更新于：2024-12-20
Rilvegostomig
更新于：2024-12-20
概要
基本信息
药物类型 双特异性抗体 |
别名 AZD 2936、AZD-2936 |
作用机制 PD-1抑制剂(细胞程序性死亡-1抑制剂)、TIGIT抑制剂(T细胞免疫球蛋白ITIM结构域抑制剂) |
在研适应症 |
非在研适应症- |
原研机构 |
非在研机构- |
最高研发阶段临床3期 |
首次获批日期- |
最高研发阶段(中国)临床3期 |
特殊审评- |
登录后查看时间轴
序列信息
Sequence Code 18899517L
来源: *****
Sequence Code 18899526H
来源: *****
Sequence Code 719888445H
来源: *****
Sequence Code 719888446L
来源: *****
关联
29
项与 Rilvegostomig 相关的临床试验Perioperative Therapy With Gemcitabine/Cisplatin/Nab-Paclitaxel and Rilvegostomig for Patients With Resectable Intrahepatic Cholangiocarcinoma (iCCA) - A Phase II Trial
Biliary tract cancer is a highly aggressive and heterogeneous group of gastrointestinal cancers that arise from the intra- or extrahepatic bile ducts (CCA), or the gallbladder (GBC)(1-3). While it accounts for only 0.7% of all malignant tumors and 3% of all gastrointestinal malignancies in adults, both incidence and mortality are increasing. Biliary tract cancers usually present at an advanced stage, with only approximately 20% of patients being diagnosed with an early-stage disease (1, 2, 4). There is a high risk of recurrence post curative radical resection, with 60-70% of patients recurring within 5 years, with 5-year survival of around 25% (1, 2, 5). There is evidence for use of adjuvant chemotherapy with fluoropyrimidine- based regimens as per the BILCAP and ASCOT phase III trials [(5-7).However, despite advances in adjuvant treatment, recurrence rates after resection of BTC remain high even with adjuvant chemotherapy. For example, in the BILCAP study, 5-year RFS was reported as 33.9% (95% CI: 27.6 to 40.2) (1). Therefore, an unmet need exists to optimize peri-operative treatment to reduce recurrence and improve outcomes in patients with resectable BTC.
开始日期2024-12-15 |
申办/合作机构 |
A Phase II Platform Trial of Perioperative Therapies in Locally Advanced Unresectable Gastric Cancer (Neo-VIKTORY)
Gastric cancer (GC) is the fifth most commonly diagnosed cancer, with over one million cases diagnosed annually worldwide. Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) overexpression in GC (seen in 4.4% to 53.4% of patients in different reports) is predictive biomarker of response to HER2-targeting therapies.
Trastuzumab in combination with cisplatin or oxaliplatin, and a fluoropyrimidine (capecitabine or 5-fluorouracil [5-FU]), is approved anti-HER2 therapy for first-line treatment of HER2-positive gastric or gastroesophageal junction (GEJ) cancer.
Rilvegostomig 750 mg Q3W was selected as recommended Phase 2 dose based on all available ARTEMIDE-01 clinical safety, efficacy, PK, RO data as well as modeling analysis. The dose of 750 mg Q3W is predicted to achieve intra-tumoral RO of ≥ 90% in the majority of participants across a broad spectrum of conditions.
This is a phase II study to initially assess the efficacy of perioperative Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) and Capecitabine combination with or without Rilvegostomig in patients with HER2 positive locally advanced unresectable GC and potentially by subsequent protocol amendment in HER2 low locally advanced GC. Other agents may also subsequently be assessed in this protocol, by protocol amendments
Trastuzumab in combination with cisplatin or oxaliplatin, and a fluoropyrimidine (capecitabine or 5-fluorouracil [5-FU]), is approved anti-HER2 therapy for first-line treatment of HER2-positive gastric or gastroesophageal junction (GEJ) cancer.
Rilvegostomig 750 mg Q3W was selected as recommended Phase 2 dose based on all available ARTEMIDE-01 clinical safety, efficacy, PK, RO data as well as modeling analysis. The dose of 750 mg Q3W is predicted to achieve intra-tumoral RO of ≥ 90% in the majority of participants across a broad spectrum of conditions.
This is a phase II study to initially assess the efficacy of perioperative Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) and Capecitabine combination with or without Rilvegostomig in patients with HER2 positive locally advanced unresectable GC and potentially by subsequent protocol amendment in HER2 low locally advanced GC. Other agents may also subsequently be assessed in this protocol, by protocol amendments
开始日期2024-12-01 |
申办/合作机构 |
A Phase III, Randomized, Double-blind, Multicenter, Global Study of Rilvegostomig or Pembrolizumab in Combination With Platinum-based Chemotherapy for the First-line Treatment of Patients With Metastatic Non-squamous Non-small Cell Lung Cancer Whose Tumors Express PD-L1 (ARTEMIDE-Lung03)
The purpose of ARTEMIDE-Lung03 is to evaluate the efficacy and safety of rilvegostomig compared to pembrolizumab, both in combination with platinum-based doublet chemotherapy, as a first-line treatment of patients with non-squamous mNSCLC whose tumors express PD-L1.
开始日期2024-11-27 |
申办/合作机构 |
100 项与 Rilvegostomig 相关的临床结果
登录后查看更多信息
100 项与 Rilvegostomig 相关的转化医学
登录后查看更多信息
100 项与 Rilvegostomig 相关的专利（医药）
登录后查看更多信息
140
项与 Rilvegostomig 相关的新闻（医药）2024-12-19
点击蓝字 关注我们
近年来，随着技术的进步，双特异性抗体（bsAbs）基于其可同时靶向两种不同的抗原或表位，增强免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤作用的特性，成为肺癌领域关注热点。《肿瘤瞭望》特邀河南省肿瘤医院王慧娟教授分享双抗在肺癌领域的不同治疗手段的研究进展，展望未来探索方向。特此整理，以飨读者。
