Tagraxofusp-Based Therapy to Eradicate Measurable Residual Disease of Acute Myelogenous Leukemia Prior to Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation

This phase Ib/II trial tests the safety of tagraxofusp when given with or without azacitidine in patients with acute myeloid leukemia in remission with measurable residual disease who will undergo allogeneic hematopoietic cell transplant. Tagraxofusp is a recombinant protein consisting of IL-3 conjugated to a truncated diptheria toxin. The IL-3 attaches to the cancer cells and the toxic substance kills them. Azacitidine may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth. Tagraxofusp and azacitidine may work better to kill cancer cells and eradicate measurable residual disease in patients with acute myeloid leukemia.

开始日期2024-08-03

申办/合作机构

Jonsson Comprehensive Cancer Center

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NCT05442216 / Recruiting临床2期

Phase II Study of TAGraxofusp and Azacitidine With or Without Venetoclax in Newly Diagnosed Secondary AML After Previous Exposure to HypOmethylatiNG Agents

A treatment cycle is 21 days for Cycle 1 and Cycle 2. Tagraxofusp will be administered at 12 mcg/kg IV over 15 minutes (-5 or +15 minutes) daily for 5 consecutive days (or 5 doses over a period not to exceed 10 days if postponement is required to allow for toxicity resolution). Subjects with a marrow CR (See the protocol) after Cycle 2 will continue Tagraxofusp for Cycles 3 to 12 (up to 1 year of treatment) at 12 mcg/kg IV for 5 consecutive days every 28 days. In subjects without a marrow CR after 2 cycles of treatment, azacitidine 75 mg/m2 SQ or IV will be added on Days 1-7 every 28 days for up to 4 additional cycles of treatment.
A treatment cycle is 28 days for Cycle 3 to Cycle 12. Subjects who achieve a marrow CR receiving tagraxofusp only after Cycle 4, will continue tagraxofusp at 12 mcg/kg IV for 5 consecutive days every 28 days until Cycle 12. Subjects who continue to achieve an overall response (CR, CRi, PR, MLFS, marrow CR) receiving tagraxofusp and azacitidine will continue tagraxofusp at 12 mcg/kg IV for 3 consecutive days and azacitidine 75 mg/m2 SQ or IV on Days 1-7 every 28 days until Cycle 12. Please see the protocol. Patients without an overall response to tagraxofusp + azacitidine after completion of 4 cycles of this combination will be discontinued from study treatment.

开始日期2024-05-01

申办/合作机构

Hoosier Oncology Group, Inc.

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NCT05716009 / Recruiting临床1期IIT

A Phase Ia/Ib Study of Tagraxofusp-erzs, an IL-3 Diphtheria Fusion Protein, in Combination With Gemtuzumab Ozogamicin in Patients With Relapsed/Refractory AML

This is an open-label Phase Ia/Ib clinical study of tagraxofusp-erzs, a novel cytokine-drug conjugate that links interleukin-3 with a truncated diphtheria toxin, in combination with gemtuzumab ozogamicin for patients with relapsed/refractory AML.
The primary objective of the study is to determine the recommended phase 2 dose (RP2D) of tagraxofusp-erzs in combination with gemtuzumab ozogamicin in this patient population. Then, once RP2D is determined, to determine the safety and tolerability of combination gemtuzumab and tagraxofusp-erzs when administered at the RP2D.

开始日期2023-11-20

申办/合作机构

The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center

[+1]

100 项与 Tagraxofusp-ERZS 相关的临床结果

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100 项与 Tagraxofusp-ERZS 相关的转化医学

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100 项与 Tagraxofusp-ERZS 相关的专利（医药）

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111

项与 Tagraxofusp-ERZS 相关的文献（医药）

2024-02-13·Blood Advances

Phase 1b trial of tagraxofusp in combination with azacitidine with or without venetoclax in acute myeloid leukemia

Article

作者: DeAngelo, Daniel J ; Reilly, Christopher R ; Garcia, Jacqueline S ; Baxter, Emilie W ; Galinsky, Ilene ; Winer, Eric S ; Vedula, Rahul S ; Ren, Siyang ; Pemmaraju, Naveen ; Neuberg, Donna S ; Luskin, Marlise R ; Konopleva, Marina ; Stein, Anthony ; Mughal, Tariq ; Stone, Richard M ; Gupta, Ira V ; Leonard, Rebecca ; Lane, Andrew A ; Stahl, Maximilian ; Stevenson, Kristen E ; Keating, Julia ; Brooks, Christopher ; Wadleigh, Martha M ; Garzon, Jada L ; Raulston, Evangeline G

Abstract:

