Sunitinib Malate

抗肿瘤药物联合治疗早期临床研发中对于关键要素的审评考量 仝  昕, 吕  俊, 郝瑞敏, 宋媛媛, 胡文娟, 杨志敏1 100076  北京  国家药品监督管理局药品审评中心 1  通讯作者,E-mail: yangzhm@ cde. org. cn 【 摘  要】  联合治疗是抗肿瘤药物增加疗效和克服耐药的重要手段。 随着新型抗肿瘤药物的不断出现,不同作用机制和不同类型的药物联合越来越多。 从单药扩展到联合用药,对于临床研究的关键要素,如用药人群、给药策略等可能会有所调整,因此在临床研究早期阶段就应该思考如何进行探索,以提高关键注册研究的成功概率,也是业界关注的热点。 本文结合既往新药审评经验,阐述当下在早期临床研究时对于联合用药的关键问题或要点的综合考量,以供业界同仁研发参考。 【 关键词】   抗肿瘤药物;  联合治疗;  给药剂量;  安全性;  有效性 恶性肿瘤的发病原因和机制十分复杂,治疗棘手,联合使用不同作用机制和不同类型的药物可能增加疗效且有助于克服耐药。 近年来,随着肿瘤基础和转化研究的不断深入,制药技术的飞速发展,以及国家鼓励药物创新的各项审评审批改革措施的出台落地,许多国内自主创新的抗肿瘤药物陆续获批上市,例如免疫治疗药物、新靶点的小分子药物、抗体偶联药物和双特异性抗体等,为肿瘤患者提供了更多的治疗选择。 在抗肿瘤药物研发过程中,需要申办方积极探索,确定单药治疗的合适人群以及最佳疗效,以期提高研发成功的概率,并且有可能通过附条件批准、突破性疗法认定等途径来加快上市进程。 同时,还需要拓展新的、更广泛的用药人群,特别是某些药物单用的疗效有限,可能需要通过联合用药而发挥增效作用,因此申办方在临床开发的早期阶段就可能考虑布局联合用药。 2020 年 12 月国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)发布了《抗肿瘤药联合治疗临床试验技术指导原则》,从以患者为核心的审评理念出发,进一步引导和规范抗肿瘤联合用药能够科学有序地开展推进。 从单药拓展到联合用药,影响药物有效性及安全性的关键因素,例如人群选择、给药策略等,都有可能会发生变化。 如果在临床研发早期阶段没有重视这些要素并且进行充分探索,就会增加确证性研究失败的风险,不利于满足患者的临床需求。 在上述联合用药指导原则中,提出了早期剂量探索及关键研究设计的一般性考虑。 本文将针对联合用药审评中遇到的常见问题,根据作者审评经验,结合国内外药物研发成功的案例,进一步阐述早期临床研发阶段需要关注的关键问题或要点,供业界同仁参考。 1  明确联合治疗的模式 由于恶性肿瘤的病因多样性、发病机制复杂性,以及本身的异质性,多数情况下单药治疗往往难以取得满意的效果,而联合治疗是提高药物疗效的重要选择。 抗肿瘤药物联合治疗首先要考虑如何进行联合,需要从未满足的患者临床需求出发,目标是可以解决当前任一单药无法解决的问题。联合治疗的模式有很多种,包括但不限于: (1)接受单药后出现耐药,而联合治疗可以克服耐药。 例如化疗联合抗程序性死亡受体(pro-grammed death-1,PD-1)及其配体(programmed deathligand 1,PD-L1)进展后的患者,多种药物探索时通常会选择继续联合免疫治疗,以保证对免疫检查点的持续抑制[1-2] 。 对于晚期 T790M 突变的非小细胞肺癌( non small-cell lung cancer,NSCLC) 接受第 3 代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermalgrowth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)后,部分患者会出现 c-Met 信号通路的异常激活,包括 c-Met 的扩增或者过表达,目前开展了多个c-Met 抑制剂联合奥希替尼的临床研究[3] 。 (2)单药疗效不佳,通过联合治疗可以显著增效,包括同一信号通路中不同靶点抑制剂的联合。