Rilvegostomig

点击蓝字 关注我们 《临床试验信息》 「READING」 01 试验题目 　　一项评价Rilvegostomig或帕博利珠单抗单药治疗用于PD-L1高表达转移性非小细胞肺癌患者一线治疗的III期、随机、双盲、多中心、全球研究（ARTEMIDE-Lung04） 02 适应症 　　既往未因晚期或mNSCLC接受过任何全身性治疗的驱动基因阴性、PD-L1高表达的IV期非小细胞肺癌 03 研究药物 　试验药组：rilvegostomig 　对照组：帕博利珠单抗 04 药物介绍 　　双特异性抗体的独特设计　　Rilvegostomig是阿斯利康在研的一款靶向PD-1和TIGIT受体的双特异性单克隆抗体，其设计初衷是在PD-(L)1的基础上进一步增强抗肿瘤活性。从药理机制上看，这种双抗设计并非简单地将两种单抗联合，而是通过结构创新实现了协同效应。　　临床前研究表明，Rilvegostomig能够同时阻断PD-1和TIGIT，产生协同作用，增强T细胞功能，进而促进抗肿瘤免疫反应。与PD-1单抗和TIGIT单抗联合方案相比，Rilvegostomig可产生更强效的CD8+T细胞激活。在一项人类肿瘤异种移植小鼠模型研究中，Rilvegostomig较PD-1单抗和TIGIT单抗联合方案可更强效地抑制肺腺癌组织生长。　　这种协同效应的机制基础在于TIGIT和PD-1通路在免疫抑制中的收敛性。TIGIT通过高亲和力与CD155结合，竞争性抑制CD226的信号激活，与PD-1共同形成对CD226信号的双重抑制。研究表明，在CD8+T细胞中，PD-1与TIGIT的共表达率高达83%，而这种高共表达特性使得PD-1/TIGIT双抗能更精准地靶向发挥作用。　　Fc段优化的科学意义　　Rilvegostomig的Fc结构域经过reduce设计，减少了T细胞损失，有助于维持抗肿瘤活性。这种Fc段功能抑制设计不仅可减少PD-1+/TIGIT+效应T细胞的耗竭，还能抑制抗体依赖性细胞介导的ADCP、ADCC和CDC效应，降低免疫引起的相关不良反应。　　2025年WCLC大会上公布的临床前研究显示，Fc段reduce设计的Rilvegostomig相比采用Fc段active或Fc段enhanced设计的双抗版本可引发更高IFN-γ表达水平，且在组织中观察到应答的比例也更高（54%vs 36%vs 27%）。这表明通过降低Fc效应器功能，确实能够增强T细胞活化能力。　　临床研究数据展示　　在I/II期ARTEMIDE-01研究中，Rilvegostomig在PD-L1表达阳性的ICIs耐药晚期非小细胞肺部长细胞患者中表现出良好的耐受性。中位无进展生存期达2.1个月，24.1%患者疾病稳定超过6个月；在II期推荐剂量（750 mg）亚组中，中位无进展生存期为3.8个月。　　对于不同PD-L1表达水平的ICIs初治患者，Rilvegostomig也显示出积极效果。在750mg剂量组中，PD-L1 1%-49%患者中的客观缓解率为29%，中位无进展生存期为6.0个月，中位缓解持续时间为6.4个月；针对PD-L1≥50%的人群，客观缓解率可达61.8%，中位无进展生存期达10.2个月，安全性也可控。　　在联合策略方面，TROPION-Lung04研究队列5评估了Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd）联合Rilvegostomig用于驱动基因阴性晚期非小细胞肺部长细胞一线工作的效果。该联合方案在40例患者中显示出可控的安全性和良好的耐受性，确认的客观缓解率达到57.5%，疾病控制率高达95.0%，中位缓解持续时间为5.8个月。 《主要入排标准》 「READING」 01 ≥18 岁， IV 期 ，无 EGFR 敏感突变和 ALK 以及 ROS1 重排，无任何其他可用当地已批准的 1L 靶向治疗的已知驱动基因突变的NSCLC 02 既往未因晚期或 mNSCLC 接受过任何全身性治疗，PD-L1 表达 TC≥50% 03 基线时至少存在一处既往未接受过放疗的病灶，可作为符合 RECIST 1.1 标准的靶病灶，该病灶在基线时采用 CT 或 MRI 准确测量的长径≥10 mm（淋巴结除外，其短轴必须≥15 mm）且适合准确重复测量。 04 采用RECIST v1.1版标准至少有一个可测量的病灶 05 排除 既往接受过抗 TIGIT 治疗或靶向免疫调节受体或机制的任何其他抗癌治疗，既往接受过任何抗 PD-1 或抗 PD-L1 药物治疗 06 排除脑转移，除非在随机化前至少 7 天无症状、病情稳定且不需要类固醇或抗惊厥药治疗。局部治疗（脑放疗或手术）结束与随机化之间必须至少间隔 2 周。随机化前，参与者必须已从放疗或手术的急性毒性反应（例如，头晕和颅内压升高体征）中恢复。 《患者权益》 「READING」 1、提前获得前沿新药疗法 2、可能产生优于标准方案效果 3、相关检查和治疗药物免费 4、享受顶尖团队密切医疗照护 5、获得一定的交通补助 长按下方二维码联系我们 招募 微信号丨19121190993 新浪微博丨探药新途 XINYAO ZHIJIA 招募 微信号丨17349745256 抖音丨探药新途 XINYAO ZHIJIA 招募 公众号丨tyxt158 小红书丨探药新途 XINYAO ZHIJIA TANYAOXINTU 　　上海药邦汇医疗科技有限公司（简称“药邦汇”）是一家专注于肿瘤、慢性病及罕见病领域临床试验患者招募的创新型医疗科技企业。公司立足上海，辐射全国，致力于搭建患者、医疗机构与新药研发企业之间的高效桥梁，加速创新药物和疗法的临床转化进程，为患者提供前沿治疗机会，助力中国医药产业高质量发展。探药新途——探寻生命健康的新可能。与我们一同，走在医药科技的最前沿。您的每一篇推送，都是一次通往新希望的路标。肿瘤疫苗、基因疗法、细胞疗法、免疫疗法、小分子抑制剂、AI制药等更多新药添加微信 进行详细咨询  微信：19121190993【电话同号】。

11月28日-30日泰州医博会期间，同写意将组织30+场交流对接活动，邀请300+展商前来展览展示，欢迎报名演讲，设展。 今年7月，罗氏发布2025年半年报，同时宣布砍掉7大研发管线，包括4项I期临床研究和3项III期临床研究。其中，其全球首个进入III期的TIGIT——Tiragolumab（RG6058）仅剩的两项III期临床，已经正式终止。 加上此前已陆续被砍掉的8项临床，罗氏在Tiragolumab的10年研发历程彻底画上句点，这也意味着：TIGIT研发领域，痛失一位投入最巨、也坚守最久的超级大“玩家”。 近期举办的ESMO大会上，罗氏完整公布了其TIGIT抗体Tiragolumab四项关键研究的失败数据。尽管药物研发已然终止，失败者的经验依然弥足珍贵——它将帮助行业解答关于TIGIT的关键疑问，并为未来的科学研究和关键试验决策提供指引。 罗氏公示失败经验的同时，作为少数几个仍在推进的TIGIT候选药物之一，吉利德联合Arcus也在ESMO期间公布了Domvanalimab联合疗法在全球II期临床试验EDGE-Gastric研究中的A1组中的首个OS结果。 研究结果显示，在所有入组并接受治疗的41名患者中，中位总生存期达到了26.7个月。研究人员认为，26.7个月的中位总生存期远远超出了证明相对于标准护理具有临床意义的益处所需的水平。 在一系列备受瞩目的临床失败后，这一结果成为TIGIT靶点研发中为数不多的积极信号。 曾经，TIGIT靶点凭独特的免疫调节机制，被业界寄予厚望，认为它将成为继 PD-1/PD-L1之后又一个改写肿瘤治疗格局的 “黄金靶点”。然而，理想丰满，现实骨感。从罗氏丢掉重要城池开始，几乎所有重磅玩家，包括GSK、BMS、诺华、百济神州等，均已撤退离场。 TIGIT一役，大幕将垂。从高峰期超过80条研发管线、累计投入超200亿美元研发资金的盛况，到如今只余Domvanalimab的孤证，在成败之间维系着最后的几点星火——这场波及全行业的起伏，其价值已远超单一靶点的成与败，它是一次代价高昂的集体试错，更是一封写给未来的启示录。 TONACEA 01 昔日荣光 TIGIT的兴衰轨迹，是肿瘤免疫时代的一个典型缩影。 