CD123, a subunit of the interleukin-3 receptor, is expressed on ∼80% of acute myeloid leukemias (AMLs). Tagraxofusp (TAG), recombinant interleukin-3 fused to a truncated diphtheria toxin payload, is a first-in-class drug targeting CD123 approved for treatment of blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm. We previously found that AMLs with acquired resistance to TAG were re-sensitized by the DNA hypomethylating agent azacitidine (AZA) and that TAG-exposed cells became more dependent on the antiapoptotic molecule BCL-2. Here, we report a phase 1b study in 56 adults with CD123-positive AML or high-risk myelodysplastic syndrome (MDS), first combining TAG with AZA in AML/MDS, and subsequently TAG, AZA, and the BCL-2 inhibitor venetoclax (VEN) in AML. Adverse events with 3-day TAG dosing were as expected, without indication of increased toxicity of TAG or AZA+/−VEN in combination. The recommended phase 2 dose of TAG was 12 μg/kg/day for 3 days, with 7-day AZA +/− 21-day VEN. In an expansion cohort of 26 patients (median age 71) with previously untreated European LeukemiaNet adverse-risk AML (50% TP53 mutated), triplet TAG-AZA-VEN induced response in 69% (n=18/26; 39% complete remission [CR], 19% complete remission with incomplete count recovery [CRi], 12% morphologic leukemia-free state [MLFS]). Among 13 patients with TP53 mutations, 7/13 (54%) achieved CR/CRi/MLFS (CR = 4, CRi = 2, MLFS = 1). Twelve of 17 (71%) tested responders had no flow measurable residual disease. Median overall survival and progression-free survival were 14 months (95% CI, 9.5-NA) and 8.5 months (95% CI, 5.1-NA), respectively. In summary, TAG-AZA-VEN shows encouraging safety and activity in high-risk AML, including TP53-mutated disease, supporting further clinical development of TAG combinations. The study was registered on ClinicalTrials.gov as #NCT03113643.

2024-01-01·Hematological Oncology

Tagraxofusp in myeloid malignancies

Review

作者: Vigna, Ernesto ; Imovilli, Annalisa ; Gentile, Massimo ; Labanca, Caterina ; Bruzzese, Antonella ; Martino, Enrica Antonia ; Morabito, Fortunato ; Mendicino, Francesco ; Neri, Antonino ; Lucia, Eugenio ; Olivito, Virginia

Abstract:

Tagraxofusp (or SL‐401) is a recombinant molecule composed of human interleukin‐3 that binds CD123 on neoplastic cells fused to a truncated diphtheria toxin (DT). Tagraxofusp's most significant success has come from studies involving patients with blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm (BPDCN), an aggressive disease that is usually refractory to conventional chemotherapy. Tagraxofusp had an acceptable safety profile and high efficacy in early phase I/II studies on patients with BPDCN. Another phase II study confirmed the good response rates, resulting in Food and Drugs Administration and European Medicine Agency approval of tagraxofusp for the treatment of BPDCN. Considering its high efficacy and its manageable safety profile, tagraxofusp has been suddenly explored in other myeloid malignancies with high expression of cell surface CD123, both in monotherapy or combination strategies. The triplet tagraxofusp‐azacytidine‐venetoclax appears to be of particular interest among these combinations. Furthermore, combination strategies may be used to overcome tagraxofusp resistance. The downregulation of DPH1 (diphthamide biosynthesis 1), the enzyme responsible for the conversion of histidine 715 on eEF2 to diphthamide, which is then the direct target of ADP ribosylation DT, is typically associated with this resistance phenomenon. It has been discovered that azacitidine can reverse DHP1 expression and restore sensitivity to tagraxofusp. In conclusion, the success of tagraxofusp in BPDCN paved the way for its application even in other CD123‐positive malignancies. Nowadays, several ongoing trials are exploring the use of tagraxofusp in different myeloid neoplasms. This review aims to summarize the actual role of tagraxofusp in BPDCN and other CD123‐positive myeloid malignancies.

2024-04-01·Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia

Recent Advances in the Biology and CD123-Directed Treatment of Blastic Plasmacytoid Dendritic Cell Neoplasm

Review

作者: Walker, Irwin ; Moshe, Yakir ; Angelucci, Emanuele ; Deconinck, Eric ; Mughal, Tariq ; Duell, Johannes ; Mohty, Mohamad ; Gabarin, Nadia ; Pemmaraju, Naveen ; Herling, Marco ; Garnache-Ottou, Francine ; Mehta, Priyanka ; Campbell, Clinton J V

Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm (BPDCN) is an aggressive myeloid malignancy of the dendritic cell lineage that affects patients of all ages, though the incidence appears to be highest in patients over the age of 60 years. Diagnosis is based on the presence of plasmacytoid dendritic cell precursors expressing CD123, the interleukin-3 (IL-3) receptor alpha, and a distinct histologic appearance. Timely diagnosis remains a challenge, due to lack of disease awareness and overlapping biologic and clinical features with other hematologic malignancies. Prognosis is poor with a median overall survival of 8 to 14 months, irrespective of disease presentation pattern. Historically, the principal treatment was remission induction therapy followed by a stem cell transplant (SCT) in eligible patients. However, bridging to SCT is often not achieved with induction chemotherapy regimens. The discovery that CD123 is universally expressed in BPDCN and is considered to have a pathogenetic role in its development paved the way for the successful introduction of tagraxofusp, a recombinant human IL-3 fused to a truncated diphtheria toxin payload, as an initial treatment for BPDCN. Tagraxofusp was approved in 2018 by the United States Food and Drug Administration for the treatment of patients aged 2 years and older with newly diagnosed and relapsed/refractory BPDCN, and by the European Medicines Agency in 2021 for first-line treatment of adults. The advent of tagraxofusp has opened a new era of precision oncology in the treatment of BPDCN. Herein, we present an overview of BPDCN biology, its diagnosis, and treatment options, illustrated by clinical cases.