王慧娟 教授
肿瘤学博士 主任医师 教授
河南省肿瘤医院
呼吸内科二病区主任
中国临床肿瘤学会(CSCO) 理事
中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗专家委员会 常委
中国临床肿瘤学会(CSCO)患者教育专家委员会 常委
中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会 常委
中国抗癌协会国际医学交流专业委员会 常委
中国抗癌协会骨与软组织肿瘤整合康复专委会 常委
中国抗癌协会肺癌专委会 委员
中初保肺癌康复公益基金管理委员会 主任委员
中初保胸部肿瘤精准治疗专业委员会 副主委
国家临床医学研究中心中国呼吸肿瘤协作组青年委员会 副主委
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会 常委
河南省抗癌协会青年理事会 常务理事
河南省抗癌协会肺癌专业委员会青年委员会 主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会 委员
PART 1 双特异性抗体的研发概况
01
双特异性抗体的定义及结构分类
双特异性抗体（Bispecific Antibody，BsAb）可同时或先后结合两种抗原或同一抗原不同表位，是有别于单抗及单抗联合用药的 “单药”。根据结构可分为2大类：含Fc片段的双特异性抗体（IgG样）与不含Fc片段的双特异性抗体（非IgG样）。
02
从靶点作用形式看抗肿瘤双抗
从靶点的作用形式看，常见如下3种：
细胞桥接：靶向2种细胞的抗原（如Blinatumomab、IBI318）
双靶点阻断/强化：靶向同一/不同细胞上的两个抗原（如AK104 、IBI322 、KN046）、一端靶向肿瘤微环（如M7824、IBI363）
03
抗肿瘤双特异性抗体的经典作用机制
包括 T 细胞重定向、双信号抑制、同抗原非重叠表位、共定位阻断、双免疫检查点阻断、肿瘤靶向的免疫调节等。
04
在研抗肿瘤双抗的靶点选择及适应症分布
目前，全球双抗靶点开发聚焦T细胞重定向，而中国侧重双免疫检查点阻断，开发主要以实体瘤治疗为主，包括胃、胃食管结合部癌、膀胱癌、胆道恶性肿瘤、鼻咽癌等。
PART 2 靶向双抗在肺癌中的研究进展
01
EGFR×MET
Amivantamab
埃万妥单抗（Amivantamab）是一种新型抗EGFR/c-MET双特异性抗体。早前首次人体、I期研究（CHRYSALIS研究、NCT02609776）结果证明了埃万妥单抗对于EGFR 20外显子插入突变、含铂化疗失败的NSCLC患者可表现出稳定、持久的缓解，同时安全性可耐受。基于该研究的ORR和DoR结果，2021年5月，FDA加速批准埃万妥单抗用于EGFR 20外显子插入突变、含铂化疗失败的NSCLC治疗。
随后，PAPILLON研究（NCT04538664）、MARIPOSA研究（NCT04487080）、MARIPOSA-2研究（NCT04988295）、PALOMA-3研究（NCT05388669）相继开展，分别证实了埃万妥单抗在EGFR 20外显子插入突变患者中疗效显著，联合化疗一线治疗可显著改善患者PFS，联合Lazertinib对比奥希替尼一线治疗也取得阳性结果，对于奥希替尼耐药EGFR敏感突变（ex19del/L858R）晚期NSCLC患者，埃万妥单抗+化疗±拉泽替尼显著改善了其PFS和颅内PFS，但毒性增加。
其皮下制剂显示出不劣于静脉注射的药代动力学和抗肿瘤活性，在保证疗效的同时提高耐受性、减少给药时间及IRR、延长了患者OS。
此外，王慧娟教授表示，EGFR×MET 双特异性抗体开发领域，CKD-702、EMB-01、MCLA-129等创新药物在早期临床研究中表现出临床治疗潜力，期待更多研究数据的公布。
02
MET×MET
REGN5093
一项开放标签、多中心、首次人体、I/II期研究，探索了REGN5093治疗既往接受过已批准的有效疗法治疗的MET突变晚期NSCLC患者的安全性、耐受性、PK和疗效（NCT04077099）。结果显示，REGN5093单药治疗安全性可耐受，在MET 14外显子突变和MET基因扩增、MET蛋白过表达患者中观察到初步疗效信号。
03
HER2×HER3
Zenocutuzumab
一项Ⅰ/Ⅱ期eNRGy研究（NCT02912949）评估了Zenocutuzumab单药治疗NRG1+非小细胞肺癌、胰腺癌和其他实体瘤的安全性和抗肿瘤活性。研究结果显示，Zenocutuzumab单药治疗晚期NRG1+非小细胞肺癌患者，ORR为37.2%，mDOR为14.9个月，且安全性和耐受性良好。基于该研究结果，Zenocutuzumab已被递交上市申请用于NRG1+ NSCLC和PDAC患者治疗，2024年5月，FDA已受理并优先审评。
04
EGFRxHER3
BL-B01D1
BL-B01D1是一款由EGFRxHER3双特异性抗体组成的首创ADC，在首次人体试验（BL-B01D1-101）中更新的BL-B01D1在实体瘤中的安全性和耐受性结果中，总人群cORR39.2%，EGFRm人群cORR为52.5%，PFS 均为5.6个月，表明了BL-B01D1在总人群和EGFRm人群均显示出良好的疗效，期待大样本数据发布。
Izalontamab（SI-B001）
一项多中心、开放标签II期研究（NCT05020457）评估了SI-B001联合化疗治疗局部晚期或转移性EGFR/ALK野生型非小细胞肺癌的安全性及有效性。结果显示，在 EGFR 突变耐药、免疫耐药的NSCLC患者中初步数据出色，已开展 III 期研究（NCT05943795）。
PART 3 免疫双抗在肺癌中的研究进展
2024 ASCO/WCLC/ESMO/ACLC 免疫双抗在肺癌领域的关键研究进展
01
PD-L1×VEGF
依沃西单抗
HARMONi-2（NCT05499390）是一项随机、双盲的Ⅲ期研究，旨在评估依沃西单抗单药对比帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1 表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性NSCLC的疗效和安全性。研究结果显示，对比帕博利珠单抗，依沃西单抗单药一线治疗PD-L1+晚期NSCLC，显著延长PFS。这是首个证实相较于帕博利珠单抗显著改善晚期NSCLC疗效的III期研究，成为PD-L1>1%晚期NSCLC患者一线治疗的最佳选择。
HARMONi-A研究证实了依沃西单抗联合化疗能够显著延长EGFR-TKI经治NSCLC患者的PFS，同时初步显示出OS的获益趋势，且安全性可靠。
对于可切除NSCLC患者，AK112-205研究证实了依沃西单抗无论是作为单药还是与化疗联合使用，在可切除NSCLC的围手术期治疗中均是安全且有效的。
PM8002
一项Ⅱ期临床试验（NCT05756972）中，PM8002与化疗联用治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者，不论PD-L1表达，均观察到抗肿瘤活性，且PD-L1表达水平与缓解率正相关。此外，其安全性可控，停药发生率低。基于这些结果，将在 NSCLC 患者中进行进一步的临床试验。
02
PD-1×CTLA-4
卡度尼利单抗
2024年世界肺癌大会（WCLC）公布了的卡度尼利单抗联合化疗一线治疗PD-L1阴性晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期临床研究（LungCadX）结果，显示出其极具潜力的治疗效应，特别是在鳞癌患者中疗效优越，整体安全性良好。
此外，一项前瞻性、单臂、研究者发起的II期研究（NCT05377658）正在进行中，旨在评估卡度尼利单抗联合化疗围术期治疗可切除的NSCLC的安全性及有效性。初步结果表明，该治疗方案不影响手术可行性，安全性可耐受，可达到较好pCR率和MPR率。研究正在入组中，需要更长时间的随访以评估EFS获益。
AK104-IIT-018研究（NCT05816499）评估了卡度尼利单抗联合安罗替尼和多西他赛二线治疗免疫耐药的晚期NSCLC患者的疗效及安全性。结果同样表现出积极的抗肿瘤信号，同时安全性可控可管。
Volrustomig（MEDI5752）
2024 WCLC上更新的探索MEDI5752一线治疗非鳞状（Nsq）NSCLC疗效及安全性的Ib/II期研究（NCT03530397）结果显示，Volrustomig 联合化疗一线治疗晚期NSCLC，在PD-L1表达低于1%的患者中表现出活性，安全性可控。
艾帕洛利托沃瑞利单抗（QL1706）
一项关键Ⅱ期研究（DUBHE-L-201研究）探索了QL1706联合治疗方案治疗EGFR-TKI耐药NSCLC的临床疗效及安全性。研究结果显示，联合疗法的mPFS达到8.5个月，提示该新型免疫联合治疗模式有望为EGFR-TKI患者带来临床获益，期待更多研究数据的公布。
03
PD-L1×TGF-β
SHR-1701
TRAILBLAZER研究（NCT04580498）证实了SHR-1701用于 III 期不可切除 NSCLC 新辅助治疗，诱导治疗后 ORR 达 58%，手术转化率 25%，安全性可耐受。
04
PD-1×TIGIT
Rilvegostomig（AZD2936）
首次人体ARTEMIDE-01研究探索了AZD2936 在既往经历过CPI治疗的晚期/转移性 NSCLC 患者中的安全性、PK、PD 及初步疗效。研究结果显示，在PD -L1高表达、晚期初治NSCLC中表现出抗肿瘤活性，且安全性可控，III 期研究正在开展。
05
DLL3×CD3
Tarlatamab（AMG757）
Tarlatamab（AMG757）是一个靶向DLL3、半衰期延长的双特异性T细胞衔接器（HLE BiTE®）。
DeLLphi-301是一项评估Tarlatamab单药治疗二线以上ES-SCLC患者的Ⅱ期临床试验，旨在评估Tarlatamab 10mg/100mg两个剂量的有效性和安全性。研究结果显示，10mg剂量水平中显示出良好的抗肿瘤活性，确定为后续研究剂量，ORR为40%、mDoR为9.7个月。2024年5月16日，基于DeLLphi-301的ORR和DoR，FDA加速批准Tarlatamab上市用于含铂化疗进展ES-SCLC的治疗。
DeLLphi-303研究结果显示，Tarlatamab联合PD-L1抑制剂在ES - SCLC一线免疫（PD-L1单抗）联合化疗后维持治疗观察到积极效果，为正在进行的Tarlatamab联合度伐利尤单抗一线维持治疗的III期研究 (DeLLphi-305) 提供支持。
06
免疫双抗在肺癌的III期临床研究概览
PART 4 思考与展望
1.免疫双抗治疗实体瘤的三大障碍（以CD3×TAA为例）
2.双抗的优势和未来探索方向
总结
在肺癌治疗领域，双特异性抗体类药物的研发涵盖了靶向治疗、免疫治疗以及抗体偶联药物（ADC）治疗等方面，相关研究进展可以看出，双抗在不同治疗手段中均展现出了广阔的应用前景，期待未来随着研究探索不断深入，有更多的循证医学证据以支持双抗在肺癌领域的临床实践，突破当前肺癌治疗瓶颈。
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
声 明
凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。
CSCO会议临床1期
2024-12-14
·肿瘤界
点击蓝字 关注我们
引用本文：许静妍, 刘嘉淇, 梅世琪, 等. 靶向TROP-2的抗体药物偶联物在晚期非小细胞肺癌中的研究进展及展望[J]. 中国肺癌杂志, 2024, 27(10):763-776.
