Zai Lab (Hong Kong) Ltd.

MacroGenics局势崩坏至此？ 该公司联合创始人、总裁兼首席执行官Scott Koenig正在计划离职。 日前，MacroGenics宣布了领导层交接，Scott Koenig计划在明年初辞去总裁兼首席执行官的职位。不过Scott Koenig将继续作为MacroGenics的顾问和股东。 受到该消息的影响，MacroGenics的股价反而出现小幅度上涨。 管线一款接一款失败 MacroGenics成立于2000年，是老牌抗体公司。基于其DART 、TRIDENT等技术平台，公司与赛诺菲、吉利德、Incyte、再鼎医药、天境生物等公司建立了重要的合作关系，单抗和双抗管线大多进行了授权转让。 不过平台技术的安全性验证遭遇不小挑战。特别是公司重点押注的B7H3靶点，单抗，双抗产品皆这折戟于不良事件。 2019年1月，FDA叫停了CD3/B7H3双抗MGD009针对B7H3阳性实体瘤的临床I期试验，因为该临床出现了肝脏不良事件。目前公司官网已无该管线信息。 2022年7月，B7H3单抗MGA271一项治疗复发难治性头颈鳞癌的II期临床试验被MacroGenic宣布停止，原因是该临床出现了11.3%的死亡事件（62名患者中7人死亡），可能与出血事件有关。 2024年8月，B7H3 ADC药物Vobramitamab Duocarmazine（MGC-018）的II期临床TAMARACK被MacroGenic宣布停止，原因是TAMARACK试验中发生了5例患者死亡事件。不过该B7H3 ADC联合lorigerlimab（PD-1×CTLA-4 DART分子）的1/2期剂量递增研究继续患者招募，并计划于今年晚些时候进行剂量扩展研究。 延伸阅读：B7H3 ADC毒性累积 此外，2024年3月，艾伯维终止了与MacroGenics在ADAM9 ADC上的合作，因为临床I期数据未达预期。 目前，MacroGenics重点管线有三款，分别是处于早期临床的B7H3 ADC MGC026和PD-1×CTLA-4 DART分子lorigerlimab，以及临床前的ADAM9 ADC  MGC028。 管线一款接着一款的失败，也就算了，毕竟管线开发失败乃是兵家常事。可难受的，还有缺钱的窘境，以及管线持续烧钱的现况。 缺钱的窘境 MacroGenics共开发了三款商业化产品，分别是MARGENZA、ZYNYZ、TZIELD。 ZYNYZ和TZIELD早早的被授权出去，并为MacroGenics带来了不菲的收入，但是架不住MacroGenics花钱快啊。 根据MacroGenics发布的2024年第二季度财报，公司季度净亏损5570万美元。 截止第二季度，现金流只剩下1.4亿美元的MacroGenics，也有些着急了。 打包出售MARGENZA MARGENZA（Margetuximab）是一款HER2单抗，于2020年获FDA批准，用于治疗转移性HER2+乳腺癌患者。 值得注意的是，再鼎曾在2018年引进了Margetuximab，Margetuximab于2023年9月获得中国药监局批准，不过由于再鼎并未启动商业化运营，MacroGenics无法拿到其里程碑款项。今年早些时候，再鼎终止了与MacroGenics关于Margetuximab合作，协议已于2024年5月14日生效。 MARGENZA在MacroGenics自己商业化运营下，销售情况惨淡。根据MacroGenics发布的2024年第二季度财报，产品季度净销售额约为525万美元。 如果产品不赚钱，就及时卖掉回血。 2024年10月，MacroGenics将MARGENZA打包出售给TerSera Therapeutics LLC。根据协议条款，TerSera将以4000万美元的前期付款+3500万美元的里程碑付款获得MARGENZA的全球权利。 相较于MARGENZA的营收，说不上是卖了一个好价钱，但起码让MacroGenics回笼了一笔资金。 