近年来,以PROTAC、分子胶为代表的细胞内靶向蛋白降解(intracellular targeted protein degradation, iTPD)技术已发展为小分子药物的重要新模式(图1a)。PROTAC技术最快的项目已经进入III期临床,多款新型分子胶也进入临床开发阶段。在iTPD技术如火如荼发展的同时,细胞外靶向蛋白降解(extracellular targeted protein degradation, eTPD)技术也取得多项重要进展。iTPD和eTPD相关机制细胞外蛋白质组由分泌蛋白和膜结合蛋白组成,由至少四分之一的人类基因组(4000-5000个基因)编码。除了靶蛋白所处的位置不同,iTPD和eTPD之间至少有三个显著的区别。首先,细胞通过两种主要途径“回收”蛋白质:蛋白酶体(通常被用于处理细胞内蛋白)和溶酶体途径(细胞外蛋白降解的典型途径)。iTPD几乎完全借助蛋白酶体途径,而eTPD则借助溶酶体途径。其次,iTPD和eTPD具有不同的动力学,使用不同的蛋白酶。iTPD更快,通常在几个小时之内,因为所有的成分都在细胞质溶胶中。相比之下,eTPD较慢,通常在6-