代BTK抑制剂由礼来开发，获批的适应症有复发性套细胞淋巴瘤、难治性套细胞淋巴瘤；在研的还有慢性淋巴细胞白血病（III期）、非霍奇金淋巴瘤（II期）、华氏巨球蛋白血症（II期）、边缘带细胞淋巴瘤（I/II期）、血液恶性肿瘤（I期）等。 Pirtobrutinib（LOXO-305）的前世今生 美国Redx公司的BTK抑制剂项目于2017年7月以4000万美元的价格出售给Loxo Oncology（后被礼来收购），pirtobrutinib（最初为RXC005，然后为Loxo-305，现在为JaypircaTM）已根据FDA的加速批准途径获得批准，用于治疗复发或难治套细胞淋巴瘤(MCL)的成人患者，经过至少两条线的全身治疗，包括BTK抑制剂。RXC005于2016年10月被成功提名为候选药物，支持这一决定的临床前数据于2016年12月在第58届美国血液学会上和2017年5月在第17届慢性淋巴细胞白血病国际研讨会上进行了公布。 FDA加速审批pirtobrutinib用于MCL 对共价B