指望Incyte的里程碑打款 ZYNYZ（retifanlimab）是一款PD-1单抗，于2017年授权给Incyte。ZYNYZ于2023年3月23日首次获得FDA批准，用于治疗转移性或复发局部晚期默克尔细胞癌（MCC）成人患者。 根据Incyte公司财报，ZYNYZ在今年前六个月的销售额仅为100万美元。 延伸阅读：FDA加速批准PD-1单抗一线治疗默克尔细胞癌 MacroGenics与Incyte于2024年7月达成协议，宣布已经实现与retifanlimab开发进度相关的1亿美元里程碑。 此外，MacroGenics还有资格从Incyte获得高达 2.1亿美元的剩余开发和监管里程碑，以及高达3.3亿美元的潜在商业里程碑。以及，MacroGenics从Incyte获得该产品全球净销售额的15%至24%的分层特许权使用费。 TZIELD早就被卖了 TZIELD（teplizumab）是一款CD3单抗，于2018年授权给了Provention Bio。TZIELD于2022年11月获得FDA批准，用于预防/延缓1型糖尿病。 2023年3月，赛诺菲以约29亿美元收购了Provention Bio，获得了TZIELD。 延伸阅读：1型糖尿病百年首个革命性疗法，CD3单抗终获批 MacroGenics原本还拥有TZIELD的专利权，能够获得TZIELD全球净销售额的个位数专利使用费。 但是由于MacroGenics等不及这笔权益慢慢变现，直接就在2024年3月将Tzield的专利权以1亿美元的预付款出售给了药物专利权收购公司DRI Healthcare Trust。 小结 MacroGenics共开发了三款商业化产品，但三款产品现在都不属于MacroGenics了。 作为技术公司，不善商业操作，将管线授权出去也是一种优选择。但是MacroGenics孵化了三款商业化产品，手握专利权，按理来说，应该是躺下收钱了。 参考资料： 1.https://ir.macrogenics.com/news-releases/news-release-details/macrogenics-announces-leadership-transition 2.https://ir.macrogenics.com/news-releases/news-release-details/macrogenics-provides-update-corporate-progress-second-quarter 本周好文推荐 如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处 · · · · · · · ·

▎Armstrong 从2017年首款CAR-T疗法获批以来，FDA累计已经批准6款CAR-T疗法，分别是诺华的Kymriah、传奇/强生的Carvykti、吉利德的Yescarta和Tecartus、百时美施贵宝的Breyanzi和Abecma。2024年上半年，6款CAR-T疗法合计销售额20亿美元，预计全年将超过40亿美元。 CAR-T疗法在血液瘤取得了里程碑般的临床突破，但复杂的个体化制备过程和高额的制备成本，严重限制了CAR-T疗法的普及，在支付天花板较低的国内市场就更是如此。在这种背景下，通用型CAR-T替代自体CAR-T的系统性优势就尤为明显，可以批量化制备，成本更低且患者无需等待。 然而尽管优势明显潜力巨大，通用型CAR-T疗法的道路却充满挫折，这其中宿主抗移植物反应 （HvGR）是亟待解决的痛点，它会导致通用型CAR-T缓解持久度差的问题。具体而言，通用型CAR-T由于采用了异体来源的T细胞，给药治疗后会引起患者的T细胞、NK细胞攻击异体的CAR-T细胞，导致通用型CAR-T被排异，从而影响疗效。 多家生物技术公司通过结合多种不同策略来尝试攻克HvGR，目前仍在探索中。大多公司的uCAR T品种选择先从CD19这个靶点开始，可能是因为外周血B细胞表达CD19，有利于促进扩增。 