Fluorouracil

自2009年Hans Clevers团队首次报道Lgr5+肠道干细胞可在体外三维培养形成"迷你肠道"（mini-guts）以来，类器官（Organoid）技术已走过15年历程。作为一种能够高度模拟真实器官结构与功能的体外模型，患者来源的类器官（Patient-Derived Organoid, PDO）在新药研发、疾病建模等领域展现出巨大潜力。然而，其最受瞩目的应用方向——作为"患者替身"（Avatar）预测临床用药反应，指导个体化精准治疗——究竟离我们还有多远？本文系统盘点了全球范围内已完成或正在进行的关键前瞻性临床研究，旨在回答这一核心问题。 核心结论速览： 从实验室到临床，证据正在汇集 近年来，多项前瞻性临床研究结果的陆续公布，为PDO药敏测试（Organoid Drug Sensitivity Testing, DST）的临床有效性提供了强有力的证据。这些研究覆盖了结直肠癌（CRC）、胰腺癌（PDAC）、胃癌（GC）等多个实体瘤领域，普遍证实了PDO-DST在预测患者对化疗、靶向治疗的反应方面具有高准确性、敏感性和特异性，并且其预测结果与患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著相关。 关键研究深度解读 结直肠癌（CRC）：证据最充分的领域 OPTIC试验 (NCT03514297):  荷兰研究团队主导的OPTIC试验是迄今为止规模最大、设计最严谨的前瞻性验证研究之一。该研究纳入232名转移性结直肠癌（mCRC）患者，成功培养了205例PDO。在中期分析中，研究者聚焦于一线标准化疗（5-FU+奥沙利铂），发现PDO药敏测试结果与患者的临床缓解（RECIST 1.1标准）高度一致。其ROC曲线分析显示，对于所有靶病灶，AUC值高达0.88；对于活检来源的病灶，AUC也达到了0.78。更重要的是，PDO预测为敏感的患者，其中位PFS（10.06个月 vs 2.4个月）和中位OS（33个月 vs 15个月）均显著优于预测为耐药的患者，这直接证明了其临床预后价值。 TUMOROID研究 (NCT03972566):  丹麦的TUMOROID研究同样聚焦于mCRC，评估了PDO对伊立替康为基础的化疗方案的预测能力。研究纳入了101名患者，成功率为89%。结果显示，PDO-DST预测临床获益（SD/PR/CR）的准确率为79%，敏感性83%，特异性77%。PDO预测为敏感的患者，其中位PFS显著延长（211天 vs 105天，p=0.003），再次验证了PDO的临床价值。  胰腺癌（PDAC）："癌王"治疗的导航仪 胰腺癌因其恶性程度高、治疗选择少而被称为"癌王"。PDO技术在该领域的突破尤为重要。 Boilève et al. 2024研究: 法国团队在Gastroenterology上发表的研究纳入了87名晚期PDAC患者，PDO培养成功率高达91%。该研究证实，PDO药敏测试在预测一线或二线化疗（FOLFIRINOX或吉西他滨/白蛋白紫杉醇）方面表现出色，总体准确率88.5%，敏感性83.3%，特异性92.9%。与临床决策"匹配"（即根据PDO结果选择敏感药物）的患者，其中位OS显著长于"不匹配"的患者（11.5个月 vs 6.7个月），这提示PDO有望成为指导临床决策的有力工具。  HOPE试验 (NCT03554493): 芬兰的HOPE试验是一项前瞻性、多中心、单臂研究，旨在评估PDO指导下的个体化治疗在难治性实体瘤中的可行性与疗效。在胰腺癌队列中，研究显示PDO-DST预测准确率达84%，敏感性100%，特异性73%，且预测结果与OS显著相关。 直肠癌（LARC）：预测新辅助放化疗反应 Yao et al. 2020研究: 复旦大学附属肿瘤医院团队在Cell Stem Cell上发表的研究，是全球首个报道PDO可预测局部晚期直肠癌（LARC）新辅助放化疗（NACR）反应的前瞻性研究。该研究纳入了96例LARC患者，PDO-DST预测患者病理完全缓解（pCR）或部分缓解的总体准确率高达84.43%，敏感性78.01%，特异性91.97%。这一结果为术前筛选对放化疗敏感的患者，甚至实现器官保留（"watch and wait"策略）提供了新的可能。 胃癌与其他癌种：证据版图持续扩展 除结直肠癌和胰腺癌外，PDO-DST在其他癌种中的前瞻性证据也在快速积累。在胃癌领域，多项研究证实PDO对奥沙利铂、氟尿嘧啶等一线化疗药物的预测准确率超过70%，且PDO的药物反应谱与患者的RECIST评估结果高度吻合。在胆道癌（BTC）领域，由于患者样本稀少、治疗选择有限，PDO的个体化指导意义尤为突出。