本文受国家自然科学基金项目（No.82373349）和南方医科大学科技攀峰青年人才培养专项计划项目（No.G623281109）资助
作者单位：510080 广州，广东省肺癌研究所，南方医科大学附属广东省人民医院（广东省医学科学院）（通信作者：周清，E-mail: gzzhouqing@126.com）
肺癌是全球死亡率最高的肿瘤，其中85%为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）[1]。中国约70%的NSCLC患者确诊时已进展至晚期，失去手术机会[2]，其疾病、社会和经济负担仍然沉重。尽管多年来随着免疫检查点抑制剂和靶向药物等的研发，NSCLC患者的生存期得以延长[3]，对于伴有可靶向基因组改变（actionable genomic alterations, AGAs）、基因突变的晚期NSCLC患者的治疗仍面临各种挑战，其在一线治疗耐药后缺乏有效治疗手段，后线化疗、化疗联合免疫疗法等疗效有限且面临毒副反应[4]；对于不伴有AGAs的NSCLC患者，一线化疗联合免疫标准治疗在程序性细胞死亡配体1（programmed death ligand 1, PD-L1）阳性率<1%或肺鳞癌患者群体中展现的疗效有限[5]，二线标准治疗，中位无进展生存期（progression-free survival, PFS）也仅有3-4个月[6,7]。因此，晚期/转移性NSCLC治疗仍存在大量未满足需求，并推动着新药/新型治疗方案的不断开发。
近年来有关抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate, ADC）的研究不断带来突破。其中，肺癌领域备受关注的ADC靶点——人滋养层细胞表面抗原2（trophoblast cell surface antigen-2, TROP-2）能在肺癌组织内高度表达，参与肿瘤发展的多种信号通路，且与肺癌预后密切相关[8]。目前已进入临床试验阶段治疗NSCLC的TROP-2 ADC包括戈沙妥珠单抗[9]、Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd）[10]和SKB264[11]等数十种。本文将针对治疗NSCLC患者的TROP-2 ADC的研究新进展进行综述，以期加深临床医生对此类药物的了解。
1. TROP-2
在NSCLC中的表达及作用
TROP-2可在NSCLC、乳腺癌、结直肠癌等多种肿瘤细胞中高表达，具有调节细胞生长、转化和增殖等功能[12]。在NSCLC中，64%的肺腺癌和75%的鳞状细胞癌均观察到TROP-2的高表达[8]。TROP-2通路通过钙信号和β-catenin信号以及胞质内蛋白激酶C受体1（receptor for activated C kinase 1, RACK1）的重新定位参与促进血管生成、细胞生长和转移。具体机制涉及：TROP-2分子胞质结构域可被蛋白激酶C（protein kinase C, PKC）磷酸化，导致Ca2+的释放，进而激活酪氨酸/丝氨酸蛋白激酶（Raf）通路和核因子-κB（nuclear factor kappa B, NF-κB）通路，刺激丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）信号传导和细胞周期的进展，诱导细胞内的转录激活因子（activator protein 1, AP-1）调控多个肿瘤相关靶基因[13]。TROP-2胞内结构域可通过β-catenin信号传导，促进干细胞/祖细胞的自我更新[14]。TROP-2还可通过激活整合素β1-RACK1-FAK-Src通路，降低肿瘤细胞的黏附作用，促进肿瘤侵袭和转移[15]。因此，TROP-2不仅是一个肿瘤标志物，更可能在NSCLC的发生和进展中起到重要作用。
基于上述机制，针对TROP-2靶点的药物陆续被研发，近期的一些研究进一步支持了TROP-2与NSCLC的关系。TROP-2在NSCLC中的高表达与患者预后密切相关。2023年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）年会报告了一项基于全球最大NSCLC基因数据集的分析[16]，发现TROP-2高表达组NSCLC患者的PFS（P<0.001）和总生存期（overall survival, OS）（P=0.007）均较低表达组更短；且无论PD-L1的表达如何，TROP-2高表达均与较差的预后独立相关。此外，一项临床前研究[17]在2024年美国癌症研究协会年会中报告，靶向TROP-2的ADC类药物Dato-DXd对颅内TROP-2表达阳性NSCLC小鼠模型具有显著抗肿瘤活性，且对比同种型对照IgG-ADC具有显著的生存获益（P=0.0002），从而支持Dato-DXd针对中枢神经受累患者的治疗。因此，TROP-2在NSCLC中的潜在临床价值，尤其是在ADC药物的开发中，已成为当前研究的焦点。
2. TROP-2 ADC
的构成及作用机制
ADC主要由单克隆抗体（后文简称单抗）、有效载荷和连接体三部分所构成[18]，图1展示了TROP-2 ADC的构成组分及作用机制。目前NSCLC治疗领域正在研发的TROP-2 ADC中，戈沙妥珠单抗、SKB264和Dato-DXd均已进入III期临床试验阶段，表1总结了此3种药物的构成及靶向机制特征。
戈沙妥珠单抗由抗TROP-2单抗Sacituzumab与拓扑异构酶I抑制剂伊立替康的活性代谢物（SN-38）通过可切割的CL2A连接体共轭构成[19]。CL2A连接体对pH敏感，约48 h后戈沙妥珠单抗在动物和人血浆中释放的载荷几乎达到100%[11]。Sacituzumab是一种高亲和力的人源化IgG1，可通过结合Fc受体而诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性等功能[19]。SKB264与戈沙妥珠单抗具有相同的单抗组分和相似的作用机制，该药采用了含有对pH敏感的2-（甲磺酰基）嘧啶接头的连接体，将抗体与载荷贝洛替康衍生物拓扑异构酶I抑制剂（KL610023）共轭连接；这种连接体的稳定性较高，体外研究[11]显示约144 h后SKB264于血浆中释放的载荷可达到70%。相较于戈沙妥珠单抗，相同条件下SKB264在有效载荷暴露量、半衰期和肿瘤抑制率等方面均优于戈沙妥珠单抗[11]。
Dato-DXd由抗TROP-2 IgG1单抗Datopotamab与拓扑异构酶I抑制剂依喜替康衍生物（exatecan derivate, DXd）通过可裂解的四肽连接体偶联构成[10]。该药的连接体通过特异性酶促裂解释放药物，具有极高的稳定性，可以实现对TROP2阳性肿瘤细胞的精准杀伤[10]。Dato-DXd将药物抗体比值（drug-to-antibody ratio, DAR）优化为4，平衡了药物的疗效和毒性，最大化治疗窗口[10]。此外，由于已释放的游离载荷可继续发挥“旁观者效应”（图1），如果其半衰期过长也可能使游离载荷进入循环带来系统性毒性。有研究[20]显示，游离DXd的半衰期仅1.37 h，这保证Dato-DXd具备旁观者效应而不增加过多系统性毒性。
总的来说，TROP-2 ADC药物的开发为NSCLC治疗提供了一个崭新的方向。近年来，戈沙妥珠单抗、Dato-DXd和SKB264等TROP-2 ADC已在NSCLC治疗领域展现出初步的疗效和可控的安全性，具有广阔的应用前景。
3. TROP-2 ADC在
晚期NSCLC中的临床疗效
3.1 戈沙妥珠单抗
作为首个上市的TROP-2 ADC，戈沙妥珠单抗目前在美国已获批了尿路上皮癌、三阴性乳腺癌和激素受体（hormonal receptor, HR）阳性/人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）阴性乳腺癌的适应证。
近年来，戈沙妥珠单抗治疗NSCLC的研究也获得了阶段性成果。IMMU-132-01研究[9]纳入了接受过多线治疗的晚期实体瘤患者（10.9% NSCLC），其中NSCLC队列结果[9]显示，既往经治合并转移的晚期NSCLC患者接受戈沙妥珠单抗治疗后的客观缓解率（objective response rate, ORR）达到了16.7%，中位PFS和OS分别达到4.4和7.3个月。EVOKE-01研究[21]评估了戈沙妥珠单抗与多西他赛在铂类化疗、抗程序性死亡受体1（programmed cell death 1, PD-1）/PD-L1和AGAs靶向治疗期间或治疗后进展的转移性NSCLC患者中的疗效，其初步分析显示研究未达到OS的主要终点，与多西他赛组相比，戈沙妥珠单抗组显示mOS具体数值的改善（11.1 vs 9.8个月，HR=0.84，95%CI：0.68-1.04），在鳞状和非鳞状亚组中结果一致（表2）。EVOKE-02研究[22,23]发现未经治疗的转移性NSCLC患者在接受戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗治疗后，其中PD-L1肿瘤比例评分（tumor proportion score, TPS）≥50%和TPS<50%的患者均可得到可观的早期缓解（表2）。这些结果提示了TROP-2 ADC对于治疗NSCLC患者的潜力和广阔前景。
3.2 Dato-DXd
TROPION-PanTumor01研究[24]纳入了伴或不伴AGAs的、经标准治疗后进展或复发的晚期/转移性NSCLC患者。Dato-DXd 6 mg/kg在该研究中初步展现出抗肿瘤活性：患者ORR值达到26%，中位PFS和OS分别达到6.9和11.4个月（表2）[24]。2022年Shimizu等[25]报告该研究日本队列亚组患者在接受Dato-DXd（4-8 mg/kg）治疗后的ORR值也达到了26%。在中国进行的TROPION-PanTumor02研究[26]中，Dato-DXd 6 mg/kg在晚期或转移性NSCLC队列也显示出一定疗效，其中非鳞状细胞亚组在ORR和PFS方面获益更大（表2）。
TROPION-Lung01研究[27]是首个在肺癌领域获得阳性结果的III期TROP-2 ADC研究，结果显示相较于多西他赛，接受Dato-DXd治疗能够显著改善伴或不伴AGAs的晚期/转移性NSCLC患者的PFS达25%（P=0.004），并表现出更好的长效缓解。非鳞癌NSCLC亚组人群中，Dato-DXd单药相比多西他赛治疗均使患者的PFS显著延长（5.5 vs 3.6个月），其中AGAs亚组也显示Dato-DXd单药相比多西他赛治疗能更好地延长患者的PFS和OS[27]。另一项Dato-DXd在NSCLC患者中的单臂研究ICARUS-LUNG01[28]初步报告了与TROPION-Lung01研究相似的疗效（表2），该研究在未来将进行多项探索性分析以确定与疗效/耐药相关的生物标志物。II期TROPION-Lung05试验[24,29,30]纳入了仅伴有AGAs的晚期/转移性NSCLC患者，发现接受Dato-DXd单药治疗的总体ORR为35.8%，其中占比最大的表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）突变患者的ORR达到43.6%；该研究中亚洲队列报告的ORR为42.4%，其中EGFR突变患者的ORR达到了48.9%。该研究在2024年ASCO年会上报告了颅内疗效分析，研究共纳入53例基线时存在稳定脑转移灶的患者，占研究患者总数的39%，其中55%的患者为EGFR突变阳性[31]。在具有靶病灶的18例患者中，颅内ORR达到22%，中位颅内起效时间为1.5个月，中位颅内缓解持续时间为5.5个月[31]。此外，研究发现无论基线时是否伴有脑转移，患者均可从治疗中获益（表2），这表明Dato-DXd治疗对脑转移患者具有潜在的疗效[31]。