项与 Tagraxofusp-ERZS 相关的新闻（医药）

2024-03-12

·CPHI制药在线

阿斯利康入局！让众多MNC折戟的CD123到底有何魅力？

关注并星标CPHI制药在线近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，阿斯利康（AstraZeneca）1类新药AZD9829获得临床试验默示许可，拟开发治疗CD123阳性恶性血液疾病。公开资料显示，AZD9829是一款靶向CD123的拓扑异构酶1抑制剂（TOP1i）-抗体偶联药物（ADC）。AZD9829是一种靶向CD123的抗体与阿斯利康专有的拓扑异构酶1抑制剂（TOP1i）有效载荷连接而成的ADC。该药的主要作用机制是将TOP1i载荷递送到表达CD123的癌细胞中，导致DNA损伤和细胞凋亡。研究表明，AZD9829在体外显示出对CD123阳性的AML细胞系的强大杀伤能力。此外，AZD9829在第一次给药后第28天表现出持久的白血病母细胞减少，包括血液和骨髓中白血病母细胞的减少。据ClinicalTrials官网显示，阿斯利康在美国刚开展一项1/2期临床研究，评估AZD9829单独或联合疗法治疗CD123阳性血液恶性肿瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。预计招募79人，2026年2月份公布研究数据。 CD123：血液肿瘤潜力靶点大多数细胞因子受体是由两个或两个以上的亚单位组成的异源二聚体或多聚体，通常包括一个特异性配体结合α链和一个参与信号的β链。α链构成低亲和力受体，β链一般单独不能与细胞因子结合，但参与高亲和力受体的形成和信号转导。IL-3R、IL-5R 和 GM-CSFR都属于这一类，且都作用于造血系统，促进造血干细胞或定向干细胞的增殖。其中IL-3R的α链被命名为CD123，它是一种跨膜糖蛋白，能够以单体的低亲和力与IL-3特异结合，当与IL-3R的β链（CD131）形成异二聚体时，可以形成高亲和力的IL-3受体复合物，并以通过细胞膜激活细胞内受体级联下游信号，进而激活JAK/STAT, RAS-MAPK和磷脂酰肌醇3-激酶通路。图片来源：参考来源3 同时CD123 在各种血液恶性肿瘤中广泛过度表达，包括急性髓性白血病 (AML)、B 细胞急性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、霍奇金淋巴瘤和母细胞性浆细胞样树突状肿瘤（BPDCN）。更为重要的是，CD123 在白血病干细胞 (LSC) 和分化程度更高的白血病母细胞均表达。虽然CD123也在正常的造血干细胞上表达，但其表达水平低于LSC，这使得 CD123 成为非常有吸引力的治疗靶点。靶向CD123药物开发接连受挫，诸多Big Pharma折戟沉沙 CD123在许多血液系统恶性肿瘤中过表达，主要在CD34+/CD38- AML细胞中过表达，且CD123过表达意味着患者预后不良。因为CD123本身作为肿瘤细胞表面的一个特异性标记物所存在的潜在开发价值，诸多Big Pharma围绕该靶点也做了很多新药开发尝试，但无一例外，这些新的靶向疗法初步尝试都遭受了临床挫折。强生就曾在CD123靶点上摔了两跤。Talacotuzumab是强生旗下公司杨森研发的一款CD123单克隆抗体药物。2021年，一项评估Talacotuzumab联合地西他滨在不适合强化化疗的老年急性髓系白血病（AML）患者中疗效的多中心2/3期临床研究结果显示：联合治疗的完全缓解率和总生存率并不高于单独使用地西他滨。此外，与单独使用地西他滨相比，talacotuzumab联合使用地西他滨的严重治疗相关不良事件更高因此，由于缺乏疗效和高毒性率，强生最终决定停止整个talacotuzumab研究计划。另外，强生和Genmab合作开发的CD123/CD3双特异抗体JNJ63709178也因发生一例严重毒副反应，临床试验被FDA全面叫停。 CD123/CD3双抗方面，诺华也曾高调入局，低调退出。2016年，诺华与Xencor签订高达26亿美元的合作协议，获得用于治疗急性髓系白血病 (AML)的CD123/CD3候选药物XmAb14045（vibecotamab）及用于治疗B细胞恶性肿瘤CD123/CD3候选药物XmAb13676的开发权利。但合作时间不足三年，诺华（2019 年1月）在战略管线重排后放弃了其中一种候选药物XmAb13676，并把该药的商业化和开发权交还给Xencor（2019年6月生效）。彼时，诺华并未完全退出这场交易，双方继续合作开发XmAb14045。但在2019年12月，由于在临床试验中出现的安全性问题（一例患者在首次给药后出现了细胞因子释放综合征（CRS），另一例患者在数次给药后出现了急性肺水肿），FDA暂停了XmAb14045的临床试验。随后一年，诺华还是选择终止了对该药物的临床开发。Xencor似乎也对该候选药物丧失开发信心，Xencor在公告中表示，将完全放弃该药物的开发，公司内部没有未来的研究计划。 