Prednisone

神经科学前沿 重症肌无力（MG）作为一种抗体介导的自身免疫性疾病，患者常面临肌肉无力、疲劳等症状，严重影响日常活动甚至呼吸功能。传统治疗依赖长期免疫抑制，不仅疗效有限，还可能带来感染等副作用。 而近日《Nature Medicine》发表的一项 2b 期临床试验，为重症肌无力治疗带来了突破 ——BCMA 导向的 mRNA CAR-T 疗法（Descartes-08）仅需 6 周输注，就能实现长达 1 年的临床获益，且安全性优异！一、研究背景：重症肌无力治疗的 “痛点” 与新方向 重症肌无力的核心病因是表达 BCMA（B 细胞成熟抗原）的浆细胞分泌自身抗体，破坏神经肌肉接头传递。尽管现有生物制剂（如补体抑制剂、FcRn 拮抗剂）不断迭代，但仍有大量患者疾病控制不佳，需长期依赖免疫抑制剂，生活质量大打折扣。 而 CAR-T 细胞疗法作为精准靶向治疗的代表，此前在血液肿瘤中大放异彩。Descartes-08 创新采用 mRNA 技术编码 CAR 蛋白，无需病毒载体整合，也无需预处理化疗，为自身免疫病治疗提供了全新思路 —— 直接靶向 BCMA 阳性浆细胞，从根源减少自身抗体分泌。二、核心试验设计：双盲对照，聚焦关键疗效终点 这项随机、双盲、安慰剂对照 2b 期试验，旨在验证 Descartes-08 对全身性重症肌无力（gMG）患者的疗效与安全性，核心设计如下： 研究人群：50 名筛查患者中，36 名符合条件随机分组（Descartes-08 组 20 人，安慰剂组 16 人），最终 26 人纳入主要疗效分析（学术机构就诊且有随访数据）。 干预方案：每周 1 次静脉输注，持续 6 周（Descartes-08 或安慰剂），无需预处理化疗。 关键终点： 主要终点：治疗 3 个月后，MG 复合评分（MGC）≥5 分改善（临床显著获益阈值）。 次要终点：12 个月内 MGC、MG 日常生活活动评分（MG-ADL）、定量 MG 评分（QMG）等的变化，以及最小症状表达（MSE，MG-ADL≤1 分）的达成率。 （注：图中清晰展示了患者从筛查、随机化、治疗到分析的完整流程，26 人最终纳入主要疗效分析）三、重磅结果：疗效持久，6 周治疗获益 1 年主要终点达标：显著优于安慰剂 治疗 3 个月时，Descartes-08 组 MGC 评分≥5 分改善的患者比例达66.7%（10/15），而安慰剂组仅为 27.3%（3/11），差异具有统计学意义（P=0.0472）。 [Table 2 | 3 个月时核心疗效评分变化（注：表格清晰呈现两组基线、3 个月评分及变化值，Descartes-08 组 MGC 平均降低 5.0 分，安慰剂组仅降低 2.3 分）疗效持续深化，1 年仍维持获益 Descartes-08 组的疗效在治疗后持续提升： 4 个月时，MG-ADL 评分平均降低 5.5 分，这一获益持续至 12 个月（平均降低 4.8 分）。 QMG 评分在 12 个月时达到最大改善（平均降低 6.0 分）。 33.3% 的患者在 6 个月时达成最小症状表达（MSE），且全部维持至 12 个月。 激素减量显著，减少长期用药负担 12 个月随访时，Descartes-08 组患者的泼尼松等效剂量中位数从基线 20mg/d 降至 9mg/d，降幅达55%，而安慰剂组剂量无变化（维持 10mg/d）。且 Descartes-08 组无患者需要增加其他 MG 治疗（如免疫球蛋白输注、血浆置换）。四、关键亚组分析：这些患者获益更显著AChR 抗体阳性患者：疗效翻倍 在 AChR 抗体阳性患者中（占 gMG 患者 85%），Descartes-08 组 3 个月 MGC 应答率达 63.6%（7/11），安慰剂组仅 12.5%（1/8），差异显著（P=0.0258）。 （a：Descartes-08 组 63.6% 患者达成 MG-ADL≥3 分改善，远超安慰剂组的 25%） （b：81.8% 的 AChR 阳性患者达成 MGC≥3 分改善，安慰剂组仅 37.5%）! Extended Data Fig.1 | AChR 阳性 / 阴性患者 MG-ADL 变化（注：无论 AChR 抗体状态，Descartes-08 组均有改善，阳性患者获益更突出）生物制剂初治患者：近 6 成达最小症状表达 未接受过补体抑制剂、FcRn 拮抗剂等生物制剂的患者中，55.6%（5/9）在 6 个月时达成 MSE，且维持至 12 个月，100% 患者在 12 个月时仍保持临床有意义应答。 