在联合方案探索中，2024年ASCO年会上报告了Ib期TROPION-Lung02研究[32,33]的亚组结果：作为初治或经治的AGAs阴性晚期/转移性NSCLC患者的一线治疗方案，Dato-DXd联合帕博利珠单抗双联组和在此基础上加铂类化疗的三联组患者的ORR值分别达到52%和56%。另一项Ib期TROPION-Lung04研究[29,34]报告了Dato-DXd联合度伐利尤单抗±铂类也可在初治或经治的AGAs阴性晚期/转移性NSCLC患者中表现出良好的治疗反应（表2）。
这些数据提示了，无论作为一线治疗或二线/后线治疗，Dato-DXd单药或联合方案对于晚期伴或不伴转移的NSCLC患者均有显著疗效，尤其是作为一线治疗，且该药具有可耐受的安全性。未来随着III期TROPION-Lung07、08和AVANZAR等研究（表3）结果的公布，将会为NSCLC患者提供更多Dato-DXd治疗方案的选择。
3.3 SKB264
一项针对复发或难治性局部晚期/转移性实体瘤患者的II期研究[35]公布了其中NSCLC队列的结果，发现接受SKB264治疗的患者ORR值达到了43.6%，中位缓解持续时间为9.3个月。其中EGFR野生型亚组（既往接受包括抗PD-1/PD-L1在内的2线治疗）的ORR为26.3%，中位PFS为5.3个月，中位OS为14.1个月；而对于酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）耐药的EGFR突变型NSCLC（50%的患者至少经历1次化疗失败）亚组患者，ORR可达60%，中位PFS为11.5个月（表2）[35]。另有一项II期研究[36]在初治且不伴AGA改变的晚期NSCLC患者中报告了使用SKB264联合KL-A167（抗PD-L1）的初步疗效。研究探索了不同剂量和给药间隔组合，在两组队列中均显示出良好的治疗反应（表2）。特别是在SKB264 5 mg/kg合并KL-A167 900 mg（每2周给药1次）队列中，鳞状与非鳞状NSCLC患者ORR分别达到了84.0%和72.5%，6个月PFS率分别为73.5%和93.8%；PD-L1表达为1%、1%-49%和≥50%的患者ORR分别达到63.2%、81.3%及87.0%，6个月PFS率分别为82.2%、76.6%和91.3%[36]。
在上述研究基础上，目前III期SKB264-III-09试验正在积极推进中，该研究将在伴EGFR或其他基因突变但EGFR-TKIs治疗失败的晚期/转移性NSCLC患者中，对比SKB264单药和培美曲塞联合铂类药物的疗效和安全性。此外，正在招募患者的III期MK-2870-007研究也将于PD-L1 TPS≥50%的转移性NSCLC患者的一线治疗中进行SKB264联合帕博利珠单抗与帕博利珠单抗单药的疗效与安全性比较（表3）。
3.4 其他正在开展的TROP-2 ADC临床研究
表3总结了目前正在积极开展中的TROP-2 ADC治疗NSCLC（包括含有NSCLC队列的实体瘤）患者的临床试验，其中大多数研究的主要疗效终点设计为ORR、PFS或OS，安全性终点旨在观察不良事件、治疗期出现的不良事件或严重不良事件的发生。
已在实体瘤患者的NSCLC队列人群中获得了初步探索结果的TROP-2 ADC尚有PF-06664178和DB-1305（表2）。PF-06664178是一种通过靶向TROP-2将细胞毒性药物Aur0101递送至肿瘤细胞的ADC，其I期研究纳入了31例（19%）晚期或转移性NSCLC患者并获得了37.9%的最佳总体反应（病情稳定的患者比例），然而该研究因毒性过大而提前结束[37]。DB-1305是一种通过四肽将抗TROP-2抗体与新型拓扑异构酶I抑制剂P1021偶联而成的靶向ADC；有研究者[38]在2023年欧洲肿瘤内科学会会议上报告了DB-1305的I/II期单臂临床试验的初步结果，发现该药治疗既往接受过标准治疗而失败的NSCLC队列患者的ORR达到了46.2%。另一种TROP-2 ADC，BL-M02D1的有效载荷为小分子毒素Ed-04（拓扑异构酶抑制剂），其I/II期临床试验也已经启动，旨在晚期/转移性NSCLC或其他实体肿瘤中探索该药的安全性、最佳剂量和初步疗效（表3）。
4. TROP-2 ADC在
晚期NSCLC中的安全性及其管理
ADC研发追求药物毒性和有效性的平衡，优化抗体、有效载荷和连接体一直是ADC药物的前沿问题。降低不良反应和实现不良反应的可管理是ADC临床应用的重点。
在IMMU-132-01研究[9]中，患者接受戈沙妥珠单抗治疗后发生治疗相关消化系统不良反应最常见有恶心和腹泻，分别占总患者人群的62.6%和56.2%，多数为轻微反应，3级恶心和腹泻发生率分别为3.6%和7.9%；治疗相关血液系统不良反应最常见的有中性粒细胞减少（57.8%），3级中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少的发生率分别为42.4%和5.3%[9]。EVOKE-01研究[21]报告戈沙妥珠单抗和多西他赛组分别有6.8%和14.2%的患者因治疗相关不良事件而停药，其中1.4%和1.0%导致死亡。戈沙妥珠单抗组中性粒细胞减少和≥3级中性粒细胞减少发生率分别为37.5%和24.7%，低于多西他赛组的42.7%和36.8%[21]。
在TROPION-PanTumor01研究[24]中，Dato-DXd治疗引起的任何级别中性粒细胞计数减少的发生率为5.6%，且大多数中性粒细胞减少症为1或2级，没有出现≥4级的中性粒细胞减少症或任何级别的发热性中性粒细胞减少症。在TROPION-Lung01研究[27]中，Dato-DXd较传统化疗多西他赛的血液学毒性明显降低，≥3级中性粒细胞减少症发生率为0.7%（多西他赛组为23.4%），且暂未报告其他显著血液学毒性事件。对于间质性肺病（interstitial lung disease, ILD），目前Dato-DXd相关临床试验所报告的ILD 事件大多为1/2级，多数经治疗后可控制病情。TROPION-PanTumor 01研究[24]报告了接受6 mg/ kg Dato-DXd治疗的NSCLC患者中有3例（6%）发生与药物相关的ILD（2例为2级，1例为4级）；TROPION-Lung 01研究[27]报告了使用6 mg/kg Dato-DXd的NSCLC患者有3.7%发生≥3级的药物相关的ILD或肺炎，多西他赛组的比例为1.4%。
SKB264目前可获取的临床研究安全性资料较少，在血液系统毒性方面，有研究[35,39]报告了治疗相关的≥3级中性粒细胞计数下降和贫血分别占患者人群的34.9%和30.2%，≥3级白细胞计数下降的发生率为25.6%，≥3级的口腔炎发生率为9.3%。
总体上，大多数TROP-2 ADC治疗NSCLC的安全性可控，相关不良反应可基于国内外抗肿瘤治疗相关指南/专家共识，结合临床诊治经验进行相应处理（表4）。
5. 总结与展望
尽管肺癌治疗手段不断丰富，临床上针对NSCLC的一线至后线治疗的需求仍未得到满足，例如AGAs人群的一线治疗需考虑分子特征、病理学变异和临床表现，不伴AGAs人群在一线治疗中由于缺乏充分的分子标志物指导，且后线治疗患者的生存期仍较短[40]。目前，TROP-2 ADC在NSCLC领域的研究正在不断深入，无论是在前线治疗、后线治疗，还是在不同疾病亚型，都已经展开了大量临床实验，提示TROP-2 ADC在NSCLC治疗中具有潜力，并值得进一步关注和探索。
5.1 后线治疗
在后线治疗领域，戈沙妥珠单抗和Dato-DXd分别展开了与多西他赛的头对头比较。戈沙妥珠单抗相关的3期EVOKE-01研究在转移性NSCLC患者中仅显示mOS具体数值的改善，未达到OS的主要终点。Dato-DXd相关的TROPION-Lung01研究取得了阳性成果，能够显著改善伴或不伴AGAs的晚期或转移性NSCLC患者的PFS和OS情况。
5.2 前线治疗
TROP-2 ADC在NSCLC前线治疗研究的探索通常结合免疫治疗。ADC通过触发免疫原性细胞死亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性和树突状细胞活化从而对免疫疗法起到补充作用[41]。EVOKE-02研究显示无论PD-L1表达水平如何，戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗在初治患者中均能获得较为理想的早期缓解。TROPION-Lung02研究显示Dato-DXd联合帕博利珠单抗（±铂类化疗）在AGAs阴性NSCLC初治及经治患者中的ORR较高。其他如TROPION-Lung04和SKB264联合KL-A167的研究也证实了TROP-2 ADCs与免疫治疗联用的有效性。目前，多个3期研究正在展开，EVOKE-03、TROPION-Lung07、 TROPION-Lung08研究和MK-2870-007研究拟探索戈沙妥珠单抗、Dato-DXd或SKB264联合帕博利珠单抗的疗效。TROPION-Lung10和AVANZAR研究拟探索Dato-DXd与 Rilvegostomig或度伐利尤单抗的联合疗效。这些研究旨在探索ADC-免疫联合治疗方案对提高治疗效果和患者生存期的潜力。
5.3 不同人群的治疗
在伴有AGAs改变的NSCLC患者中，TROPION-Lung01研究非鳞癌患者的亚组显示，Dato-DXd单药治疗相较于多西他赛能够更有效地改善患者生存情况。TROPION-Lung05试验针对AGAs患者发现，EGFR突变患者的ORR达到43.6%，亚洲队列也表现出类似水平。此外，SKB264在TKIs耐药的EGFR突变NSCLC患者中也展现了良好疗效。目前，包括VELOCITY-Lung、ORCHARD、 TROPION-Lung14和TROPION-Lung15等研究正在进行，探索不同TROP-2 ADC联合奥希替尼等免疫治疗的应用前景。同时，SKB264-III-09研究也在探索SKB264和培美曲塞联合治疗在AGAs患者中的效果。
对于伴有脑转移的NSCLC，前述基础研究已显示 TROP-2 ADC在突破传统药物血脑屏障限制方面展现出独特的优势。TROPION-Lung05研究[31]数据表明，无论患者基线时是否伴有脑转移，Dato-DXd均能带来临床获益，尤其是在脑转移患者中的颅内缓解率达到22%，表明TROP-2 ADC有望成为未来治疗脑转移NSCLC的重要手段，有待进一步深入研究。
5.4 ADC药物的优化
TROP-2 ADCs的结构优化，尤其是连接体和有效载荷的改进，将在提升药物疗效和安全性方面发挥关键作用。Dato-DXd采用了独特的四肽连接体， SKB264的连接体相较于戈沙妥珠单抗也更具稳定性。此外，除了优化组分，尚有新型选择，包括使用双特异性抗体增强肿瘤特异性，使用小分子药物代替抗体以提高穿透力，以及尝试其他有效载荷，如非细胞毒性有效载荷相比传统的细胞毒性有效载荷具有潜在优势，包括降低对健康细胞的毒性和提高对癌细胞的特异性。期待未来新一代TROP-2 ADC进一步提升针对晚期NSCLC患者的治疗效果。
5.5 ADC在其他肺癌领域的开发
2023 年欧洲肿瘤内科学会大会上公布了戈沙妥珠单抗治疗小细胞肺癌的初步研究结果，研究纳入了既往接受过不超过1线铂类化疗和抗PD -1/PD-L1治疗后进展的广泛期小细胞肺癌患者，疗效分析显示ORR达到了29%[42]。这为TROP-2 ADC治疗进一步扩大应用范围提供了启示。
参考文献
向上滑动查看