CD123在研药物一览 Elzonris（tagraxofusp）是全球首个针对母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）的治疗药物，也是首个获批的靶向CD123的药物。该药由人IL-3与截短的白喉毒素（DT）进行重组融合而成，其中IL-3结构域能够将细胞毒性DT片段引导至表达CD123的肿瘤细胞，在被肿瘤细胞内化后，不可逆地抑制蛋白质合成并诱导靶细胞凋亡。除了治疗BPDCN，Elzonris还将开发用于治疗其他CD123阳性适应症，包括：慢性骨髓单核细胞性白血病（CMML）、骨髓纤维化（MF）及其他适应症。在tagraxofusp被成功开发并上市的影响下，在过去十多年的时间里，将靶向 CD123 作为治疗 CD123 过度表达的血液系统恶性肿瘤（特别是AML）作为潜在策略的药物开发如火如荼。尽管多款药物在临床中遭遇了重创，但CD123靶点在血液瘤领域的热度却依然不低，尤其对于该靶点在双抗、ADC、CAR-T细胞疗法中的开发，近几年吸引不少药企和研发机构投入。部分在研靶向CD123 药物 APVO436是Aptevo Therapeutics研发的一种创新双特异性重组蛋白，它像两个单克隆抗体连接在一起，可以同时靶向肿瘤细胞表面的CD123和T淋巴细胞表面的CD3，从而将宿主免疫系统的T细胞重定向到患者的肿瘤细胞上，以快速和完全摧毁表面表达CD123的肿瘤细胞。APVO436经改造后可在血液循环中停留足够长的时间，以发现、结合并破坏白血病细胞。 APVO436与维奈托克（venetoclax）和阿扎胞苷联用，在针对急性髓系白血病（AML）患者的1b期剂量递增试验中取得了积极结果。结果显示，患者对该三联疗法的缓解率达82%（9/11），27%（3/11）的患者缓解充分，可继续接受干细胞移植。此外，在有缓解的患者中，有一名患者持续完全缓解达8个周期（方案允许的最长周期），这意味着缓解持续时间（DOR）至少为8个月。目前，中位DOR尚未达到。图片来源：Aptevo Therapeutics官网 IMGN632（Pivekimab sunirine）是ImmunoGen研发的一款靶向CD123的ADC，该药物使用一种新型吲吲哚啉类苯并二氮（IGN）载荷DGN549，它能在不交联的情况下对DNA进行烷基化，导致单链DNA损伤。正在开发用于母细胞性浆样树突细胞肿瘤（BPDCN）和AML，处于临床II期阶段。此前，该药物被FDA授予用于治疗复发/难治性BPDCN的突破性治疗资格。 IMGN632与阿扎胞苷(Vidaza)、维奈克拉 (venetoclax)联合用于新诊断(ND)急性髓性白血病(AML)患者1b/2期也取得了积极结果，并在第 65 届美国血液学会 (ASH) 年会上公布。具体数据显示，在总体人群中，CCR率为68% (34/50)，CR率为54%(27/50)，可评估患者中MRD阴性率为76%(22/29)。图片来源：ImmunoGen官网从上述CD123在研药物表格中不难发现，针对该靶点，目前更多研究机构及企业将目光放在了CAR-T细胞疗法上。鉴于CAR-T疗法近几年在血液肿瘤中的优异表现，该靶点也许能获得新的突破。尽管目前CD123 CAR-T细胞疗法的研发项目颇多，进展也还不错，但临床数据公布的还不多，无法对其进行更多预测。国内有福建医科大学研发的CD123/CLL1 CAR-T，一款双靶点CAR-T细胞疗法，目前处于治疗复发和难治性急性髓细胞白血病的II/III期临床研究阶段。结语总的来说，CD123这个靶点有点邪乎，虽然作为肿瘤细胞表面的一个特异性标记物具有潜在的开发价值，不过临床试验中出现的一系列的不良安全事件说明，CD123在正常组织中存在的些许表达仍可能仍是它的一个致命缺陷。Tagraxofusp药物的成功至少说明CD123是个可成药靶点，但开发相应的靶向药物仍是一个需要长时间待定的验证问题，期待该靶点药物早日取得突破性进展结果。参考来源： 1. 各企业官网 2. Michael J. Slade, Geoffrey Uy，CD123 bi-specific antibodies in development in AML: What do we know so far?Best Practice & Research Clinical Haematology (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.beha.2020.101219. 3. Hanadi El Achi et al，CD123 as a Biomarker in Hematolymphoid Malignancies: Principles of Detection and Targeted Therapies，Cancers 2020, 12, 3087 【智药研习社近期直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