目前，多项针对胆道癌、肺癌、卵巢癌的前瞻性PDO-DST研究正在欧洲、北美和亚洲同步开展，预计未来2-3年内将有更多高质量数据发表。  值得关注的是，ClinicalTrials.gov数据库中目前已有超过50项注册临床试验将PDO药敏测试作为主要或次要研究终点，涵盖从可行性研究（Feasibility Study）到随机对照试验（RCT）的各个阶段。其中，荷兰ONCODE研究所主导的ORCHESTRA试验（NCT04514497）是迄今规模最大的PDO指导治疗前瞻性随机对照试验，计划在多种实体瘤中验证PDO-DST能否显著改善患者的临床结局，其结果将对该技术的临床推广具有里程碑意义。 挑战与未来展望 尽管上述研究取得了令人鼓舞的结果，但PDO-DST的临床转化仍面临挑战： ♦ 标准化与质控： 从样本获取、培养体系到药敏检测流程，行业亟需建立统一的标准化操作规程（SOP）和质量控制标准。 ♦ 时间窗口（Turnaround Time, TAT）： 目前多数研究的TAT在4-8周，对于需要快速决策的一线治疗仍有压力。优化培养技术，缩短TAT是关键。 ♦ 肿瘤微环境（TME）的模拟： 传统的PDO模型主要包含肿瘤上皮细胞，缺乏基质细胞、免疫细胞等微环境组分。开发包含成纤维细胞（CAF）、免疫细胞的共培养模型，是更精准模拟复杂药物反应（如免疫治疗、ADC药物）的未来方向。 行业风向与泽维生物的技术沉淀 上述前瞻性研究的成功，共同指向一个核心判断：类器官药敏测试的临床价值，建立在高保真度的肿瘤模型之上。OPTIC和TUMOROID试验之所以能在结直肠癌中取得AUROC 0.88的预测准确性，HOPE试验之所以能在胰腺癌中实现84%的一致率，根本原因在于所使用的PDO模型能够真实保留患者肿瘤的异质性与药物反应特征——而这，正是技术代际差异最为关键的分水岭。  泽维生物（TRiCBiO）在这一方向上已积累了系统性的临床数据。依托TRiC-PDO™平台的气液界面（ALI）培养技术，泽维生物在肝癌（HCC/ICC）和胃癌（GC）的共临床研究中，实现了78.95%的临床一致性（HCC/ICC，n=21，7种药物测试）和66.79%的临床一致性（GC，n=7），覆盖小分子靶向药、ICB单药及ICB联合方案等多种治疗模式。  目前，泽维生物的PDO库已覆盖20+癌种、超过1,500例患者来源样本，交付周期2-3周，建库成功率>85%。这一规模化的临床级样本资源，正在为药企伙伴的新药研发提供从靶点验证到患者分层的全链条支持。如需了解泽维生物如何赋能您的精准医疗研发，欢迎访问官方网站或直接与我们联系。 联系我们 公司名称：南京泽维生物科技有限公司 公司地址：江苏省南京市浦口区新锦湖路3-1号中丹生态生命科学产业园A栋14楼 公司邮箱：info@tricbio.com 公司官网：www.tricbio.com 联系电话：400-880-3160 参考文献 [1] Smabers, L. P., et al. (2025). Patient-Derived Organoids Predict Treatment Response in Metastatic Colorectal Cancer. Clinical Cancer Research, 31(23), 5015-5026.  [DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-25-1564]  [2] Jensen, C., et al. (2023). Precision medicine applied to metastatic colorectal cancer using patient-derived organoid-based drug sensitivity testing (TUMOROID). Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, 42(1), 123. [DOI: 10.1186/s13046-023-02683-4]  [3] Ooft, S. N., et al. (2021). Prospective experimental treatment of colorectal cancer patients with patient-derived organoids. ESMO Open, 6(3), 100103. [DOI: 10.1016/j.esmoop.2021.100103] [4] Yao, Y., et al. (2020). Patient-Derived Organoids Predict Chemoradiation Responses of Locally Advanced Rectal Cancer. Cell Stem Cell, 26(1), 17-26.e6. [DOI: 10.1016/j.stem.2019.10.010]  [5] Boilève, A., et al. (2024). Organoids for Functional Precision Medicine in Advanced Pancreatic Cancer. Gastroenterology, S0016-5085(24)05027-3.  [DOI: 10.1053/j.gastro.2024.05.032]  [6] Seppälä, T. T., et al. (2022). Precision Medicine in Pancreatic Cancer: Patient-Derived Organoid Pharmacotyping Is a Feasible and Predictive Clinical Tool. Clinical Cancer Research, 28(14), 3054-3064.  [DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-4165]  [7] Beutel, D., et al. (2021). A Prospective Feasibility Trial to Challenge Patient-Derived Organoids from Pancreatic Cancer in a Real-World Clinical Setting. Cancers, 13(11), 2539.  [DOI: 10.3390/cancers13112539]  [8] Beutel, D., et al. (2024). Organoid-based precision medicine in pancreatic cancer. UEG Journal, 12(6), 849-861. [DOI: 10.1002/ueg2.12701]    扫码关注      获取更多资讯

2026年《CA Cancer J Clin》发表《激素受体阳性/HER2阴性转移性乳腺癌治疗过程中的个体化治疗》 摘要 激素受体（HR）阳性/人表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌亚型占大多数早期和转移性乳腺癌（MBC）病例。HR阳性/HER2阴性MBC的特征是病程相对较长（尽管存在差异）以及显著的肿瘤间和肿瘤内异质性。尽管以内分泌为基础的治疗仍是治疗的基石，但几乎所有患者最终都会产生耐药性，而生物靶向药物和新型细胞毒性药物正越来越多地用于应对这一问题。 本文综述了目前对HR阳性/HER2阴性MBC生物学的理解，重点介绍了内在性和获得性耐药的机制，包括驱动性基因组改变，这些改变与临床因素一起，有助于指导治疗选择和序贯。作者详细说明并讨论了基因组和转录组分析如何指导治疗选择，以及如何在决策过程中考虑副作用和整体患者体验。 本文回顾了靶向治疗的进展，如CDK4/6（细胞周期蛋白依赖性激酶4/6）、PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）和AKT（蛋白激酶B）抑制剂，以及下一代雌激素受体降解剂，同时探讨了抗体-药物偶联物和生物标志物引导的、与肿瘤类型无关的生物疗法日益扩大的作用。作者还探讨了不断发展的生物学概念，包括肿瘤微环境对耐药和疾病进展的影响，并考虑了浸润性小叶癌独特的临床行为和当前的治疗方法。 当代临床试验的新数据有望完善基于临床和生物标志物的治疗路径，并改善HR阳性/HER2阴性MBC患者的预后。正在进行的多组学研究和适应性临床策略对于进一步推动精准肿瘤学在这一最常见的MBC亚型中的应用至关重要。重要的是，患者报告结局、共同决策和真实世界证据在制定全面护理计划、指南和政策方面正变得越来越有用。现代治疗格局的特点是一种个体化方法，该方法在整个疾病过程中整合了临床特征、生物标志物和患者偏好。 关键词 抗体-药物偶联物（ADC），细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i），内分泌耐药，激素受体（HR）阳性/人表皮生长因子受体2（HER2）阴性转移性乳腺癌，患者相关结局（PRO），选择性雌激素受体降解剂（SERD），信号转导磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/AKT/mTOR）抑制剂 引言 转移性乳腺癌（MBC）是美国和全球女性癌症相关死亡的主要原因之一，并占大多数乳腺癌死亡病例。