Duma N, Santana-Davila R, Molina JR. Non-small cell lung cancer: epidemiology, screening, diagnosis, and treatment. Mayo Clin Proc, 2019, 94(8): 1623-1640. doi: 10.1016/j.mayocp.2019.01.013
Zhou Y, Yang Y, Yang C, et al. Epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations in non-small cell lung cancer (NSCLC) of Yunnan in southwestern China. Oncotarget, 2017, 8(9): 15023-15033. doi: 10.18632/oncotarget.14706
Jia B, Lv C, Chang JH, et al. Progressions in targeted therapy for non- small-cell lung carcinoma with uncommon mutations. Zhonghua Yixue Zazhi, 2022, 102(13): 969-976. [郏博, 吕超, 常建华, 等. 非小细胞肺癌非常见突变靶向治疗研究进展. 中华医学杂志, 2022, 102(13): 969-976.] doi: 10.3760/cma.j.cn112137-20211008-02215
Yang JC, Lee DH, Lee JS, et al. Phase III KEYNOTE-789 study of pemetrexed and platinum with or without pembrolizumab for tyrosine kinase inhibitor‒resistant, EGFR-mutant, metastatic nonsquamous non-small cell lung cancer. J Clin Oncol, 2024, 42(34): 4029-4039. doi: 10.1200/JCO.23.02747
Li Z, Lu S. Who should receive the chemotherapy-free combination of nivolumab plus ipilimumab as the first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer?. J Clin Oncol, 2023, 41(6): 1172-1175. doi: 10.1200/JCO.22.02278
Wu Y L, Lu S, Cheng Y, et al . Nivolumab versus docetaxel in a predominantly Chinese patient population with previously treated advanced NSCLC: CheckMate 078 randomized phase III clinical trial. J Thorac Oncol, 2019, 14(5): 867-875. doi: 10.1016/j.jtho.2019.01.006
Zhou C, Huang D, Fan Y, et al. Tislelizumab versus docetaxel in patients with previously treated advanced NSCLC (R ATIONALE-303): A phase 3, open-label, randomized controlled trial. J Thorac Oncol, 2023, 18(1): 93-105. doi: 10.1016/j.jtho.2022.09.217
Inamura K, Yokouchi Y, Kobayashi M, et al. Association of tumor TROP 2 expression with prognosis varies among lung cancer subtypes. Oncotarget, 2017, 8(17): 28725-28735. doi: 10.18632/ oncotarget.15647
Bardia A, Messersmith WA, Kio EA, et al. Sacituzumab govitecan, a Trop-2 - directed antibody- drug conjugate, for patients with epithelial cancer: final safety and efficacy results from the phase I/II IMMU-132-01 basket trial. Ann Oncol, 2021, 32(6): 746-756. doi: 10.1016/j.annonc.2021.03.005
Okajima D, Yasuda S, Maejima T, et al. Datopotamab deruxtecan, a novel TROP2-directed antibody-drug conjugate, demonstrates potent antitumor activity by efficient drug delivery to tumor cells. Mol Cancer Ther, 2021, 20(12): 2329-2340. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-21-0206
Cheng Y, Yuan X, Tian Q , et al. Preclinical profiles of SKB264, a novel anti-TROP2 antibody conjugated to topoisomerase inhibitor, demonstrated promising antitumor efficacy compared to IMMU-132. Front Oncol, 2022, 12: 951589. doi: 10.3389/fonc.2022.951589
Parisi C, Mahjoubi L, Gazzah A, et al. TROP-2 directed antibody-drug conjugates (ADCs): The revolution of smart drug delivery in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Cancer Treat Rev, 2023, 118: 102572. doi: 10.1016/j.ctrv.2023.102572
Goldenberg DM, Stein R, Sharkey RM. The emergence of trophoblast cell-surface antigen 2 (TROP-2) as a novel cancer target. Oncotarget, 2018, 9(48): 28989-29006. doi: 10.18632/oncotarget.25615
Stoyanova T, Goldstein AS, Cai H, et al. Regulated proteolysis of Trop2 drives epithelial hyperplasia and stem cell self-renewal via β-catenin signaling. Genes Dev, 2012, 26(20): 2271-2285. doi: 10.1101/ gad.196451.112
Trerotola M, Li J, Alberti S, et al. Trop-2 inhibits prostate cancer cell adhesion to fibronectin through the β1 integrin-RACK1 axis. J Cell Physiol, 2012, 227(11): 3670-3677. doi: 10.1002/jcp.24074
Levy BP, Felip E, Reck M, et al. TROPION-Lung08: phase III study of datopotamab deruxtecan plus pembrolizumab as first-line therapy for advanced NSCLC. Future Oncol, 2023, 19(21): 1461-1472. doi: 10.2217/fon-2023-0230
Jones KJ, Suksomboon M, rosenthal S, et al. Abstract 1911: Dato- DXd mediates anti-tumor activity in preclinical TROP2-expressing intracranial tumor model. Cancer Res, 2024, 84(6_Supplement): 1911. doi: 10.1158/1538-7445.AM2024-1911
Abuhelwa Z, Alloghbi A, Nagasaka M. A comprehensive review on antibody-drug conjugates (ADCs) in the treatment landscape of non- small cell lung cancer (NSCLC). Cancer Treat Rev, 2022, 106: 102393. doi: 10.1016/j.ctrv.2022.102393
Goldenberg DM, Cardillo TM, Govindan SV, et al . Trop-2 is a novel target for solid cancer therapy with sacituzumab govitecan (IMMU-132), an antibody-drug conjugate (ADC). Oncotarget, 2015, 6(26): 22496-22512. doi: 10.18632/oncotarget.4318
Nagai Y, Oitate M, Shiozawa H, et al. Comprehensive preclinical pharmacokinetic evaluations of trastuzumab deruxtecan (DS-8201a), a HER2-targeting antibody-drug conjugate, in cynomolgus monkeys. Xenobiotica, 2019, 49(9): 1086-1096. doi: 10.1080/00498254.2018.15 31158
Paz-Ares LG, Juan-Vidal O, Mountzios GS, et al . Sacituzumab govitecan versus docetaxel for previously t reated advanced or metastatic non-small cell lung cancer: the randomized, open-label phase III EVOKE-01 study. J Clin Oncol, 2024, 42(24): 2860-2872. doi: 10.1200/JCO.24.00733