抗体药物偶联物申请上市

2024-01-08

·美通社

Menarini Group 与 Insilico Medicine 就新型 KAT6 抑制剂达成全球独家许可协议

Menarini Group 与 Insilico Medicine 就或可用于治疗乳腺癌和其他肿瘤适应症的新型 KAT6 抑制剂达成全球独家许可协议 KAT6 是激素敏感性乳腺肿瘤和其他癌症的新兴靶点。 KAT6A/B 的过度表达与 ER+/HER2- 乳腺癌（最常见的亚型）患者的不良临床预后相关。这种分子在临床前试验中表现出很强的活性。 Insilico 公司在 12 月初举行的圣安东尼奥乳腺癌研讨会上已发布有关这种新型分子的数据。该协议包括总额可能超过 5 亿美元的首付款和里程碑付款以及销售分成。意大利佛罗伦萨和纽约 2024年1月8日 /美通社/ -- 国际领先的制药和诊断公司 Menarini Group ("Menarini") 及其专注于为癌症患者提供变革性肿瘤治疗的全资子公司 Stemline Therapeutics, Inc. ("Stemline") 与由生成式人工智能驱动的临床阶段生物科技公司 Insilico Medicine ("Insilico") 于2024年1月4日宣布达成一项独家许可协议。Stemline 将获得开发新型小分子 KAT6A 抑制剂并将其商业化的全球权利，这款借助 Insilico 人工智能平台设计的抑制剂，或可用于治疗激素敏感性癌症和其他肿瘤适应症。乳腺癌是最常见的肿瘤类型，也是全球女性主要的癌症死因之一。 [1] 大约 70% 的乳腺癌是雌激素受体阳性 (ER+)，内分泌治疗仍是 ER+ 乳腺癌患者的主要治疗手段。然而，肿瘤会对内分泌治疗产生耐药性，并导致疾病进展。这是一项重大的临床挑战，人们迫切需要新型疗法来克服耐药性。众所周知，KAT6A 在多种癌症中发挥着重要作用。KAT6A 的过度表达与 ER+/HER2- 乳腺癌（最常见的乳腺癌亚型）患者的不良临床预后相关。在临床前研究中，该分子已在多个 CDX 和 PDX 模型中表现出对 KAT6A 的强效抑制作用，并具有良好的疗效和安全性。12 月初，Insilico 已在圣安东尼奥乳腺癌研讨会上发布该分子的相关数据。 Menarini Group 首席执行官 Elcin Barker Ergun 表示："我们很高兴能与Insilico 开展合作，充分发挥该领域领先的生成式人工智能的力量，探索前景广阔的新疗法，并有可能发现变革性的癌症新疗法。经过近 20 年的发展，我们为美国和欧洲的 ER+、HER2- 乳腺癌患者带来了内分泌疗法的首个创新药物 elacestrant。我们致力于进一步改善患者的治疗效果，而针对 KAT6A 的靶向治疗或许能为乳腺癌及其他疾病的治疗带来突破。" Insilico 的研发团队在端到端 Pharma 生成式人工智能平台的帮助下设计了这种新型分子，它能够抑制 KAT6A 并在转录水平阻断内分泌受体 (ER)，有望克服因 ER 突变或配体非依赖性组成性激活而导致的内分泌疗法耐药性。目前，内分泌疗法联合 CDK4/6 抑制剂是治疗 ER+/HER2- 晚期或转移性乳腺癌患者的标准疗法。为了进一步改善疗效，需要搭配 CDK4/6 抑制剂和/或新型口服选择性雌激素受体降解剂 (SERD) 开展新的联合治疗。 Insilico Medicine 创始人兼联席首席执行官 Alex Zhavoronkov 博士表示："我们很高兴生成式人工智能设计的最新疗法有望为乳腺癌患者提供一种全新的潜在疗法。Stemline 致力于提供变革性的肿瘤疗法，具有创新视野，是引领这种分子进入开发阶段并完成临床试验的理想合作伙伴。" 根据协议条款，Stemline 将向 Insilico 提供 1,200 万美元的首付款。这笔交易的总额（包括所有开发、监管和商业里程碑）超过 5 亿美元，随后的分成比例可达两位数。 [1] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021 Feb 4 . doi: 10.3322/caac.21660. Epub ahead of print. PMID: 33538338. 关于 Menarini Group 作为一家国际领先的制药和诊断公司，Menarini Group 年营业额超过 44 亿美元，员工总数超过 17,000 人。致力于填补需求未得到满足的治疗领域的空白，Menarini 产品范围涵盖心脏病学、肿瘤学、呼吸病学、胃肠病学、传染病、糖尿病学、炎症和镇痛等领域。Menarini 产品遍及全球 140 个国家\/地区，拥有 18 个生产基地和 9 个研发中心。如需了解更多信息，请访问 menarini.com。关于 Stemline Therapeutics Inc. 作为 Menarini Group 的全资子公司，Stemline Therapeutics, Inc.（简称 "Stemline"）专注于新型肿瘤治疗药物的研发和商业化，是一家处于商业化阶段的生物制药公司。Stemline 致力于在美国和欧洲销售口服内分泌药物 ORSERDU® (elacestrant)。该药旨在用于治疗患有雌激素受体 (ER) 阳性、人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性、携带 ESR1 突变且至少接受过一种内分泌治疗后病情进展的绝经后女性或成年男性晚期或转移性乳腺癌患者。Stemline 还致力于在美国和欧洲销售新型靶向（靶点为 CD123）治疗药物 ELZONRIS® (tagraxofusp-erzs)。该药旨在用于治疗母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤 (BPDCN)（一种侵袭性血液癌症）患者，是目前唯一一款在美国和欧洲被批准用于 BPDCN 治疗的药物。Stemline 还致力于在欧洲销售用于治疗多发性骨髓瘤的 XPO1 抑制剂 NEXPOVIO® (selinexor)。Stemline 还在研发多种针对实体肿瘤和血液肿瘤的小分子和生物制剂，并拥有众多处于不同研发阶段的临床开发项目。关于 Insilico Medicine Insilico Medicine 是一家由生成式人工智能驱动的全球临床阶段生物科技公司，通过下一代人工智能系统连接生物学、化学和临床试验分析。公司开发的人工智能平台利用深度生成模型、强化学习、转换模型等现代机器学习技术，识别全新靶点并生成具有特定属性的新型分子结构。Insilico Medicine 聚焦癌症、纤维化、免疫、中枢神经系统疾病、传染病、自身免疫性疾病和衰老相关疾病等领域，致力于开发突破性解决方案，以推进创新药物的发现和研发。 www.Insilico.com