TIGIT是是免疫球蛋白超家族的一种I型跨膜蛋白，由224个氨基酸构成，主要表达在活化的CD8+/CD4+T、NK、Treg、滤泡辅助T细胞上，在调节固有和适应性免疫方面具有重要作用。 这是一个比较年轻的靶点——2009年，罗氏旗下Genentech（基因泰克）团队发表文章，第一次揭示了TIGIT，初步证实TIGIT是一种重要的免疫抑制配体，并结合同年10月的一篇论文基本揭示了作用机理。 临床前研究表明，用单抗阻断TIGIT可以逆转多种肿瘤模型中抗肿瘤NK细胞的衰竭，同时以NK细胞依赖的方式阻断TIGIT还可以形成强大的肿瘤特异性T细胞免疫，进而提高荷瘤动物的整体生存率。 之后几年，随着K药、O药上市，肿瘤免疫变成一个热门领域。这期间，TIGIT靶点的相关数据陆续披露，不过各种指向仍然停留在“有潜力”这一层面，而且信号通路相对复杂、主要作用机制上不清晰，因此并未引起业界重视。 2016年5月，罗氏宣布首款TIGIT药物Tiragolumab开始I期临床试验，初步验证了其成药性。作为TIGIT靶点的发现者，罗氏在这一靶点上的布局最为广泛，进度也最靠前，早期靶点发现后就曾围绕其开展了数十项临床试验。 其中最受瞩目的是，在2020年ASCO大会上，罗氏公布Tiragolumab联合PD-L1单抗Tecentriq使晚期肺癌患者客观缓解率明显提升、无进展生存期翻倍的数据——这一惊艳数据，瞬间点燃行业热情，TIGIT也由此正式登上热门靶点C位，成为投资人和分析师眼中的下一个“重磅炸弹”。 罗氏趁热打铁，旋即启动了多项大III期临床，其余MNC也开始集中布局，疯抢全球TIGIT在研临床管线，BMS、GSK、诺华、Coherus争相出手，相关交易首付款就超过14亿美元。 其中，吉利德、GSK出手最为大方：前者为了引进Arcus管线，除了支付1.75亿美元首付款（多靶点），2.75亿美元行权费（TIGIT靶点），还通过7.4亿美元股权投资（均价27.58美元/股）；而后者为了引进iTeos的管线，仅首付款就高达6.25亿美元。 彼时正逢PD-1疗法面临响应率有限、耐药性等瓶颈，TIGIT联合疗法让行业看到了破局希望，大药企心甘情愿为这一靶点掏出真金白银，全球累计超80条管线在研，大规模III期临床先后启动，一些biotech也借此完成了融资…… 彼时的过度热情，让整个行业产生了一种集体错觉，坚信TIGIT这一新兴靶点将成为重塑免疫治疗市场格局的“新王”。 TONACEA 02 节节败退 然而，事与愿违，溃败迅速袭来。 先是最想突破的小细胞肺癌适应症翻车了——2022年3月，罗氏宣布Tiragolumab单抗与Atezolizumab（PD-L1）+化疗联合治疗小细胞肺癌（SCLC）的III期临床SHYSCRAPER-02研究未达到PFS和OS的共同主要终点，成为全球首个TIGIT III期临床失败案例。 紧接着，同年5月，最被寄予厚望的非小细胞肺癌适应症也失败了，Tiragolumab单抗与Atezolizumab联用一线治疗PD-L1高表达局部晚期或转移性NSCLC III期SKYSCRAPER-01研究，未达到其PFS的主要终点。 接连的不利消息，并没有让作为“领头羊”的罗氏轻言放弃，公司仍将其列入了2023年值得关注的研发计划中。 然而，命运并没有因为坚持而改变。2024年7月，Tiragolumab+Atezolizumab+化疗用于一线治疗NSCLC的III期临床研究SKYSCRAPER-06没有达到无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的主要终点，被罗氏宣布终止。 罗氏并非唯一的失败者，其他企业的TIGIT药物同样命途多舛。 2023年，BMS终止了TIGIT 单抗的Ⅱ期临床试验，原因是在联合用药时观察到了毒性。 默沙东同样未能幸免。2024年5月，因为免疫副作用，默沙东停止了K药与TIGIT联用辅助治疗黑色素瘤的III期临床。仅3个月后，默沙东再次终止了K药联合TIGIT用于一线治疗小细胞肺癌的III期临床。 