[1] 尽管治疗取得了显著进展，MBC患者的预后仍然不佳，5年总生存（OS）率约为32%，尽管生存期因众多临床和生物学因素而有显著差异。[2] 根据美国癌症协会的数据，约30%被诊断为早期乳腺癌的患者最终会出现转移，5%-8%的患者在初次诊断时即为新发MBC。[2,3] 美国在任何特定时间都有超过20万人患有MBC。[4,5] 约60%-70%的MBC为激素受体（HR）阳性，[6] 其特征是肿瘤细胞中存在雌激素受体（ER）和/或孕激素受体（PR）。[7] 根据美国临床肿瘤学会和美国病理学家学会对这些生物标志物的分类标准，当1%-100%的肿瘤细胞核在免疫组织化学分析中显示ER/PR阳性时，乳腺癌被归类为ER阳性/PR阳性。1%-10%的细胞核显示ER和/或PR阳性的肿瘤被归类为ER/PR低表达，其预后可能更接近ER阴性/PR阴性疾病。[8] 人表皮生长因子受体2（HER2）阴性肿瘤细胞不显示HER2过表达或其编码基因_ERBB2_的扩增。[9]雌激素暴露被认为是HR阳性乳腺癌的关键驱动因素；因此，靶向ER及其相关通路是该亚型治疗的基本组成部分。在过去十年中，几种新的治疗药物，加上强大的基于肿瘤细胞和基因组分析技术，已使无病生存期和OS显著获益，同时患者报告结局（PRO）和健康相关生活质量也得到改善。[10] 本叙述性综述专门关注HR阳性/HER2阴性MBC，总结了治疗模式的理解和演变方面的进展，并强调了向内分泌疗法及其与新型靶向药物联合的转变。[11] 其他目标是为HR阳性/HER2阴性MBC的治疗提供分析和决策路径，这些路径可适用于整个疾病/时间连续体。综述中包含了常见的患者关注点，以加强向患者及其家属传达此材料并使其参与决策的沟通。我们与一位乳腺癌研究者兼幸存者（同时也是患者倡导者）合作，在概念开发和起草过程中整合了她的观点和科学见解。我们纳入了PRO和治疗负担的数据，以确保患者体验指导我们的证据合成。 MBC的诊断确立 MBC的评估涉及多模式方法，旨在确定疾病播散的位置、范围和肿瘤细胞特征。[12] 有早期乳腺癌治疗史的患者和新发MBC患者均可表现为急性且突出的症状，或非常细微且进行性的播散性疾病体征和症状，这些症状可能相当多样，包括局部或游走性疼痛；疲劳；气短；胃肠道症状（有时模糊）；乳房、淋巴结或皮肤出现新的肿块；以及头痛、头晕或视力改变。全身成像技术，包括计算机断层扫描（CT）、正电子发射断层扫描（PET）和核医学骨扫描，通常用于识别和表征肺、肝、骨和其他部位的转移灶。对比增强磁共振成像对于评估中枢神经系统受累和疑似脊髓压迫特别有用。局部区域疾病复发的证据应始终促使对远处转移进行检查。实验室检查应包括全血细胞计数以及肝肾功能检测。肿瘤标志物的检测，如癌症抗原CA 15-3和CA 27-29，也可包括在内；尽管这些标志物本身不能用于诊断，但它们可用于追踪肿瘤活性和随时间变化的反应。任何基于症状或常规检查/影像学偶然发现的可疑肿块或病变均应进行活检。软组织和内脏肿块可能比骨和胸腔积液产生更多的肿瘤细胞，但后者也可以产生可解释的结果，尽管诊断不确定或失败的风险较高。[13] 核心针活检（14-18号，如果安全可行，优选较大针头）优于细针穿刺，因为较大的针头能保持组织结构，优化免疫组织化学染色的判读，并产生足够量的材料用于全面的基因组测序。活检标本中的ER、PR和HER2状态以及程序性死亡配体-1（PD-L1）状态（对于三阴性MBC）对于指导初始全身治疗方案的选择至关重要。在一项使用近10,000名患者汇总发表数据的大型系列研究中，原发灶和转移灶的ER、PR和HER2状态不一致率分别为20%、33%和8%。[14] 对于特定患者亚群，特别是那些有内分泌耐药证据且符合靶向药物（如伊那利塞，见下文靶向PI3K/AKT/mTOR通路的治疗）资格的患者，在诊断转移性疾病时进行二代测序可能有所帮助。然而，对于大多数患者而言，全面的基因组检测在疾病进展时提供的信息最多，此时先前存在或新出现的突变（例如_ESR1_）可能指导后续治疗选择。 美国国家癌症研究所癌症控制和人口科学部确定了晚期癌症（例如MBC）研究的五个关键空白：流行病学和监测、症状管理、心理社会研究、医疗保健服务和健康行为。[15] 必须从一开始就进行教育和支持规划，因为治疗目标讨论和预先护理计划是整体治疗规划的必要组成部分。对于特殊情况，如高龄、虚弱、合并症以及情感/心理/精神需求，应使用可用工具进行系统评估，并根据需要进行适当的转诊。