Extended Data Fig.2 | 生物制剂初治 / 暴露患者 MG-ADL 变化（注：生物制剂初治患者（蓝色曲线）的 MG-ADL 评分改善幅度远大于暴露患者）早期发病患者：应答率高达 80% 发病年龄＜50 岁的早期患者中，80%（4/5）在 3 个月时达成 MGC 应答，显著高于安慰剂组的 20%（1/5）。五、安全性优异：无严重毒副作用，耐受性良好 Descartes-08 的安全性表现亮眼，未出现 4-5 级不良事件（AE）： 总体 AE 发生率：Descartes-08 组 85.0%（17/20），安慰剂组 81.3%（13/16），两组相近。 最常见 AE：输注相关反应（IRR），Descartes-08 组 80.0%（16/20），安慰剂组 56.3%（9/16），主要表现为头痛、恶心、发热、寒战，多为 1-2 级，门诊即可处理，24 小时内缓解。 3 级 AE：Descartes-08 组 25.0%（5 例），安慰剂组 12.5%（2 例），仅 1 例发热被认为可能与治疗相关，48 小时内自愈。 无 B 细胞耗竭、低丙种球蛋白血症等传统 CAR-T 常见副作用，感染率与安慰剂组相近。 Table 3 | 治疗相关不良事件汇总（注：表格详细列出各类 AE 发生率，输注相关反应为最常见类型，且多为轻度）六、研究意义：改写重症肌无力治疗格局 疗效突破：首次证实 mRNA CAR-T 疗法对 gMG 的持久疗效，6 周短期治疗即可实现 1 年症状控制，部分患者达成 “最小症状表达”，远超现有治疗。 安全性革新：无需化疗预处理，避免了传统 CAR-T 的严重毒副作用（如细胞因子释放综合征、神经毒性），门诊即可输注，大幅提升可及性。 精准靶向：直接针对 BCMA 阳性浆细胞，从病因上减少自身抗体分泌，且不影响正常免疫功能，解决了传统免疫抑制剂 “一刀切” 的弊端。 未来可期：目前针对 AChR 抗体阳性 gMG 患者的 3 期临床试验（AURORA，NCT06799247）正在招募，儿童和青少年自身免疫病患者的 1b/2a 试验也在推进中。七、总结 Descartes-08 作为首款在重症肌无力 2b 期试验中取得阳性结果的 mRNA CAR-T 疗法，以 “短期输注、持久获益、安全耐受” 的优势，为 gMG 患者带来了全新治疗选择。它不仅打破了自身免疫病治疗的传统范式，更证明了 mRNA CAR-T 技术在非肿瘤领域的巨大潜力。 随着 3 期临床试验的推进，这款疗法有望尽快获批上市，改写重症肌无力的治疗格局，让更多患者摆脱长期用药的负担，重获正常生活！ 所有图片均来自原研究(DOI: 10.1038/s41591-025-04171-y)，版权归原作者及 Nature Medicine 所有。

张芮枫  王晶晶  汪欣悦  陈独群  涂远茂  章海涛 DOI：10.3969/j.issn.1006-298X.2025.06.003 ［基金项目］国家重点研发计划项目(2024YFC2511002);院管课题临床研究专项(2024LCYXXH009) [作者单位]南京大学附属金陵医院(东部战区总医院 )硕士研究生(张芮枫) 国家肾脏疾病临床医学研究中心(南京,210016) ［通信作者］章海涛(E-mail:htzhang163@163.com) 摘 要 目的:探索性观察奥妥珠单抗(OBZ)治疗难治及复发性狼疮肾炎(LN)患者的临床疗效与安全性。方法:回顾性分析2023年11月至2024年12月于国家肾脏疾病临床医学研究中心接受OBZ治疗的LN患者资料。治疗方案:第1天、第15天接受1.0 g OBZ,第6个月根据缓解情况或B细胞重建决定是否追加OBZ。主要结局为累积肾脏缓解率。 结果:共纳入9例患者(复发7例,难治2例),女性8例。中位随访12个月,所有患者均获得肾脏缓解,其中4例获得完全肾脏缓解(CRR)。治疗6个月时尿蛋白定量由基线1.97(1.78～8.94)g/d降至0.79(0.46～1.09)g/d,血清补体及系统性红斑狼疮疾病活动指数(SLE-DAI)评分均明显改善,肾功能保持稳定。治疗3个月所有患者外周血B细胞均呈完全耗竭状态,6个月仅1例患者出现B细胞重建。9个月时泼尼松剂量降至7.5 mg/d。