Rilvegostomig

2025年12月12日，吉利德与Arcus Biosciences联合宣布，其PD-1+TIGIT+化疗一线治疗胃癌的三期临床STAR-221因无效而终止。这是TIGIT抗体赛道又一次重大挫折，也再次引发业界对免疫联合疗法靶点选择与临床策略的深刻反思。在看似火热的肿瘤免疫战场，科学与商业的博弈从未停止。 TIGIT 抗体困局，为何屡战屡败？ TIGIT 是免疫检查点分子，业界期望它与 PD - 1 等协同激活免疫系统对抗肿瘤。在肿瘤微环境中，TIGIT 与配体 CD155 和 CD112 结合会抑制免疫细胞活性，使肿瘤细胞逃脱监视，研发 TIGIT 抗体阻断结合是抗癌策略。但现实中，在胃癌等实体瘤里 TIGIT 作用机制复杂，临床前研究 TIGIT 抗体有潜力，临床试验效果却不佳。胃癌肿瘤微环境免疫抑制机制多，TIGIT 介导的免疫抑制非主导，免疫细胞和细胞因子相互作用成复杂网络，单一阻断 TIGIT 难以改变免疫抑制格局，达不到预期治疗效果。 从临床方法学的角度来看，此次失败也暴露出诸多问题。在患者分层方面，目前的分层标准可能不够精准。仅仅依据 PD - L1 表达水平等常规指标进行分组，或许无法准确筛选出真正能从 TIGIT 抗体治疗中获益的患者群体。不同患者的肿瘤微环境千差万别，对治疗的反应也各不相同，如果不能更细致地刻画患者的个体特征，就难以提高临床试验的成功率。 联合方案设计同样存在挑战。尽管 PD - 1 抑制剂与化疗的联合已经成为胃癌治疗的一种标准方案，但在此基础上加入 TIGIT 抗体，并没有如预期般产生协同增效作用。药物之间的相互作用、给药顺序和剂量的选择，都可能影响联合治疗的效果。也许当前的联合方案并没有找到最佳的组合方式，导致 TIGIT 抗体在其中无法发挥应有的作用。 试验终点设置也值得反思。总生存期（OS）作为此次试验的主要终点，虽然是衡量药物疗效的金标准，但它容易受到多种因素的干扰，比如后续治疗的影响。在实际临床过程中，患者在疾病进展后可能会接受其他治疗手段，这些后续治疗可能会混淆对 TIGIT 抗体治疗效果的评估。而且，OS 需要较长的随访时间才能得出明确结果，这期间可能会出现各种不可控因素，增加了试验的不确定性。 事实上，STAR-221 的失败并非个例。罗氏作为 TIGIT 抗体研发的先驱，其 TIGIT 抑制剂 tiragolumab 在多个临床试验中折戟沉沙。在非小细胞肺癌的临床试验中，tiragolumab联合抗 PD - L1 抗体 atezolizumab，并没有显著改善患者的生存期，罗氏也因此终止了相关研发项目。默沙东的抗 TIGIT 抗体 vibostolimab 同样命运坎坷，在多项针对肺癌的 3 期试验中，未能达到预期的终点，其研发进程也陷入了困境。百济神州的欧司珀利单抗，累计投入 20.9 亿元的临床计划也宣告终止 。这些巨头的相继受挫，揭示了 TIGIT 抗体研发面临的共性问题。 这些失败案例背后，反映出当前肿瘤免疫治疗在靶点验证、临床试验设计和患者选择等方面存在的不足。靶点验证过于依赖临床前研究，而临床前模型往往难以完全模拟人体复杂的肿瘤微环境，导致一些在动物实验中有效的靶点，在人体试验中却无法复制成功。临床试验设计缺乏足够的创新和灵活性，过于依赖传统的试验终点和研究方法，难以适应肿瘤免疫治疗的复杂性和多样性。患者选择不够精准，无法准确识别出对特定免疫治疗敏感的患者亚群，造成资源的浪费和研发的延误。 转型与突围：双抗、联用与新靶点的探索 尽管 TIGIT 单抗在临床试验中屡遭挫败，但这并不意味着整个行业对 TIGIT 靶点失去了信心。相反，药企们正在积极探索新的策略，试图突破困境，为TIGIT 抗体找到新的出路 。 转向双特异性抗体（双抗）开发备受关注，阿斯利康是该领域探索者，其自主研发的 PD - 1/TIGIT 双抗药物 Rilvegostomig（研发代号AZD2936）体现企业对 TIGIT 靶点的投入和创新决心。2024年 12 月 5 日，阿斯利康在中国申报的 AZD2936 和靶向 HER2 的ADC 药物 DS - 8201a，同时获临床试验默示许可，用于局部晚期或转移性 HER2 表达胆道癌患者一线治疗。 