多个项目遭遇严重挫折后，默沙东最终选择离场——2024年12月16日，默沙东发布公告，经慎重评估后决定停止TIGIT单抗vibostolimab的开发计划。 到了2025年，市场里剩下的大玩家们，也开始陆续“清场”。 4月，百济神州宣布终止TIGIT抗体欧司珀利单抗（Ociperlimab）的肺癌适应症临床开发，因试验的总体有效性和安全性数据评估表明，该研究或难以达到总生存期主要终点，也未发现新的安全信号。 5月，GSK宣布停止开发重金收购而来的TIGIT抗体belrestotug，两周后，合作公司iTeos宣布逐步停止运营、出售资产，其累计融资11亿美元中超5亿美元化为了研发损耗。 到7月，罗氏Tiragolumab最后两项III期临床终止——这也标志着罗氏在TIGIT赛道长达数年的探索与苦撑，全然打了水漂。 随着Tiragolumab四项数据在此次ESMO大会公布，ApexOnco在报道中指出，仅有的微弱亮点在于：Skyscraper-07试验或为Tecentriq单药用于食管鳞状细胞癌的维持治疗指明了方向；Skyscraper-09试验在头颈癌领域也显示出一线希望。 来源：ESMO 然而，对于这个耗资数亿美元的关键研发而言，这些发现不过是微不足道的安慰。 TONACEA 03 盛宴终局 曾经被视为 “下一个 PD-1” 的TIGIT靶点，为何会陷入这一潦倒的死局？ Leerink Partners负责免疫肿瘤学领域的高级研究分析师Daina Graybosch认为，问题可追溯至2020年和2021年罗氏Tiragolumab令人瞩目的II期药物试验数据公布后引发的过度乐观反应。 “这可能正是该领域出现偏差的最大节点，各企业看到II期小规模试验中取得了如此巨大的成效，便纷纷跟风，广泛展开研究。” Graybosch补充说道：“我认为，最终面临的挑战在于：实际获益究竟有多大？这种获益是否具有足够的临床意义？以及我们是否以正确的方式、正确的形式开发药物，从而优化疗效并将其带给患者？” 过度的热情让诸多公司失却了审慎的思考和规划，也让一些显而易见的风险被埋没。 TIGIT靶点之所以成为研发热点，很大一部分原因与PD-1有关。当时市场都在寻找下一个PD-1，而TIGIT在免疫抑制的机制上与之有一定的相似性，但作用的细胞类型和具体环节存在差异，二者联用有可能产生协同的免疫激活效果。 与此同时，随着跨国药企的专利悬崖逼近，寻找“接班产品”的压力迫使行业将资源疯狂投向少数明星靶点，TIGIT恰好成为这种极致焦虑下的诞生产物。 然而，尽管理论上TIGIT靶点药物与PD-(L)1抑制剂联合有协同增效的潜力，但在实际临床试验中，这一潜力并未转化为具有临床意义的优势：联合治疗方案未能展现出足够突出的疗效提升，而单药治疗的效果更是远逊于PD-(L)1单药。 与此同时，TIGIT药物在调节免疫系统的过程中，屡屡引发免疫相关不良事件，不仅增加了患者的治疗风险，也为疗效的准确评估与后续开发带来干扰。 TIGIT至今未能成功成药，可能是TIGIT靶点在肿瘤免疫调节中的作用从一开始就被高估了，也可能是由于联合用药的剂量、用药顺序、治疗周期等因素尚未优化——必须学会区分科学上的可能性和临床上的可行性。 事实上，TIGIT的作用机制远比预期复杂，一直到走出“聚光灯”的今天，其作用机制至今仍存在争议：究竟是独立信号通路，还是PD-1的辅助调节器？在不同肿瘤微环境中是否具有功能异质性？ TONACEA 04 “适度”的可能性 在总结经验的基础上，我们也看到，在巨头们集体清场的“瓦砾”中，仍残存几点星火。目前仅有吉利德/Arcus的Domvanalimab和阿斯利康的TIGIT/PD-1双抗Rilvegostomig等少数项目仍在推进，两者均为Fc沉默型的TIGIT抗体。 Domvanalimab是首个也是临床进展最快的Fc-silent研究性单克隆抗体，其Fc功能已被突变去除，专门设计用于阻断TIGIT检查点受体。 阿斯利康Rilvegostomig则通过同时阻断PD-1和TIGIT这两个免疫检查点，相较抗PD-(L1)单抗进一步增强T细胞抗肿瘤活性，与单靶点策略不同，双抗或许能够通过协同作用提高疗效，减少不必要的副作用。 