治疗期间无严重不良事件发生。 结论:OBZ治疗难治及复发性 LN 患者,能够有效获得肾脏缓解,改善免疫学指标及SLE疾病活动,治疗期间耐受性及安全性良好。仍需前瞻性大样本研究进一步证实OBZ在这类患者中的疗效。 关键词 难治性狼疮肾炎 奥妥珠单抗 B细胞耗竭 肾脏缓解Efficacy of Obinutuzumab in patients with refractory and relapsing lupus nephritis ZHANG Ruifeng, WANG Jingjing, WANGXinyue, CHEN Duqun, TU Yuanmao,  ZHANG Haitao National Clinical Research Center for Kidney Diseases, Jinling Hospital, Affiliated Hospital of Medical School, Nanjing University,Nanjing 210016, China Corresponding author：ZHANG Haitao(E-mail:htzhang163@163.com) ABSTRACT Objective:To evaluate the clinical efficacy and safety of Obinutuzumab (OBZ) in the treatment of patients with refractory and relapsing lupus nephritis (LN). Methodology:We retrospectively analyzed data from LN patients treated with OBZ at the National Clinical Research Center for Kidney Diseases from November 2023 to December 2024. Treatment regimen: 1.0 g of OBZ was administered on days 1 and 15, whether to administer additional OBZ was based on remission status or B-cell reconstitution at month 6. The primary outcome was the cumulative renal response rate.Results:A total of 9 patients were included (7 relapsing LN, 2 refractory LN) with 8 females. The median follow-up was 12 months. All patients achieved renal response, and 4 patiens acheived complete renal response (CRR). At month 6, the median proteinuria decreased from a baseline of 1.97(1.78～8.94)g/d to 0.79(0.46～1.09)g/d. Serum complement levels and Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLE-DAI) scores showed significant improvement, while renal function remained stable. All patients achieved complete peripheral B-cell depletion within 3 months, with only one patient showing reconstitution at month 6. The median prednisone dosage was tapered to 7.5 mg/d by month 9. No serious adverse events occurred during the treatment period. Conclusion:OBZ therapy could effectively improve renal response in patients with refractory and relapsing LN, with alleviated immunological parameters and disease activity. The patients showed favorable tolerability and safety during the treatment. The large prospective studies are needed to confirm the efficacy of OBZ in these special patients. Key words refractory lupus nephritis Obinutuzumab B-cell depletion renal response 狼疮肾炎(LN)是系统性红斑狼疮(SLE)最严重并发症之一,也是导致患者进展至终末期肾病(ESKD)的主要原因。10%～30%的患者最终仍进展至ESKD[1]。目前已有的诱导治疗方案完全肾脏缓解(CRR)率偏低,Aspreva狼疮管理研究(ALMS)及贝利尤单抗治疗LN关键研究(BLISS-LN)等数据显示,治疗6～12月后的CRR率仅为20%～40%,且20%～30%的患者对传统治疗无效[2-3]。此外,LN病程迁延,30%～50%的患者在获得缓解后的3～5年内出现肾脏复发[4-6]。反复发作及难治状态加速了ESKD的进展[7]。 近年来,B细胞在SLE及LN发病机制中的核心作用逐渐明确,相关生物制剂在临床上取得显著疗效[8]。2024年肾脏病改善全球预后组织(KDIGO) 和2025年《欧洲抗风湿病联盟SLE肾脏受累管理推荐意见》均推荐在LN治疗中联合应用靶向B淋巴细胞的生物制剂[9-10],其中抗CD20单克隆抗体最具代表性。利妥昔单抗(RTX)治疗LN评估研究(LUNAR)显示[11],RTX未能显著提高CRR率,事后分析认为与B细胞耗竭不彻底、随访时间短及患者间应答差异较大有关。奥妥珠单抗(OBZ)为人源化的Ⅱ型新一代抗CD20单克隆抗体,具有更强的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)和直接杀伤作用,且对补体依赖的细胞毒性作用(CDC)依赖性及免疫原性风险更低[12]。OBZ治疗活动性LN的Ⅲ期临床试验(REGENCY)研究证实,在标准治疗基础上联合OBZ治疗显著提高CRR率(46.4%),而对照组仅为33.1%[13]。FDA于2025年10月正式批准OBZ用于LN治疗,为LN患者提供了新的治疗选择。REGENCY研究的亚组分析显示,对于既往确诊的LN患者,联合OBZ治疗相较于标准治疗并未显示出显著优势。目前关于OBZ在难治性LN人群中的应用仍缺乏充分的临床证据。本研究回顾性分析单中心数据,评估OBZ在难治及复发性LN患者中的疗效与安全性。对象和方法 研究对象 纳入2023年11月至2024年12月在国家肾脏病临床医学研究中心接受OBZ治疗的9例LN患者。纳入标准:(1)肾活检病理类型为Ⅲ/Ⅳ型±Ⅴ型或Ⅴ型LN;(2)经过标准治疗无效或者复发的患者;(3)尿蛋白定量≥1.0 g/d;(4)随访时间≥9个月。本研究获得东部战区总医院伦理委员会批准(批准文号:2025DZKY-011-01)。 治疗方案及观察指标 OBZ治疗方案:1.0 g,第1天、第15天静脉输注;第6个月根据是否获得CRR或B细胞重建决定是否追加OBZ。OBZ给药前均接受甲泼尼龙 80 mg、异丙嗪 25 mg和对乙酰氨基酚 900 mg预处理。收集患者基线及随访资料(第3个月、第6个月、第9个月、第12个月及末次访视),包括年龄、性别、病程、SLE疾病活动指数(SLE-DAI)评分等;24 h尿蛋白定量、血清白蛋白(Alb)、血清肌酐(SCr)、估算的肾小球滤过率(eGFR)、抗dsDNA抗体、血清C3、C4、IgG、CD4+T淋巴细胞及CD20+B淋巴细胞计数等。 相关定义 (1)肾脏复发:获得CRR后尿蛋白定量≥1.0 g/d,伴或不伴eGFR降低;或获得部分肾脏缓解(PRR)后尿蛋白定量倍增,伴或不伴血尿增加或eGFR降低[14]。