例如 BRAF 抑制剂联合 MEK 抑制剂用于 BRAF 突变的黑色素瘤[4-5] 。 不同机制或者信号通路的协同效应,例如贝伐珠单抗联合化疗用于 NSCLC。 (3)单药有较高的缓解率,但持续时间较短,而另外一种药物虽然缓解率较低,但是具有较长的缓解持续时间,两种类型的药物联合可以优势互补,提高抗肿瘤疗效。 例如对于晚期肾透明细胞癌可采用多靶点 TKI 联合免疫治疗[6] 。 但是,并非所有的抗肿瘤单药都一定适合开展联合治疗。 对于单药已经有较好的疗效,比如有较高肿瘤客观缓解率的情况下,而再联合另外药物会不可避免地增加安全性风险。 因此,在开展临床研究前,需要考虑联合后是否会因为增加不良反应,导致剂量调整(包括暂停给药、剂量下调和永久停药等) 较多,而有可能影响到单药的疗效。支持联合用药的立题合理性,包括自身联合增效的非临床试验结果、自身联合增效的文献报告或临床试验结果、同类模式联合应用的临床试验数据,以及其他科学合理解释等。 2  关键要素的审评考虑 经过前期论证确定开发联合用药后,接下来需要考虑如何进行联合。 在早期探索阶段需要确定影响有效性及安全性的各个药物,特别是给药人群和给药策略,为确证性研究提供充分的科学依据。 单药研发通常应选择能够最大程度获益的优势人群,在患者可以耐受、安全性可接受的范围内,选择较高的剂量以提高疗效,在分子标志物不同而疗效不同的人群中,优选疗效最佳的人群。 联合治疗的核心是当单药疗效不佳时,拟通过联合治疗进一步提升临床获益,因此也需要根据前期的研发立题依据,选择合理的用药人群。 药物联合时安全性通常表现为各个药物不良反应的相加,联合给药必须考虑整体安全性问题,进一步探索合理的给药策略。 因而从单药扩展到联合用药,临床研究的各个要素并非一成不变,需要大胆假设,并且谨慎论证。 2. 1  安全性 联合用药通常会体现所有药物的不良反应相加或者变化,因而开展联合用药首先需要考虑安全性是否可控。 当两种药物的不良反应累及器官不同,不良反应特征不同时,药物联合的耐受性就可能比较好。 例如化疗和免疫治疗的不良反应特征明显不同,这两类药物在多种实体瘤治疗中的联合给药均获得了成功。 当药物因为各自靶点相关的不良反应叠加重复并累及重要的器官时,由于安全性限制无法达到预期的起效剂量,可能导致无法进行相应的药物联合。 例如某些 PARP 抑制剂联合化疗,可能出现严重的血液学毒性,由于该 PARP 抑制剂无法采用高剂量进而限制了疗效,多个产品在完成早期探索后因此终止了临床研发[7] 。 当联合药物靶点相关的毒性没有叠加,但是药物结构相关的特定不良反应发生率增加,也会影响到联合用药的开发。 例如仑伐替尼、阿昔替尼等多靶点激酶抑制剂联合抗 PD-1 抗体用于晚期肾癌,疗效突出且安全性可接受,但是舒尼替尼、培唑帕尼联合不同的抗 PD-1 抗体时均出现严重的肝毒性,导致无法进行这样的联合[6,8] 。 由于联合用药一般是随机对照研究,选择无进展生存期(progression-free survival,PFS)、总生存期( overall survival,OS) 等生存终点。 药物疗效不仅仅是看肿瘤缩小的比例,更需要关注肿瘤缓解能否持续并且最终可否转化为生存获益。 当药物联合时不良反应叠加,导致暂停给药或者永久停药的比例高于单药,联合组无法持续用药,反而会降低疗效。例如对照组( 标准治疗组) A 药的客观缓解率( ob-jective response rate,ORR)约为 65%,B 药的 ORR 约为 30%,希望两药联合能够进一步提高疗效;但是由于两药联合不良反应相加,导致剂量暂停或者永久停药的比例达到 40%,而对照组 A 药剂量调整比例仅 10%,大部分患者可以持续用药。 由于 A 药是疗效的主要贡献者,增加 B 药后带来的安全性问题最终会影响到疗效。 因此在联合治疗开展关键研究之前,需要明确两药联合的基本安全性特征,关注主要疗效贡献的药物在两组间的用药剂量和周期保持均衡。 当联合用药出现不良反应需要进行剂量调整时,需要判定该不良反应与哪个药物相关。 