阿斯利康在全球推进多项 Rilvegostomig 的 3 期临床研究。在非小细胞肺癌领域，开展与 “K 药” 头对头对比及联合化疗的三期临床试验；肝癌方面，启动其联合贝伐珠单抗±Tremelimumab 一线治疗肝细胞癌的 III 期研究，计划全球 89 个中心招募 1530 例患者；胆道肿瘤领域，辅助和一线治疗均有 3 期临床研究进行，如 DESTINY - BTC01 研究探索其与 Enhertu 联合一线治疗 HER2 阳性胆道癌的疗效。 从科学依据上来看，双抗的设计理念具有独特的优势。PD-1/TIGIT 双抗能够同时靶向两个在肿瘤免疫逃逸过程中起关键作用的靶点，理论上可以更全面地解除免疫抑制，增强免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。肿瘤细胞通过表达 PD - L1 与 T 细胞表面的PD - 1 结合，以及表达 CD155 等配体与 T 细胞和 NK 细胞表面的 TIGIT 结合，实现双重免疫逃逸。PD-1/TIGIT 双抗可以同时阻断这两条免疫逃逸通路，恢复 T 细胞和 NK 细胞的活性，产生更强的抗肿瘤免疫反应 。而且，双抗在药代动力学和药效学上可能具有协同效应。相比于单独使用 PD - 1 单抗和 TIGIT 单抗，双抗能够以更精准的比例和空间分布同时作用于两个靶点，避免了两种单抗联合使用时可能出现的药物相互作用和剂量优化难题，从而提高治疗的安全性和有效性。 从市场前景来看，双抗药物市场正呈现出蓬勃发展的态势。据市场研究机构预测，2024 - 2032 年间，全球双特异性抗体药物市场规模将以 44.4% 的复合年增长率增长，到 2032 年有望达到 2246 亿美元。PD-1/TIGIT 双抗若能在临床试验中取得成功，将有望填补肿瘤免疫治疗领域的空白，满足未被满足的临床需求，市场潜力巨大。尤其在 PD - 1 抑制剂市场竞争日益激烈的情况下，双抗作为一种升级换代的产品，有可能打破现有的市场格局，为企业带来新的增长点。 除了双抗的开发，药企们也在积极探索 TIGIT 抗体与其他药物的联合使用方案。化疗作为肿瘤治疗的传统手段，能够直接杀伤肿瘤细胞，与 TIGIT 抗体联合，可以在清除肿瘤细胞的同时，释放肿瘤相关抗原，激活免疫系统，增强TIGIT 抗体的疗效。ADC 药物则通过将细胞毒性药物与靶向肿瘤细胞表面抗原的抗体连接，实现对肿瘤细胞的精准杀伤，与 TIGIT 抗体联合，可能从不同角度协同攻击肿瘤细胞，提高治疗效果。 Arcus Biosciences 在STAR - 221 试验失败后，将研发重心转向 HIF - 2α 抑制剂等小分子药物。HIF - 2α 在肿瘤发生发展中作用关键，尤其在肾细胞癌等恶性肿瘤里，其异常激活与肿瘤细胞增殖、血管生成和免疫逃逸紧密相关。正常时 HIF - 2α 表达与活性受严格调控，肿瘤组织中因缺氧和基因突变大量积累，诱导相关基因表达促进肿瘤血管生成，还调节肿瘤细胞代谢和免疫微环境助其免疫逃逸。 Arcus 公司的 HIF - 2α 抑制剂 Casdatifan 临床前景良好，针对晚期肾细胞癌患者的 1/1b 期临床试验中，能快速控制肿瘤生长，疾病控制率达 81%、86% 和 85%，显著优于同类药物，主要副作用仅为低级别贫血，安全性远高于现有治疗方案，表明 HIF - 2α 抑制剂作为新治疗靶点有独特优势和潜力。 这种转向新靶点、新机制的策略，反映了药企在面对临床失败时的灵活应变和对肿瘤生物学机制的深入理解。随着对肿瘤发生发展机制研究的不断深入，越来越多的潜在靶点被发现，为新药研发提供了广阔的空间。虽然新靶点的研发面临着诸多不确定性，如靶点验证、药物设计和临床试验等方面的挑战，但一旦成功，将为肿瘤治疗带来新的突破，开辟全新的治疗领域 。 结尾TIGIT抗体的曲折历程，是肿瘤免疫疗法从狂热走向理性的一课。失败并非终结，而是迭代的开始。无论是转向双抗、联用方案，还是拥抱新靶点，都体现着行业在挫折中的自我修正能力。 参考来源：企业官网；公开资料整理 立即扫码加入药事纵横交流群