Patel JD, Cho BC, Cobo M, et al. Sacituzumab govitecan (SG) + pembrolizumab (pembro) in first-line (1L) metastatic non-small cell lung cancer (mNSCLC) with PD-L1 ≥ 50%: Cohort A of EVOKE-02. J Clin Oncol, 2024, 42(16_suppl): 8592. doi: 10.1200/JCO.2024.42.16_ suppl.8592
Cho BC, editor. OA05.04 Sacituzumab govitecan + Pembrolizumab in 1L metastatic non-small cell lung cancer: preliminary results of the EVOKE-02 study. 2023 World Conference on Lung Cancer; 10 Sep 2023; Singapore.
A h n M J , C ho BC , Goto Y, e t a l . 552 P T ROPION- Lu ng 05 : Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in Asian patients (pts) with previously treated non-small cell lung cancer (NSCLC) with actionable genomic alterations (AGAs). Ann Oncol, 2023, 34: S1684-S1685. doi: 10.1016/j.annonc.2023.10.630
Shimizu T, Kitazono S, Garon EB, et al. O13-6 Japanese subgroup analysis of datopotamab deruxtecan in NSCLC cohort of TROPION- PanTumor 01, a phase 1 study. Ann Oncol, 2022 , 33: S 476. doi: 10.1016/j.annonc.2022.05.045
Sun Y, Xiao Z, Cheng Y, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in Chinese patients (pts) with advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from the phase 1/2 TROPION-PanTumor02 study. J Clin Oncol, 2024, 42(16_suppl): 8548. doi: 10.1200/JCO.202 4.42.16_suppl.8548
Ahn MJ, Tanaka K, Paz-Ares L, et al. Datopotamab deruxtecan versus docetaxel for previously treated advanced or metastatic non-small cell lung cancer: the randomized, open-label phase III TROPION-Lung01 study. J Clin Oncol, 2024, JCO2401544. Epub ahead of print. doi: 10.1200/JCO-24-01544
Planchard D, Cozic N, Wislez M, et al. ICARUS-LUNG01: A phase 2 study of datopotomab deruxtecan (Dato-DXd) in patients with previously treated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC), with sequential tissue biopsies and biomarkers analysis to predict treatment outcome. J Clin Oncol, 2024, 42(16_suppl): 8501. doi: 10.1200/JCO.2 024.42.16_suppl.8501
Papadopoulos K P. 1314MO TROPION-Lung 05: Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in previously treated non-small cell lung cancer (NSCLC) with actionable genomic alterations (AGAs). Ann Oncol, 2023, 34: S755-S756. doi: 10.1016/j.annonc.2023.09.2348
Paz-Ares L. 1314MO TROPION-Lung05: Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in previously treated non-small cell lung cancer (NSCLC) with actionable genomic alterations (AGAs). European Society for Medical Oncology; 2023 21 Oct 2023; Madrid, Spain.
Lisberg A, A hn MJ, K itazono S, et al . Intracranial ef f icacy of datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in patients (pts) with previously treated advanced/metastatic non-small cell lung cancer (a/m NSCLC) with actionable genomic alterations (AGA): Results from TROPION- Lung05. J Clin Oncol, 2024, 42(16_suppl): 8593. doi: 10.1200/JCO.20 24.42.16_suppl.8593
Levy BP, Paz-Ares LG, Su WC, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato- DXd) plus pembrolizumab (pembro) with or without platinum chemotherapy (Pt-CT) as first-line (1L) therapy for advanced non- small cell lung cancer (aNSCLC): Subgroup analysis from TROPION- Lung02. J Clin Oncol, 2024, 42(16_suppl): 8617. doi: 10.1200/JCO.20 24.42.16_suppl.8617
Goto Y, Su WC, Levy BP, et al. TROPION-Lung02: Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) plus pembrolizumab (pembro) with or without platinum chemotherapy (Pt-CT) in advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC). J Clin Oncol, 2023, 41(16_suppl): 9004. doi: 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.9004
Papadopoulos KP, Bruno D, Kitazono S, et al. OA05.06 Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) + Durvalumab &# xb1; Carboplatin in advanced/mNSCLC: Initial results from phase 1b TROPION-Lung04. J Thorac Oncol, 2023, 18(11): S55. doi: 10.1016/j.jtho.2023.09.043
Fang W, Cheng Y, Chen Z, et al. Abstract CT247: Updated efficacy and safety of anti-TROP2 ADC SKB264 (MK-2870) for previously t reated advanced NSCLC in phase 2 study. Cancer Res, 2024, 84(7_Supplement): CT247. doi: 10.1158/1538-7445.AM2024-CT247
Fang W, Wang Q , Cheng Y, et al. Sacituzumab tirumotecan (SKB264/ MK-2870) in combination with KL-A167 (anti-PD-L1) as f irst- line treatment for patients with advanced NSCLC from the phase II OptiTROP-Lung01 study. J Clin Oncol, 2024, 42(16_suppl): 8502. doi: 10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.8502
King GT, Eaton KD, Beagle BR, et al. A phase 1, dose-escalation study of PF-06664178, an anti-Trop-2/Aur0101 antibody-drug conjugate in patients with advanced or metastatic solid tumors. Invest New Drugs, 2018, 36(5): 836-847. doi: 10.1007/s10637-018-0560-6
Marathe O, editor. 689P - DB-1305 (a Trop-2 targeted antibody- drug-conjugate [ADC]) in patients (pts) with advanced solid tumors: Preliminary clinical results from the phase (Ph) I/IIa study. European Society for Medical Oncology; 21 Oct 2023; Madrid, Spain.