引进/卖出临床结果

2024-01-05

·美通社

美纳里尼与英矽智能达成合作，5亿美元获靶向KAT6的临床前候选药物全球独家授权

双方合作总额逾5亿美元，包括首付款、里程碑付款以及销售分成等，美纳里尼将获得英矽智能新型KAT6抑制剂全球独家开发和商业化权益；本次达成合作的新型KAT6抑制剂，有望被用于ER+/HER2-乳腺癌和其他癌症的治疗，这是乳腺癌中最常见的亚型，约占总患者群体的70%；临床前试验中，候选药物ISM5043显示出卓越疗效和初步安全性，英矽智能已在2023年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上展示了该项目的最新数据。意大利佛罗伦萨和美国纽约 2024年1月5日 /美通社/ -- 2024年1月5日，国际领先的制药和诊断公司美纳里尼集团（"美纳里尼"）与其全资子公司 Stemline Therapeutics，和临床阶段的人工智能（AI）驱动的生物科技公司英矽智能达成一项授权许可协议。美纳里尼将获得 ISM5043 的全球独家开发和商业化权益，这是由英矽智能人工智能平台辅助设计和开发的一种靶向KAT6的新型小分子抑制剂，有望被用于 ER+/HER2- 乳腺癌和其他癌症的治疗。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的数据显示，乳腺癌是目前每年确诊患者数量最多的恶性肿瘤之一，也是女性发病率最高的癌症，其中ER+/HER2-亚型约占总体乳腺癌患者群体的70%。内分泌治疗与CDK4/6抑制剂的联合用药是当前ER+/HER2-亚型乳腺癌的临床标准治疗方案。然而，因接受内分泌治疗而产生的获得性突变和治疗耐药性，给控制疾病进展带来了重大的临床挑战。研究表明KAT6A是一个潜在的驱动性致癌基因，在多种类型的癌症中被发现表达失调或异常。KAT6A过表达与ER+/HER2-乳腺癌患者的临床预后相关。ISM5043由英矽智能在一体化人工智能药物研发平台Pharma.AI的支持下设计而得，可抑制KAT6A并在转录水平阻断ERα表达，使其有潜力克服因ESR1突变带来的内分泌疗法耐药问题。并有望通过与CDK4/6抑制剂或新型口服选择性雌激素受体下调剂（SERD药物）联合以进一步扩大疗效。美纳里尼集团首席执行官 Elcin Barker Ergun表示， "英矽智能是全球人工智能制药领域的领先力量，我们很高兴能与之达成合作。我们希望通过双方的合作，探索一个前景广阔的方向，并开启变革性的抗肿瘤创新疗法。我们的目标是进一步提高患者的临床治疗效果，而靶向 KAT6的候选药物有望在乳腺癌及其他癌症领域实现这一目标。" 在临床前研究中，ISM5043在多个细胞系移植瘤模型(CDX)和人源异种移植模型(PDX)中均显示出对KAT6A的强效抑制作用，体现了卓越的疗效和良好的安全性。英矽智能在2023年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上展示了该创新项目的最新数据。英矽智能创始人兼首席执行官 Alex Zhavoronkov 博士表示， "最新人工智能疗法有望为乳腺癌患者提供新的临床治疗选择，我们对此感到非常兴奋。美纳里尼旗下的Stemline在肿瘤学领域具有前瞻性的视野和对变革性疗法的深刻理解，是将ISM5043带入临床试验并完成临床开发的理想合作伙伴。" 根据协议条款，美纳里尼集团与英矽智能的合作交易总额逾5亿美元，包括1200万美元的首付款，以及后续开发、监管和商业里程碑。此外，英矽智能还有望获得潜在可达两位数的特许权使用费率。关于英矽智能英矽智能是一家由生成式人工智能（AI）驱动的临床阶段药物研发公司，通过下一代人工智能系统连接生物学、化学和临床试验分析，利用深度生成模型、强化学习、转换模型等现代机器学习技术，构建强大且高效的人工智能药物研发平台，识别全新靶点并生成具有特定属性分子结构的候选药物。英矽智能聚焦癌症、纤维化、免疫、中枢神经系统疾病、衰老相关疾病等未被满足医疗需求领域，推进并加速创新药物研发。更多信息，请访问网站 www.insilico.com 关于美纳里尼集团美纳里尼集团(Menarini Group)是一家领先的国际制药和诊断公司，营业额超过44亿美元，拥有17000多名员工。美纳里尼专注于需求亟待满足的治疗领域，产品包括心脏病学、肿瘤学、肺病学、胃肠病学、传染病学、糖尿病学、炎症和镇痛学。美纳里尼拥有18个生产基地和9个研发中心，产品销往全球140个国家\/地区。如需了解更多信息，请访问www.menarini.com。关于 Stemline Therapeutics Inc. Stemline Therapeutics, Inc.（下称"Stemline"）是美纳里尼集团的全资子公司，是一家商业阶段的生物制药公司，专注于创新肿瘤疗法的开发和商业化。在美国和欧盟，Stemline实现了ORSERDU®（elacestrant，艾拉司群）的商业化，这是一种口服内分泌疗法，获批用于治疗局部晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性或者成年男性，患者具有ER+\/HER2-和ESR1突变，并且接受了至少一种内分泌治疗后病情出现进展。Stemline同时推进了ELZONRIS®（tagraxofusp-erzs）商业化，这是一种靶向CD123的新型治疗药物，获批用于一种侵袭性癌症母细胞浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）患者治疗，这也是迄今为止美国和欧盟唯一批准的治疗BPDCN的疗法。在欧洲Stemline还实现了NEXPOVIO®的商业化，这是一种治疗多发性骨髓瘤的XPO1抑制剂。此外，Stemline拥有广泛的处于不同临床阶段的小分子和生物制剂管线，用于治疗多种实体肿瘤和血液肿瘤。

临床结果临床2期引进/卖出

100 项与 Tagraxofusp-ERZS 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	-	L01XX67	DB14731

研发状态

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司
Blastic浆细胞样树突状细胞肿瘤	批准上市	冰岛更多	Stemline Therapeutics, Inc. 更多
急性髓性白血病	临床2期	-	Stemline Therapeutics, Inc. 更多
慢性粒单核细胞白血病	临床2期	美国更多	Stemline Therapeutics, Inc. 更多
原发性骨髓纤维化	临床2期	加拿大更多	Stemline Therapeutics, Inc. 更多
骨髓增生性疾病	无进展	美国更多	Stemline Therapeutics, Inc. 更多