截至目前，全球范围内有多家Biotech聚焦开发通用型CAR-T疗法。 附表 全球范围内布局通用型CAR-T疗法的代表企业 Caribou Biosciences通过逐步优化，目前主要形成了5种编辑策略，包括敲除TCR、B2M、PD-1，B2M基因中特异性插入B2M-HLA-E肽融合基因，削弱T细胞和NK细胞的识别和排斥。 尽管采用更大剂量的清淋预处理方案（环磷酰胺【60毫克/千克/天，连续2天】和氟达拉滨【25毫克/平方米/天，连续5天】），Caribou Biosciences的首发管线CB-010在B-NHL上取得了94%的ORR和69%的CR，但是仍有多例患者在6个月之内复发，表明该通用型CAR-T的缓解持久性仍然需要更好的解决。 Sana Biotechnology也是通用型CAR-T领域的主要玩家，首发管线SC291处于1期临床阶段。 SC291的初步临床数据来看，4例可评估患者2例达到CR，1例达到PR，1例SD，但其中PR和SD的患者均很快出现复发和/或疾病进展。另外，因为观察时间太短，疗效持续时间尚不得而知。另外，还有也没有看到其uCAR T的扩增数据，不知是否可以有效抵抗宿主免疫细胞的排异。 还有CRISPR Therapeutics的通用型CD19 CAR-T，其通用型的CTX110的数据来看，整体CR率较低，DoR应该也不如自体CAR-T。 从早期的扩增数据来看，CAR拷贝数的峰值相对自体CAR-T也较低。 Poseida的通用型BCMA CAR-T敲除了B2M、TCR，目前处于1b期临床阶段。 P-BCMA-ALLO1的CR相比于同类竞品仍然比较低，且mDoR只有不到8个月（232天），而自体的Abecma和Carvykti分别为11.0个月和21.8个月。 此外，Allogene的通用型BCMA CAR-T疗法ALLO-715也表现出类似的特点，在3.2X108剂量组中，24个患者的CAR-T中位峰值只有6419拷贝/ug gDNA，扩增远低于自体CAR-T，mDoR为8.3个月，与Poseida类似，但均远低于自体CAR-T。 可以看到，各家Biotech的通用型CAR-T往往表现出疗效较弱、持久性差、容易复的问题。虽然采用了一系列避免HvGR的策略，整体上看持久性仍然是一个巨大的挑战。 国内biotech也在通用型CAR-T领域不断耕耘和探索，比如，近期邦耀生物在Cell期刊发表了通用型CAR-T治疗自免疾病的IIT临床数据，治疗3例硬皮病(一种自身免疫性疾病）患者，并取得初步疗效。科济药业也将在今年ASH会议上披露其通用型CAR-T候选产品CT0590的初步临床数据，意味着可能在通用型CAR-T技术上已经取得了一些进展。根据公开信息，科济药业的THANK-uCAR为一种差异化的通用型CAR-T技术。常规通用型CAR-T会普遍敲除B2M，以克服宿主T细胞对通用型CAR-T的HvGR，但B2M的敲除会引起宿主NK细胞对通用型CAR-T的HvGR，THANK-uCAR技术，采用同时表达NKG2A CAR的方式杀伤激活的NK细胞，从而减少NK细胞对通用型CAR T的杀伤。 总结 CAR-T作为活的药物，是一种革命性的疗法，可能一针可以治愈疾病，不仅可用于肿瘤，还可望用于自身免疫性疾病等，但因自体CAR-T高昂生产成本等挑战，限制了其广泛应用。通用型CAR-T的技术突破将让这些问题迎刃而解，惠及广大患者。针对通用型CAR-T的关键挑战---HvGR，科济药业发展了THANK-uCAR技术，利用NKG2A CAR与B2M敲除的组合，同时减免宿主T细胞和NK细胞对uCAR T细胞的杀伤，进而促使uCAR T的扩增，其临床疗效值得期待。 