Fang W, Cheng Y, Chen Z, et al. SKB264 (TROP2-ADC) for the treatment of patients with advanced NSCLC: Efficacy and safety data from a phase 2 study. J Clin Oncol, 2023, 41(16_suppl): 9114. doi: 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.9114
Auclin E, Benitez-Montanez J, Tagliamento M, et al. Second-line treatment outcomes after progression from first-line chemotherapy plus immunotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer, 2023, 178: 116-122. doi: 10.1016/j.lungcan.2023.02.002
Passaro A, Jänne PA, Peters S. Antibody-drug conjugates in lung cancer: recent advances and implementing strategies. J Clin Oncol, 2023, 41(21): 3747-3761. doi: 10.1200/JCO.23.00013
Dowlati A, Cervantes A, Babu S, et al. 1990MO Sacituzumab govitecan (SG) as second-line (2L) treatment for extensive stage small cell lung cancer (ES-SCLC): Preliminary results from the phase II TROPiCS-03 basket trial. Ann Oncol, 2023, 34: S1061-S1062.
Borghaei H, Waqar SN, Bruno DS, et al. TROPION-Lung04: phase 1b, multicenter study of datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in combination with immunotherapy ± carboplatin in advanced/ metastatic non-small cell lung cancer (m NSCLC). J Clin Oncol, 2023, 41(16_suppl): TPS3158. doi: 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl. TPS3158
Chen YF, Xu Y Y, Shao ZM, et al . Resistance to antibody- drug conjugates in breast cancer: mechanisms and solutions. Cancer Commun (Lond), 2023, 43(3): 297-337. doi: 10.1002/cac2.12387
The Society of Chemotherapy, China Anti- Cancer Association, Committee of Neoplastic Supportive-Care (CONS), China Anti- Cancer Association. Consensus on the clinical diagnosis, treatment, and prevention of chemotherapy-induced thrombocytopenia in China (2019 version). Zhongguo Zhongliu Linchuang, 2019, 46(18): 923-929. [中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会. 中国肿瘤化疗相关性血小板减少症专家诊疗共识(2019版). 中国肿瘤临床, 2019, 46(18): 923-929.] doi: 10.3969/ j.issn.1000-8179.2019.18.914
Professional Committee on Clinical Research of Oncology Drugs, Chinese Anti-Cancer Association, Expert Committee for Monitoring the Clinical Application of Antitumor Drugs, Breast Cancer Expert Committee of National Cancer Quality Control Center, et al. Expert consensus on the clinical application of antibody drug conjugates in the treatment of malignant tumors (2023 edition). Zhonghua Zhongliu Zazhi, 2023, 45(9): 741-762. [中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会, 国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会, 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 等. 抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用中国专家共识(2023版). 中华肿瘤杂志, 2023, 45(9): 741-762.] doi: 10.3760/cma.j.cn112152-20220713-00489
Anticancer Drug-induced Interstitial Lung Disease Management Group. Expert consensus on the diagnosis and treatment of anticancer drug-induced interstitial lung disease. Zhonghua Zhongliu Zazhi, 2022, 44(7): 693-702. [抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识专家委员会. 抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(7): 693-702.] doi: 10.3760/cma.j.cn112152-20220412-00244
ASMC in CSCO, SCRC. Expert consencus on diagnosis,prevention and treatment of acute oral mucositis induced by anti-tumor therapy. Linchuang Zhongliuxue Zazhi, 2021, 26(5): 449-459. [中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会, 中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复治疗专家委员会. 抗肿瘤治疗引起急性口腔黏膜炎的诊断和防治专家共识. 临床肿瘤学杂志, 2021, 26(5): 449-459.] doi:10.3969/j.issn.1009-0460.2021.05.011
Breast Cancer Group, Branch of Oncologist, Chinese Medical Doctor Association; International Medical Exchange Society, Chinese Anti- Cancer Association. Chinese expert consensus of antibody-drug conjugate toxicity management for breast cancer. ZhonghuaZhongliuZazhi, 2022, 44(9): 913-927. [中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组, 中国抗癌协会国际医疗交流分会. 中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(9): 913-927.] doi:10.3760/cma.j.cn112152-20220521-00360
声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。
排版：lagertha
校对：松月
免疫疗法抗体药物偶联物临床结果CSCO会议
2024-12-11
·药智网
阿斯利康近日公布，其PD-L1单抗度伐利尤单抗（Imfinzi）新适应症在美国获FDA批准，用于治疗在同时进行铂类化疗和放射治疗后病情未进展的局限期小细胞肺癌(LS-SCLC)的成年患者，成为全球首个也是唯一一个针对LS-SCLC的免疫治疗方案。
ADRIATICⅢ期临床试验中，度伐利尤单抗组的平均总生存期（OS）为55.9个月，安慰剂组为33.4个月，整整提高了22.5个月，这是非常具有突破性的进展，打破了LS-SCLC长达30多年的治疗瓶颈。
阿斯利康「挖到金矿」，其肺癌治疗版图进一步扩大。
01
扩大肺癌版图
2000年以前，肺癌的治疗仅有化疗、放疗和手术3种手段，特别是晚期肺癌患者选择有限。直到2004年，EGFR靶点首次在非小细胞肺癌（NSCLC）中被发现，自此开启了肺癌精准诊疗的发展之路。EGFR基因突变是NSCLC中常见的一种驱动基因变异，尤其在亚裔人群中。2024年是发现EGFR靶点的20周年，从最初的第一代EGFR-TKI吉非替尼到目前的第三代EGFR-TKI奥希替尼，阿斯利康引领EGFR肺癌靶向治疗持续发展与创新。
阿斯利康在肺癌领域的深耕不止于此。除了EGFR靶向药物，还上市了中国首个MET抑制剂赛沃替尼和中国首个PD-L1抑制剂度伐利尤单抗。
ADC药物作为新型抗体药物，结合了抗体的高特异性靶向能力和药物的强效杀伤作用，可实现对肿瘤细胞的精准打击，尤其在实体瘤治疗领域拥有较大优势。尤其是2022年DS-8201的横空出世，引爆了ADC药物研发新一轮的热潮，各个生物医药企业纷纷布局，其研发和临床应用也在近几年取得了令人瞩目的进展。国内外ADC企业研发关注点大体相同，主要集中在HER2、TROP2等热门靶点。