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临床结果

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分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03113643 (Phase 1b trial of tagraxofusp in combination with azacitidine with or without venetoclax in acute myeloid leukemia, Pubmed)	临床1期	急性髓性白血病 CD123-positive \| TP53 mutated	56	Tagraxofusp + Azacitidine	夢觸糧選願齋網糧鏇糧(觸簾糧製遞齋製醖積醖) = 鹽襯鹹蓋醖鹽鹽餘獵遞憲鹽鏇廠願醖糧鬱壓選 (鑰壓糧鹽範廠鹽鑰鹽醖 ) 更多	积极	2024-02-13
ASH2023	临床1期	CD123阳性急性髓性白血病	26	Tagraxofusp	構鏇艱鹹壓鏇觸廠繭範(築餘膚齋鏇餘夢顧選廠) = 遞廠膚選廠遞鹽鑰醖糧積積顧艱構壓糧窪積膚 (願築獵襯壓廠製鏇壓襯, 14.0 ~ NA) 更多	-	2023-12-11
ASH2023	临床1期	CD123阳性急性髓性白血病	26	Azacitidine	選淵願糧廠鏇鹽淵夢構(遞積憲構觸範鏇鏇齋鬱) = 簾鹽遞繭鹽衊繭窪艱壓願觸鏇餘鹽獵蓋憲構願 (廠遞範廠築廠壓顧鹽網 )	-	2023-12-11
ASH2023	N/A	Blastic浆细胞样树突状细胞肿瘤一线	22	Tagraxofusp	鑰齋鹹艱鏇簾齋廠憲顧(衊構遞衊繭淵鑰鏇糧鏇) = 鏇窪網範衊糧網網鹽餘蓋餘壓鑰齋憲願鬱鹽積 (醖鑰鏇顧壓製憲願範鬱, 10 ~ NR) 更多	-	2023-12-10
NCT04342962 (GIMEMA AML2020, ASH2023)	临床2期	CD123阳性急性髓性白血病	23	Tagraxofusp	鹹鬱鬱選網齋廠鹹積夢(廠製顧選築築壓糧網簾) = 1 patient receiving 4 courses achieved PR and died due to CNS bleeding 繭糧繭醖憲夢膚遞齋鑰 (願窪願構遞窪醖壓夢遞 ) 更多	-	2023-12-10
NCT02661022 (CTgov)	临床1/2期	浆细胞骨髓瘤难治	9	SL-401 (SL-401 7 µg/kg/Day)	衊蓋鏇醖顧夢蓋鏇遞網(襯壓鏇艱醖衊鑰鹹遞壓) = 膚願艱糧獵選簾願範餘憲範願鏇選夢襯鏇願積 (鏇艱廠簾鹽簾憲艱顧築, 範蓋廠艱淵製憲艱憲淵 ~ 糧壓憲淵鏇簾窪淵簾糧) 更多	-	2023-11-09
NCT02661022 (CTgov)	临床1/2期	浆细胞骨髓瘤难治	9	SL-401 (SL-401 9 µg/kg/Day)	衊蓋鏇醖顧夢蓋鏇遞網(襯壓鏇艱醖衊鑰鹹遞壓) = 繭窪衊夢遞憲艱壓窪醖憲範願鏇選夢襯鏇願積 (鏇艱廠簾鹽簾憲艱顧築, 鹹蓋醖衊餘醖積獵築廠 ~ 繭積繭繭構願廠鹹鹽遞) 更多	-	2023-11-09
Pubmed	临床1/2期	血液肿瘤	201	Tagraxofusp	鹹製網齋餘醖鬱襯壓窪(壓淵遞遞鹽繭鏇範獵艱) = 淵醖鏇鏇簾製壓簾網繭衊廠製壓糧襯築積淵簾 (廠築觸廠鹽糧憲壓蓋憲 ) 更多	-	2022-10-01
NCT02113982 (Pubmed)	临床1/2期	Blastic浆细胞样树突状细胞肿瘤	89	Tagraxofusp 12 μg/kg	積憲積壓齋遞鹽壓壓淵(壓願鹹膚觸簾夢窪窪選) = 21% (grade ≥ 3: 7%) 網範築鏇顧齋艱鹽遞襯 (製衊廠蓋鑰繭鹽簾艱壓 ) 更多	积极	2022-07-12
NCT02113982 (EHA2022)	临床1/2期	Blastic浆细胞样树突状细胞肿瘤一线	8	Tagraxofusp	簾憲蓋膚鏇壓遞糧廠壓(衊網襯製鑰窪繭簾鏇鏇) = 觸艱壓網簾築顧醖網壓壓築糧鑰憲蓋廠積願積 (窪膚選壓餘網遞網構憲 )	-	2022-05-12
NCT02661022 (IMS2021)	临床1/2期	多发性骨髓瘤 CD123 \| IL-3R+	9	Tagraxofusp	選蓋範糧壓遞築鹽夢窪(繭窪壓襯窪醖艱膚獵顧) = 壓餘鏇憲蓋齋廠選構構鑰獵範網糧齋構鑰範廠 (築選廠構構觸餘觸廠遞 )	-	2021-09-08
NCT02113982 (EHA2021)	临床1/2期	Blastic浆细胞样树突状细胞肿瘤一线	89	TAG monotherapy	襯餘網鑰艱餘鏇網鹽憲(構網鏇艱遞鬱積襯襯鏇) = 鬱醖網網築醖簾積憲糧齋醖襯糧網簾築構簾獵 (築齋選衊艱壓淵鏇餘遞, 3.8, not estimable)	-	2021-06-09