(2)难治性LN:激素联合一种及以上免疫抑制剂足剂量、足疗程(通常6个月)治疗后,仍未达到PRR[15]。(3)CRR:尿蛋白定量<0.5 g/d,或尿蛋白/肌酐比(uPCR)<0.5 g/g,且eGFR较基线下降≤10%～15%或eGFR≥90 mL/(min·1.73m2)[15]。(4)PRR:尿蛋白定量较基线下降≥50%且<3.5 g/d,或uPCR下降≥50%且<3.0 g/g;eGFR较基线下降≤10%～15%,或eGFR≥90 mL/(min·1.73m2)[15]。(5)B细胞耗竭指外周血CD20+B淋巴细胞计数<5个/μL;B细胞重建指外周血CD20+B淋巴细胞计数≥5个/μL。 统计学分析 数据分析采用《GraphPad Prism》软件。计数资料以例数(百分比)表示;符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示,非正态分布的计量资料以中位数(四分位间距)表示。结 果 基线资料 共纳入9例患者,男性1例、女性8例,LN的起病中位年龄23岁,中位病程11.5年,其中Ⅳ型3例、Ⅴ型3例、Ⅳ+Ⅴ型2例、Ⅴ+Ⅲ型1例。复发7例,难治2例。各例患者基线情况见表1。仅例7基线接受甲泼尼龙冲击治疗。例5有糖尿病病史,基线及后续随访中未接受激素治疗。 表1   9例难治及复发性LN患者的基线临床资料 LN:狼疮肾炎;SLE:系统性红斑狼疮;SLE-DAI:系统性红斑狼疮疾病活动指数;Alb:血清白蛋白;eGFR:估算的肾小球滤过率;SCr:血清肌酐;P:泼尼松;HCQ:羟氯喹;FK506:他克莫司;OBZ:奥妥珠单抗;MP:甲泼尼龙;LEF:来氟米特;CTX:环磷酰胺;MMF:吗替麦考酚酯;BEL:贝利尤单抗;AZA:硫唑嘌呤:TW:雷公藤多苷;RTX:利妥昔单抗 疗效评估 9例患者中位随访12个月,均获得肾脏缓解(CRR+PRR),首次获得肾脏缓解的中位时间为6个月。其中4例获得CRR,获得CRR的中位时间为9个月。第3个月3例获得肾脏缓解,CRR 1例;第6个月6例获得肾脏缓解,CRR 1例;第9个月6例获得肾脏缓解,CRR 3例;第12个月4例获得肾脏缓解,CRR 2例。 临床指标变化 OBZ治疗后,尿蛋白定量在6个月内持续下降,基线、第3个月、第6个月分别为1.97(1.78～8.94) g/d,1.61(0.87～1.87) g/d,0.79(0.46～1.09) g/d,此后均<1.00 g/d(图1A)。Alb由基线26.18±4.36 g/L升至第3个月的38.94±5.44 g/L,此后均>40.00 g/L(图1B)。SCr和eGFR早期出现轻度波动,第9个月起保持稳定,基线和第12个月的SCr分别为64.53±17.68 μmol/L和67.19±17.77 μmol/L;eGFR分别为104.60±24.88 mL/(min·1.73m2)和103.00±25.84 mL/(min·1.73m2)(图1C、D)。 图1  患者尿蛋白定量(A)、Alb(B)、SCr(C)、 eGFR (D)随时间变化情况 Alb:血清白蛋白;SCr:血清肌酐;eGFR:估算的肾小球滤过率 治疗期间,血清C3、C4逐渐升高。C3由基线 0.51(0.40～0.70) g/L升至第12个月的 0.95(0.70～1.23) g/L(图2A);C4则由0.13(0.09～0.17) g/L升至 0.23(0.15～0.33) g/L(图2B)。基线仅2例患者(例6和例9)抗dsDNA抗体阳性,例9在治疗期间抗体持续阳性,例6在第6个月抗体转阴;而例1在第12个月抗dsDNA抗体转为1∶16阳性。SLE-DAI评分亦呈下降趋势,由基线10.0(8.0～13.0)分降至第9个月的4.0(4.0～8.0)分(图2C)。 图2  患者血清C3 (A)、C4 (B)、SLE-DAI (C)、 CD20+B淋巴细胞计数 (D)随时间变化情况 SLE-DAI:系统性红斑狼疮疾病活动指数 基线中位血清IgG为5.40(3.47～6.80)g/L,第6个月升至7.78(5.96～9.58)g/L;CD4+ T淋巴细胞计数基线为519(383～818)个/μL,随访第3个月为1 074(414～1 189)个/μL、第6个月768(469～1 091)个/μL、第9个月606(472～940)个/μL、第12个月549(439～811)个/μL。 