Armstrong技术全梳理系列 GPRC5D靶点全梳理； CD40靶点全梳理； CD47靶点全梳理； 补体靶向药物技术全梳理； 补体药物：眼科治疗的重要方向； Claudin 6靶点全梳理； Claudin 18.2靶点全梳理； 靶点冷暖，行业自知； 中国大分子新药研发格局； 被炮轰的“me too”； 佐剂百年史； 胰岛素百年传奇； CUSBEA：风雨四十载； 中国新药研发的焦虑； 中国生物医药企业的研发竞争； 中国双抗竞争格局； 中国ADC竞争格局； 中国双抗技术全梳理； 中国ADC技术全梳理； Ambrx技术全梳理； Vir Biotech技术全梳理； Immune-Onc技术全梳理； 亘喜生物技术全梳理； 康哲药业技术全梳理； 科济药业技术全梳理； 恺佧生物技术全梳理； 同宜医药技术全梳理； 百奥赛图技术全梳理； 腾盛博药技术全梳理； 创胜集团技术全梳理； 永泰生物技术全梳理； 中国抗体技术全梳理； 德琪医药技术全梳理； 德琪医药技术全梳理2.0； 和铂医药技术全梳理； 荣昌生物技术全梳理； 再鼎医药技术全梳理； 药明生物技术全梳理； 恒瑞医药技术全梳理； 豪森药业技术全梳理； 正大天晴技术全梳理； 吉凯基因技术全梳理； 基石药业技术全梳理； 百济神州技术全梳理； 百济神州技术全梳理第2版； 信达生物技术全梳理； 信达生物技术全梳理第2版； 中山康方技术全梳理； 复宏汉霖技术全梳理； 先声药业技术全梳理； 君实生物技术全梳理； 嘉和生物技术全梳理； 志道生物技术全梳理； 道尔生物技术全梳理； 尚健生物技术全梳理； 康宁杰瑞技术全梳理； 科望医药技术全梳理； 科望医药技术全梳理2.0； 岸迈生物技术全梳理； 礼进生物技术全梳理； 康桥资本技术全梳理； 余国良的抗体药布局； 荃信生物技术全梳理； 安源医药技术全梳理； 三生国健技术全梳理； 仁会生物技术全梳理； 乐普生物技术全梳理； 同润生物技术全梳理； 宜明昂科技术全梳理； 派格生物技术全梳理； 迈威生物技术全梳理； Momenta技术全梳理； NGM技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理2.0； 三叶草生物技术全梳理； 贝达药业抗体药全梳理； 泽璟制药抗体药全梳理； 恒瑞医药抗体药全梳理； 齐鲁制药抗体药全梳理； 石药集团抗体药全梳理； 豪森药业抗体药全梳理； 华海药业抗体药全梳理； 科伦药业抗体药全梳理； 百奥泰技术全梳理； 凡恩世技术全梳理。

*本文转载自浦东发布官方微信：《时政要闻丨区领导赴再鼎医药调研》 为深入贯彻落实党的二十届三中全会精神，11月1日下午，上海市委常委，浦东新区区委书记朱芝松率队来到再鼎医药（上海）有限公司调研，听取企业意见建议，主持召开座谈会进行现场办公。 创立于2014年的再鼎医药是一家从浦东张江成长起来、面向世界发展的创新型生物制药公司。目前，公司已有九款创新药械在中国内地获批，贡献了三款上海地产的国家一类新药，另有5款拥有全球权益的自研创新产品已经或即将进入临床阶段。 朱芝松仔细了解企业当前运营情况、未来发展计划，介绍了浦东新区在生物医药产业研发、生产、上市等关键环节推出的一系列政策措施，就企业关心的医产融合创新发展、“1+1+N”人才政策等和企业负责人深入交流。 朱芝松指出，浦东新区正在按照中央和市委部署要求，加快打造社会主义现代化建设引领区，全力推动自贸区制度型开放、浦东综合改革试点各项任务全面落地。区委六次全会提出了以科技创新推动产业创新、加快建设现代化产业体系的实施意见，着力培育一批具有国际影响力、技术创新性、行业领先度的企业。期待再鼎医药更好融入浦东新区经济社会发展大局，持续提升产品创新能力、商业运作竞争力，实现更快进步、取得更大成绩。 关于再鼎医药 再鼎医药（纳斯达克股票代码：ZLAB；香港联交所股份代号：9688）是一家以研发为基础、处于商业化阶段的创新型生物制药公司，总部位于中国和美国。我们致力于通过创新产品的发现、开发和商业化解决肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病和中枢神经系统疾病领域未被满足的巨大医疗需求。我们的目标是利用我们的能力和资源努力促进中国及全世界人类的健康福祉。 有关再鼎医药的更多信息，请访问www.zailaboratory.com或关注公司官微：再鼎医药。