某些不良反应可以明确是某个药物引起的,而其他药物不会出现,那就只需要调整该药物。 例如当患者接受贝伐珠单抗联合免疫治疗发生出血时,可以明确是贝伐珠单抗引起的,只需要暂停贝伐珠单抗给药。但是有时某些不良反应无法判定与哪个药物相关,例如抗 PD-1 抗体联合阿昔替尼出现肝脏毒性的时候,无法区分是免疫性肝炎,还是阿昔替尼导致的药物性肝损伤,这就需要调整两个药物的给药方案。 比如纳武利尤单抗联合伊匹木单抗出现免疫相关不良反应时,通常很难判定与哪个药物相关。因此联合治疗进行剂量调整时需考虑到与产品的相关性,必要时需要同时暂停两种药物。 2. 2  有效性 2. 2. 1  给药策略   联合用药和单药治疗相比,给药剂量、周期以及持续用药时间都有可能不同,需要在早期研究中进行充分探索后再开展确证性研究。基于不同类型药物的特点,联合用药给药策略也可能不同。 例如抗体类药物与化疗或小分子药物联合时,药物相互作用的可能性较小,而多种小分子药物间联合时需要进行药物相互作用研究。 (1)剂量  通常由于联合用药不良反应的相加、可能存在药物相互作用等多种因素,联合用药并不一定和单药治疗使用相同的给药剂量,而且有可能需要根据获得的临床数据进行调整。 联合用药首先要考虑是否存在药物相互作用,例如不同的小分子药物,联合使用是否会导致暴露量的变化。 例如恩扎卢胺和 Talazoparib 联合时,恩扎卢胺的暴露量不变,而 Talazoparib 的暴露量增加,所以两药联合时 Talazoparib 的剂量需要下调[9] 。因此在联合药物存在相互作用时,要考虑暴露量如何达到单药预期的暴露量,这时单药早期的 PK 数据包括单药 PK 是否呈线性、不同剂量下的暴露量是多少,对于确定联合给药剂量非常关键。 即使没有药物间相互作用,有些情形下由于不良反应相加,无法使用原来的给药剂量,就需要调整一个药甚至两个药的剂量,根据联合用药中潜在疗效贡献大小进行合理的剂量选择。 例如肾透明细胞癌二线治疗中,包括抗血管生成的多靶点 TKI以及靶向 mTOR 的抑制剂依维莫司。 仑伐替尼是多靶点 TKI 类药物,联合依维莫司开展的一项随机对照 Study 205 研究中,仑伐替尼单药疗效优于依维莫司,因而联合组需优先保证仑伐替尼的疗效[10] 。早期剂量探索中,依维莫司选择单药一半剂量5 mg,而仑伐替尼选择 12 mg、18 mg 和 22 mg 进行探索,最终确定给药剂量为仑伐替尼 18 mg+依维莫司5mg[11]。 各个单药早期的暴露量-效应关系对于制定联合给药策略发挥了关键作用。 例如在一定的剂量下,靶向药物单药已经达到靶点饱和,或者完全抑制信号通路,达到了效应平台,剂量的增加不会进一步改善有效性,但会导致部分不良反应发生率增加,因而参考单药数据可以更加利于联合治疗调整两个药物剂量,尽可能地保证药物的疗效下,降低不良反应,调整到最佳的剂量组合[12] 。 (2)给药频率   为了方便临床使用,联合用药需要考虑协调不同产品的给药周期。 例如抗 PD-1单抗具有多种给药周期,包括 2 周、3 周、6 周给药等。 当抗 PD-1 单抗和化疗联合时,考虑化疗的给药周期,通常选择每 3 周给药 1 次。 药物联合中,需要基于产品的安全性、有效性等因素调整联合用药的给药周期,有可能延长,也可能缩短。 例如,纳武利尤单抗联合伊匹木单抗,在不同的适应证中给药剂量和周期有较大差异,这就与药物的作用机制相关。 纳武利尤单抗通常作用于免疫系统-肿瘤的终末阶段,靶点饱和后提高剂量并不能改变安全性和有效性。 而伊匹木单抗作用于抗原提呈阶段,剂量和不良反应呈正相关[13] 。因此在早期伊匹木单抗的剂量为 1 mg/ kg 或者3 mg / kg,3 周为 1 个周期,并且只用 4 个周期;而后续研发中为了降低伊匹木单抗相关的免疫不良反应,又探索更低的给药剂量,例如改为 1 mg / kg,6 周为 1 个周期后可以达到持续给药[14] 。 (3)给药周期  某些情形下联合用药和单药的治疗周期数也可能不同。 例如联合治疗达到非常好的疗效时,可能不需要持续给药,进而缩短给药周期。 