B细胞耗竭情况 所有患者在3个月内均达到外周血B细胞完全耗竭,后续随访期间,3例患者出现B细胞重建(第6个月1例,第9个月2例)。5例患者在第6个月接受OBZ追加治疗,仅1例出现B细胞重建。其中,例5共接受5.0 g OBZ治疗:该患者第6个月获得PRR,同时出现B细胞重建(87个/μL),第24周、第26周追加OBZ 1.0 g 治疗,第9个月实现二次耗竭,但第12个月又出现B细胞重建(101个/μL)并伴肾脏复发,再次给予 OBZ 1.0 g 治疗(图2D)。 随访情况 随访9～15个月,仅例5在第12月出现肾脏复发(尿蛋白定量3.69 g/d,SLE-DAI 4分)。8例接受泼尼松治疗的患者,其激素剂量分别为基线20.0(10.0～30.0) mg/d,第3个月10.0(10.0～20.0) mg/d,第6个月10.0(8.1～10.0) mg/d,第9个月减至7.5(5.0～7.5) mg/d,第12个月10.0(1.3～10) mg/d。除泼尼松及羟氯喹作为基础治疗外,本组患者合并使用的免疫抑制剂主要为吗替麦考酚酯(MMF)和他克莫司(FK506)。 安全性分析 所有患者均未出现输注相关反应(如短暂发热、皮疹),无严重感染事件、血液学毒性及肝功能损害等不良反应,也无死亡病例。例5累计接受5 g OBZ治疗,未出现并发症。讨 论 本研究回顾性分析了OBZ在难治及复发性LN患者中的应用,结果发现9例患者均快速实现临床缓解,6例患者持续维持B细胞耗竭。所有患者在末次访视均获得肾脏缓解,第9个月的CRR率达37.5%(3/8),与OBZ治疗LN的Ⅱ期临床试验(NOBILITY)在第52周的CRR率(35%)以及REGENCY试验第76周的CRR率(46%)相近[13,16]。尿蛋白定量在治疗6个月内明显下降,Alb升高,肾功能保持稳定,C3和C4水平逐步升高,SLE-DAI评分下降,表明OBZ能有效治疗难治和复发性LN。 B细胞耗竭是OBZ发挥治疗作用的核心环节。本研究中,所有患者在3个月内均实现B细胞完全耗竭,6个月内仅1例患者出现B细胞重建。这一结果与膜性肾病等研究一致[17-20],表明OBZ能实现早期、彻底的B细胞清除,有助于迅速控制异常免疫反应和炎症进程。然而,本研究发现B细胞重建与临床疗效之间并非简单的线性对应关系,外周B细胞的恢复并不意味着肾脏应答消失。例5第6个月出现B细胞重建但获得PRR,例4第9个出现B细胞重建且计数逐渐升高,但尿蛋白仍持续下降,肾功能稳定,并在第14个月达到PRR。NOBILITY试验表明,深度B细胞耗竭与CRR显著相关[16],且长期维持耗竭状态更有利于缓解的持续[21],这为临床上根据B细胞监测结果制定治疗间隔提供了理论依据。 糖皮质激素暴露剂量与感染等不良事件的发生密切相关。既往研究表明,当泼尼松剂量超过40 mg/d或等效剂量[>0.6～0.7 mg/(kg·d)]时,严重感染和死亡的风险显著升高[21]。OBZ治疗可使LN患者糖皮质激素快速减量, REGENCY试验中42.7%的患者在第76周获得CRR且泼尼松剂量≤7.5 mg/d[13]。本研究中患者的泼尼松剂量在第9个月即减至7.5 mg/d,CRR率为37.5%,且未观察到严重感染,表明OBZ治疗有助于激素快速减量,且具有良好的耐受性与安全性。随访过程中,患者外周血IgG和CD4+ T淋巴细胞水平总体稳定,提示尽管OBZ治疗后B细胞耗竭,并未引起明显的体液免疫和细胞功能抑制。REGENCY试验中,排除新型冠状病毒相关感染后,OBZ治疗没有增加严重感染发生[13],但临床中仍需高度警惕感染并发症。 本研究为单中心回顾性观察,样本量较小且随访时间相对较短,无法评估不同病理类型患者对OBZ的治疗反应。OBZ治疗LN的最佳给药时机、剂量疗程、合并用药及长期应用的安全性等问题仍需前瞻性、大样本、长期随访研究进一步验证。 小结:采用OBZ治疗难治及复发性LN能快速获得临床和免疫学缓解,减少糖皮质激素用量,且能长期维持B细胞耗竭,无严重并发症,为难治及复发性LN提供新型有效的治疗方案。其疗效及安全性仍有待于在大规模前瞻性研究中进一步验证。 参考文献 1 ALMAANI S, MEARA A, ROVIN B H. 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