阿斯利康在靶向HER2 ADC药物和靶向TROP2 ADC药物中均有肺癌适应症布局。靶向HER2 ADC方面，大名鼎鼎的德曲妥珠单抗（DS-8201）是FDA和国内批准治疗HER2突变NSCLC的首款药物，填补了领域空白，彻底改变了无药可用的窘境，成为HER2突变NSCLC目前唯一的靶向疗法。
TROP2 ADC方面，在最新公布的TROPION-Lung01和TROPION-Lung05临床试验汇总分析结果显示，阿斯利康与第一三共联合开发的datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）在EGFR-TKIs耐药的EGFR突变晚期或转移性NSCLC患者中具有显著临床获益。目前该药物已向FDA提交了生物制品许可申请（BLA），Dato-DXd有望成为NSCLC领域首个TROP2 ADC药物，开启肺癌ADC治疗新时代。此外，阿斯利康还研发了一款专有的病理学计算平台——定量连续评分（QCS），用人工智能手段能精准地定量生物标记物TROP2，旨在为最有可能从中获益的人提供ADC治疗指导。还与罗氏公司合作，将其转变为一种伴随诊断产品，如果获得批准，可以支持Dato-DXd的上市。
在免疫治疗的“新战场”上，双抗领域正逐渐站上舞台中央，阿斯利康自然不会错过这个大风口。今年，阿斯利康在世界肺癌大会(WCLC)公布了其旗下两款免疫双抗疗法Rilvegostomig(PD-1/TIGIT)和Volrustomig(PD-1/CTLA-4)分别在转移性NSCLC患者，以及联合化疗一线治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示：在非接受过免疫检查点疗法治疗的NSCLC患者中，Rilvegostomig不仅在PD-L1高表达方面具有61.8%的高响应率数据，同时在PD-L1低表达方面患者中具有29%的不俗响应率，也支持了阿斯利康快速启动和K药的头对头三期临床试验；Volrustomig联合化疗即使在PD-L1表达低于1%的NSCLC患者中也有效，而传统免疫疗法对这类患者无效。非鳞状细胞癌患者的缓解率为43%，而鳞状细胞癌患者的缓解率为50%。
在肺癌布局上，阿斯利康已手握免疫疗法、靶向治疗、ADC三种商业化品种。不难看出中国正在成为阿斯利康肺癌药物布局的关键角色。阿斯利康预计，到2030年，力争把9个新产品、26个新适应症带到中国。而在全球，愿景是到2030年，有三分之二的肺癌患者获益于阿斯利康的药物。
02
小细胞肺癌，峰回路转
小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌的15%，每年在中国有约16万新发患者，根据疾病发展阶段，小细胞肺癌可以分成局限期（LS-SCLC）和广泛期（ES-SCLC）两个阶段，分别约占到小细胞肺癌的1/3和2/3。小细胞肺癌的治疗手段以化疗和免疫治疗为主：ES-SCLC 1L标准治疗为免疫治疗（PD-1/PD-L1单抗）联合含铂双药化疗，一线治疗进展后的患者，一般采用其他化疗手段。小细胞肺癌的预后较差，存在高度未被满足的临床需求，新靶点、新机制的产品有潜力改写SCLC临床指南。
2022年全球SCLC市场规模为46亿美元，这还是在并没有针对性靶向药物获批情况下取得的数据，随着靶向药物的陆续获批，SCLC全球市场规模有望在2031年增至129亿美元，并极有可能诞生百亿美元级别的“药王”产品。
目前PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗已经稳稳占据SCLC一线治疗市场，当患者PD-1/PD-L1抑制剂耐药后，可选的有效二线疗法也并不多，这是ES-SCLC预后差的直接原因。基于ES-SCLC二线疗法的巨大空白，多款新型药物如双特异性T细胞衔接分子（BiTE）、抗体药物偶联物（ADC）等正猛攻这一蓝海市场。
最先取得突破的是DLL3/CD3双抗，FDA在今年5月通过加速审批的方式批准安进Tarlatamab上市，用于在铂类化疗后疾病进展的ES-SCLC患者，对于SCLC疾病、对于靶点DLL-3、对于T细胞结合器（TCE）破局实体瘤，带来三重重要意义。在2期临床试验DeLLphi-301中，Tarlatamab让40%的SCLC患者肿瘤大幅缩小或消失。
DLL3是一种在SCLC细胞表面存在的蛋白，其作用是抑制Notch信号，通常它会只表达于细胞内部，但在SCLC表面会出现异常表达，近90%的SCLC细胞都会存在DLL3异常表达，而正常细胞则不会。这也使得DLL3成为攻克SCLC的绝佳靶点。目前多家药企正在开发几种DLL3靶向疗法用于治疗小细胞肺癌，除了T细胞结合器（TCE）还包括抗体偶联药物（ADC）和嵌合抗原受体（CAR）疗法。
ADC的探索方兴未艾。截至目前，虽然全球尚未有一款SCLC ADC药物获批上市，但随着近几年相关靶点药物的开发，SCLC临床布局竞争也相当激烈。其中B7-H3 ADC最为炙手可热，成为各大药企竞相角逐的焦点。B7-H3是一种跨膜蛋白，和PD-L1同属于B7家族。研究发现，B7-H3在多种癌症类型的肿瘤细胞中都存在过度表达，包括肺癌、前列腺癌和食管癌等。而在小细胞肺癌中，大约65%的患者肿瘤中都呈现B7-H3高表达的现象。这使其成为癌症领域一个有前景的治疗靶点。特别是在缺药的小细胞肺癌领域，B7-H3已展现出了较为惊艳的治疗效果。
第一三共的I-DXd（Ifinatamab Deruxtecan）是全球首个进入Ⅲ期临床的B7-H3 ADC，针对SCLC。在2023 WCLC大会上公布的I-DXd治疗SCLC I/II期试验的亚组分析结果显示：在21例晚期SCLC患者中，ORR为52.4%，mPFS为5.6个月，mOS达12.2个月。国内方面，豪森的HS-20093和宜联生物YL201紧随其后也相继启动Ⅲ期临床，均针对的是SCLC。
值得一提的是，此前绿叶制药申报的注射用芦比替定在国内获批上市引起了不小的关注。芦比替定(lurbectedin)是由PharmaMar开发的一种可与DNA小凹槽共价结合的生物碱类化合物，最早于2020年5月15日于FDA加速获批用于经铂化疗进展转移性成人SCLC，是自1997年以来、唯一获得FDA批准用于复发SCLC二线治疗的新化学实体。
2023 CSCO SCLC诊疗指南已经将芦比替定作为SCLC二线治疗的Ⅲ级推荐（2A），实现了中国SCLC二线治疗与国际接轨。在2024年的指南更新中，芦比替定联合免疫检查点药物首次被写入复发SCLC推荐治疗的注释部分（基于LUPER研究和2SMALL研究）。
参考来源
1.https://mp.weixin.qq.com/s/j-3ypzd9uyy2KX6v-cTnhQ
2.https://mp.weixin.qq.com/s/MDlH4bfBU31ucIUBbuiNXA
3.https://mp.weixin.qq.com/s/Ewweqv0YdJ0QPLoKoksPhA
友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~
声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。
责任编辑 | 史蒂文
转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）
商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）
阅读原文，是受欢迎的文章哦
抗体药物偶联物临床结果申请上市临床1期多肽偶联药物
100 项与 Rilvegostomig 相关的药物交易
登录后查看更多信息
研发状态
10 条进展最快的记录, 后查看更多信息
登录
| 适应症 | 最高研发状态 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|---|
| 转移性非鳞状非小细胞肺癌 | 临床3期 | 美国 | 2024-11-27 | |
| 转移性非鳞状非小细胞肺癌 | 临床3期 | 中国 | 2024-11-27 | |
| 转移性非鳞状非小细胞肺癌 | 临床3期 | 日本 | 2024-11-27 | |
| 转移性非鳞状非小细胞肺癌 | 临床3期 | 阿根廷 | 2024-11-27 | |
| 转移性非鳞状非小细胞肺癌 | 临床3期 | 比利时 | 2024-11-27 | |
| 转移性非鳞状非小细胞肺癌 | 临床3期 | 巴西 | 2024-11-27 | |
| 转移性非鳞状非小细胞肺癌 | 临床3期 | 加拿大 | 2024-11-27 | |
| 转移性非鳞状非小细胞肺癌 | 临床3期 | 法国 | 2024-11-27 | |
| 转移性非鳞状非小细胞肺癌 | 临床3期 | 德国 | 2024-11-27 | |
| 转移性非鳞状非小细胞肺癌 | 临床3期 | 匈牙利 | 2024-11-27 |
登录后查看更多信息
临床结果
临床结果
适应症
分期
评价
查看全部结果
| 研究 | 分期 | 人群特征 | 评价人数 | 分组 | 结果 | 评价 | 发布日期 |
|---|
临床2期 | 40 | Rilvegostomig 750 mg Q3W IV + XELOX (oxaliplatin + capecitabine) | 夢構齋鑰鏇膚壓壓鏇蓋(繭顧網糧願衊築獵積鹹) = 鑰繭憲醖選齋選蓋獵鏇 鏇鹽艱鏇觸觸簾襯襯憲 (糧膚網遞齋願鹽顧築餘, 50.9 ~ 81.4) 更多 | 积极 | 2024-09-16 | ||
临床1/2期 | 非小细胞肺癌 二线 | 83 | 淵壓構觸簾蓋壓積構夢(鏇餘醖選鏇廠夢願積製) = 願鏇鹹廠餘顧餘獵網繭 製鹹築淵鑰餘範壓窪窪 (廠齋夢願網憲鏇鑰觸淵, 1.3 ~ 11.9) 更多 | 积极 | 2023-10-23 | ||
临床1/2期 | 80 | (overall) | 鬱網構窪廠淵壓範糧憲(獵遞廠鹽觸遞廠餘襯壓) = 鬱繭範鏇蓋願膚遞鹹醖 糧膚製鑰餘膚窪蓋鬱夢 (繭齋夢顧餘憲鬱襯蓋艱 ) 更多 | 积极 | 2023-05-26 |
登录后查看更多信息
转化医学
使用我们的转化医学数据加速您的研究。
登录
或
药物交易
使用我们的药物交易数据加速您的研究。
登录
或
核心专利
使用我们的核心专利数据促进您的研究。
登录
或
临床分析
紧跟全球注册中心的最新临床试验。
登录
或
批准
利用最新的监管批准信息加速您的研究。
登录
或
特殊审评
只需点击几下即可了解关键药物信息。
登录
或
标准版
¥16800
元/账号/年
新药情报库 ｜ 省钱又好用！
立即使用
来和芽仔聊天吧
立即开始免费试用!
智慧芽新药情报库是智慧芽专为生命科学人士构建的基于AI的创新药情报平台，助您全方位提升您的研发与决策效率。
立即开始数据试用!
智慧芽新药库数据也通过智慧芽数据服务平台，以API或者数据包形式对外开放，助您更加充分利用智慧芽新药情报信息。
生物序列数据库
生物药研发创新
免费使用
化学结构数据库
小分子化药研发创新
免费使用