例如维奈克拉( Venetoclax) 是 Bcl-2 抑制剂,可以单药或者联合抗 CD20 单抗奥滨尤妥珠单抗(Obinutuzumab)用于慢性淋巴细胞白血病(chroniclymphocyticleukemia,CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤( small lymphocytic lymphoma, SLL ) 。 在 M13-982(NCT01889186)研究中,在既往至少经过一线治疗且有 17p 缺失的 CLL 患者中,维奈克拉单药的 ORR为 80%,但完全缓解率为 8%,外周血微小残留病灶( minimal residual disease, MRD ) 阴 性 率 为0. 03%[15-16] 。 当维奈克拉联合奥滨尤妥珠单抗用于CLL 一线治疗时( BO25323 研究,NCT02242942) ,总ORR 为 85%,与单药治疗类似;但是联合用药显著提高了肿瘤缓解的深度,例如完全缓解率达到50%,外周血 MRD 阴性率为 76%[17] 。 维奈克拉单药需要持续给药,而联合奥滨尤妥珠 12 个周期后,由于大部分患者已检测不到肿瘤,因而无需持续给药。 2. 2. 2  人群选择 联合治疗需要根据立题依据确定合理的适应证人群,是在单药进展后的人群,还是直接在单药现有适应证人群中开展,是否需要探索新的瘤种等。 与单药人群相比,联合治疗的具体人群也可能会调整。 例如分子标志物的选择可能不同。 单药开展关键研究的时候为了提高成功率,通常选择单药疗效最佳的人群。 当进入联合用药后,由于机制的协同,原本低效的部分患者疗效可能有进一步提升,用药人群相对可以扩大。 例如 c-Met 抑制剂单药上市时,选择了疗效最佳的 MET14 外显子( METex14) 跳跃突变的 NSCLC患者,通过加速审批的路径上市。 当用于 EGFR 活化突变且对第 1 至第 3 代 EGFR-TKI 获得性耐药的NSCLC 患者,可以进一步探索 METex14 跳跃突变或MET 扩增的晚期 NSCLC 患者。 帕博利珠单药用于晚期 NSCLC 一线治疗时,需要 PD-L1 高表达的患者,例如肿瘤比例评分( tumor proportion score,TPS)≥1%的患者,当联合化疗时则无需进行该标志物的筛选。 维迪西妥单抗是靶向人表皮生长因子受体 2( human epidermal growth factor receptor 2,HER-2) 的抗体偶联药物,早期单药探索性研究显示,疗效与HER-2 的表达水平有关,HER-2 免疫组织化学( Im-munohistochemistry,IHC)染色(+)的患者,也有获益但并不显著,HER-2 IHC(++)~(+++)的患者疗效更佳,因此单药选择了 HER-2 高表达的人群。 当联合免疫治疗后,联合较单药疗效显著提高,包括HER-2 IHC(+)的人群,因此维迪西妥单抗联合帕博利珠单抗用于尿路上皮癌一线的 III 期研究中,扩大了入组人群,包括 HER-2 IHC( +) 的患者。 2. 2. 3  获益评价  在探索性研究中,应结合多种早期疗效指标评价联合用药较单药、对照药是否增效,可以考虑先开展小样本的随机对照研究,选择合理的替代终点,比如 ORR、缓解持续时间( duringof response,DOR) 、疾病特异性早期指标如前列腺特异性抗原( prostate specific antigen,PSA) 缓解率等。由于联合用药通常选择随机对照研究,主要终点通常为 OS、PFS 等。 因此联合用药早期研究需要关注肿瘤缓解的深度,更要关注缓解能否持续,特别是联合用药提高疗效和增加安全性风险之间的平衡,最终能否真正地延长患者的生存时间。 此外,在早期探索性研究中还应该注意不同临床指标的差异,优选那些可以更加客观反映药物疗效的指标,为确证性研究次要终点的选择、统计假设以及检验顺序等提供支持。 