此前，诸如罗氏、默沙东、GSK、百济神州旗下TIGIT候选药物均属于Fc功能保留型抗体，保留了完整的Fc区域，意味着它们能够与细胞表面发现的Fc受体结合，虽然理论上可能增强抗肿瘤作用，然而，风险在于它们也可能同时清除某些调节性T细胞，进而引发不必要的免疫反应。 而吉利德/Arcus、阿斯利康的开发策略，承认TIGIT可能只带来“适度益处”，通过Fc沉默设计最大化安全性，在联合方案和患者选择上追求精准化。 基于最新公布的II期试验数据，Arcus指出：“这些生存期结果进一步充实了domvanalimab的完整数据集，凸显了基于抗TIGIT的联合疗法在治疗不同类型癌症中的作用，也让我们更加坚信，Fc沉默型的抗TIGIT抗体可能具有独特的疗效和安全性优势。” 阿斯利康也在今年ESMO期间更新了相关研究数据：在未接受过CPI治疗的患者中，Rilvegostomig耐受性良好，安全性可控，没有≥4级TRAEs，停药率和3级imAEs率较低。此外，Rilvegostomig显示出抗肿瘤活性，在未接受过CPI治疗的mNSCLC中，能够实现深度且持久的缓解，并展现出极具潜力的PFS。 ARTEMIDE-01研究中Rilvegostomig治疗的PFS 目前，Rilvegostomig正在开展多项NSCLC的III期临床研究，用于系统评估Rilvegostomig在不同PD-L1表达水平、特定分子亚型、不同治疗阶段、联合不同方案治疗患者中的应用前景，为其临床应用提供更全面、可靠的数据支持。 分析师Graybosch认为，对TIGIT“完全否定是不公平的”，但行业需要回归理性，这种聚焦于“适度的益处”、更为审慎的方法，或许指明了另一种可能。 整体来看，在肿瘤免疫的“深水区”，任何缺乏坚实科学根基、被资本和焦虑裹挟的“蒙眼狂奔”，都注定要付出高昂学费——这场围绕TIGIT靶点的兴衰起落，就是最典型的案例。 每一个“黄金靶点”，必须经历从实验室到临床更为审慎、耐心的价值重估——唯有穿越机制的迷雾，尊重科学的复杂性，方能避免重蹈覆辙。 11月28-30日医博会期间，同写意将举办“抗体/ADC新药开发”专场研讨交流活动，敬请关注。 第16届泰州医博会 相关文章 • 16th医博会 | 孟八一：世界制药向何处去？中国药物创新向何处去？ • 16th医博会丨罗培志：诺奖热下的冷思考—“老”靶点CTLA-4真被做对了吗？ • 16th医博会丨药物研发企业0到1交流活动议程 • 16th医博会丨医疗RWA是万亿赛道还是监管雷区？ • 第16届泰州医博会丨创新药出海与国际商事仲裁研讨活动嘉宾征集 • “研”值亮相，价值转化——第十六届泰州医博会科研海报征集令 • 同写意策划丨第16届泰州医博会定档11月28日-30日！ 参考资料： 1.Fierce Biotech，Gilead, Arcus keep TIGIT dream alive with 27-month OS data from phase 2 cancer cohort 2.Fierce Biotech，The trouble with TIGITs: How 'overenthusiasm' led to Big Pharma's risky $6B gamble 3.ApexOnco，ESMO 2025 – little solace for Roche’s doomed TIGIT 4.ApexOnco，ESMO 2025 – domvanalimab flies the flag for TIGIT 5.医脉通胸部肿瘤，2025 ESMO｜ARTEMIDE-01研究解读：Rilvegostomig治疗CPI-naïve mNSCLC的疗效与安全性 6.动脉网，TIGIT启示录：难以撼动的PD-1，九死一生的创新 7.E药经理人，罗氏血亏，百济叫停，MNC全员撤退！明星赛道沦为“天坑”，发生了啥？ 8.CPHI制药在线，TIGIT靶点折戟：百济神州20亿学费的背后