3  小结与展望 近年来,国内抗肿瘤药物研发蓬勃发展,多种国产创新性药物加速获批上市,为广大肿瘤患者提供了新的治疗选择。 在药物加速审批的过程中,早期的探索性研究可能并不充分,包括单药剂量的探索,联合用药的探索等。 当进一步扩展药物适应证,包括开展联合用药的时候往往会出现多种问题,例如剂量不合理和安全性问题( 不良反应叠加)等,继而影响药物的疗效,增加关键性注册研究失败的风险。 抗肿瘤新药的研发充满挑战,特别是目前国内外临床研究的时间差不断缩小,多个适应证研究可能是在我国首次开展,同类产品可供借鉴的经验比较少。 在当前形势下更需要申办方遵循药物研发的基本规律,结合产品自身的特点,在早期阶段对多个临床研究关键要素进行充分把握和探索,才可能为确证性研究的开展奠定坚实的基础。 参考文献 [ 1 ]  Meric-Bernstam F, Larkin J, Tabernero J, et al. 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药物靶点是指那些与疾病紧密相关或导致疾病的生物大分子，涵盖了蛋白质（如酶、受体、离子通道）、核酸（DNA、RNA）以及糖类等。这些靶点在生物体内执行着各种关键功能。而药物，作为能够专一结合这些靶点的有机小分子，其作用是调节或干扰靶点的正常生理活动。药物与靶点之间的结合依赖于非共价键的相互作用，如静电吸引和疏水作用，这些相互作用要求药物与靶点在化学性质和空间形状上高度互补。 ❒ 药物靶点的探索 当前，国际药物研究的焦点主要集中在药物靶点的探索上。一旦某个靶点展现出成药潜力，便会迅速催生一系列候选药物进入临床试验，从而为某些领域中的疑难杂症带来突破性的治疗进展。靶点研究的热度和深度，在很大程度上可以通过临床候选药物的数量和进度来客观反映。 ❒ 药物的作用机制 在现有药物中，超过半数的药物以受体为作用靶点，显示出受体在药物作用中的核心地位；同时，酶抑制剂作为一类特殊的药物，在临床应用中占据着举足轻重的地位，其以酶为作用靶点的药物占比也超过了五分之一；此外，还有约6%的药物以离子通道为作用靶点，3%的药物以核酸为作用靶点。值得注意的是，尚有20%的药物其作用靶点尚待进一步的研究和探索。 ❒ 多样化的发现途径 药物靶点的发现途径多种多样，其中主要包括以下五种方法： 从已知有效单体化合物出发，深入探索其作用机制，从而发现相关药物靶点。 利用正常组织与病理组织间的基因表达差异，来挖掘潜在的靶点。 通过定量分析和比较研究，观察正常与疾病状态下蛋白质表达谱的变动，以此发现靶点。 基于蛋白质相互作用的理论，探寻药物与靶点之间的关联。 应用RNA干扰技术，特异地抑制细胞中特定基因的表达，进而通过观察细胞表型的改变来发现靶标。 ❒ 靶点验证与功能实验 通过多种靶点识别方法获得的药物作用靶点，仅能作为初步筛选的参考，进一步验证候选靶点至关重要。首要步骤是在细胞实验中确认这些靶点是否确实调节化合物的生物活性。RNA干扰技术可用来沉默特定疾病的基因，从而制造出缺乏特定靶标的小鼠，通过观察这些小鼠在药物作用后的症状，可以初步判断药物是否通过该靶点发挥作用。同时，将药物注射到基因敲除的小鼠中，若药物未产生效应，则进一步证实了药物的作用依赖于该特定靶点。值得注意的是，候选靶点的同系物也可能在药物作用中发挥关键角色，尽管它们在初步筛选时可能未被察觉。 自上世纪科学家提出锁匙模型以来，药物研发主要聚焦于单靶点药物的开发，力求将“配体”与“特异性靶点”完美结合。然而，随着科学研究的深入，人们逐渐认识到，这种针对单一靶点的“打击”方式在人体这个复杂的有机系统中可能并不总是最有效的。因此，多靶点药物的概念逐渐受到重视。多靶点药物能够同时作用于疾病网络中的多个靶点，产生协同效应，使总治疗效应超越各单一靶点效应之和，从而实现更佳的治疗效果。目前，市场上已经出现了一些杰出的多靶点药物，它们在抗肿瘤、心血管和神经系统等多个领域发挥着重要作用，例如抗肿瘤药物索拉非尼、达沙替尼、舒尼替尼和拉帕替尼；心血管药物奥马曲拉、特波格雷和普齐地洛；以及中枢神经系统药物拉多替吉、奥氮平和卡巴拉汀等。