[16] ER阳性MBC治疗的演变：历史视角 1896年，乔治·比斯特森爵士撰写了一份病例报告，讲述了一名接受双侧卵巢切除术的女性，随后其局部晚期乳腺癌消退。在她哺乳第一个孩子时，她注意到一个小的乳房肿块，后来消退，但两年后在她下一次怀孕期间又迅速增长。[17] 比斯特森推断卵巢的作用与乳腺肿瘤有关，他观察到与月经周期相关的良性和恶性乳腺生长。他还引用了已知的几种哺乳动物泌乳与发情期之间的反比关系，以及观察到兔子在卵巢切除术后增殖性乳腺上皮组织转化为脂肪组织。[18] 他随后报告了99名晚期乳腺癌女性的扩展系列，证明了24名接受手术卵巢消融的患者有临床改善，但强调并非所有乳腺癌都对这种治疗敏感。尽管卵巢切除术已成为一种公认的乳腺癌疗法（后来被卵巢照射取代，再后来被促性腺激素释放激素类似物的药物抑制取代），但直到20世纪50年代雌激素被识别、其受体被分离和定量，内分泌治疗乳腺癌的科学基础才得到更广泛的接受，内分泌治疗才广泛应用于临床实践。[19,20] 随后对雌激素生物合成途径的理解导致在临床治疗耐药出现后使用序贯手术内分泌操作，如肾上腺切除术和垂体切除术。[21] 随着化疗成为治疗高度侵袭性癌症（如淋巴瘤和其他血液系统恶性肿瘤）的有效方式，特别是在使用非交叉耐药联合方案时，它也成为了MBC的首选治疗。这种转变是由于辅助治疗的成功以及MBC对使用所谓的Cooper方案（环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、长春新碱和泼尼松，后来用多柔比星替代）的一线治疗反应迅速所推动的。[22] 然而，化疗的使用受到显著毒性和有限长期生存获益的限制。[23,24] 随着临床医生寻求提供积极治疗，烷化剂、蒽环类和紫杉烷类药物变得突出，最终将剂量强度升级到需要自体骨髓和干细胞支持的范围。这种积极的化疗方案改善了无病生存期，但未能改善OS；因此，自体骨髓和干细胞支持未用于当代乳腺癌治疗。[25] 选择性ER调节剂，特别是他莫昔芬（从其原本作为避孕药的用途重新利用而来）[26] 的引入，彻底改变了HR阳性乳腺癌的治疗。[27] 后来的内分泌治疗线，如抑制芳香化酶和肾上腺轴的氨鲁米特，以及雄激素氟甲睾酮，具有过度的毒性，最终被更具靶向性的药物如芳香化酶抑制剂（AIs；例如阿那曲唑）和ER降解剂（例如氟维司群）所取代。后续研究探讨了在出现临床耐药时使用序贯疗法。[28,29] 随机临床试验表明，这些靶向内分泌药物不仅提供治疗益处，而且通过最小化化疗相关不良反应的负担，提高了患者的生活质量，也许在治疗的早期阶段更是如此。[30] 大量研究表明，在绝经后女性中，AIs优于他莫昔芬和其他较老的激素疗法，因为它们具有更好的结局和副作用特征，并且没有与他莫昔芬相关的血栓事件和子宫增生/癌风险。[31-33] 就无进展生存期（PFS）而言，氟维司群作为初始治疗被证明优于AIs，但OS并非如此，特别是在既往未接受过内分泌治疗的患者中。然而，考虑到每月注射氟维司群的不便，它通常用于二线或后线治疗。[34,35] 随着内分泌疗法在临床实践中的广泛应用，区分内分泌治疗敏感和内分泌治疗耐药的乳腺癌有助于制定有效的治疗策略。[36] 有几个临床和生物学因素与内分泌治疗的反应程度和持续时间相关，但由于耐药的多种驱动因素可能协同作用，没有一个因素可以单独使用。在新发HR阳性/HER2阴性MBC患者（可能因为既往未接触过内分泌治疗）和在完成辅助内分泌治疗后>2年出现复发性疾病的患者中观察到对内分泌治疗更高的敏感性。[37] 十多年来，医生们一直协同努力推荐内分泌疗法作为新诊断的、HR阳性/HER2阴性MBC（无论是复发性还是新发）的首选初始治疗，并如别处所述，加入细胞周期蛋白依赖性激酶4抑制剂（CDKis）是一项重大进展。[38] 这一建议日益得到文献综述、概述分析和联合内分泌与生物疗法随机试验的支持，这些试验证明，即使在被认为有内脏危象的患者中，联合治疗也与单独内分泌治疗相当的PFS和更好的生活质量。[39-41] 例外情况可能包括ER低表达（<10%）的患者[8] 以及根据分子（RNA）谱分析为内分泌耐药基底样内在亚型的患者，这通常见于三阴性乳腺癌。[40] 然而，后一种情况并不常见，并且尚未进行前瞻性对照试验来确定化疗的优越性。 HR阳性乳腺癌的生物学和病理生理学 ER信号传导参与几种细胞组织类型的正常发育和维持，并且通过经典和非经典机制在HR阳性/HER2阴性乳腺癌发生和转移中也起着核心作用。在经典途径中，ER在雌激素结合后，易位到细胞核，与共激活因子和共抑制因子结合，并结合到靶基因上的雌激素反应元件（定义的、短的、特异性DNA序列），导致其转录。这些基因包括_CCND1_（细胞周期蛋白D1），[42] 它促进细胞周期从G1期向S期的转变；BCL2，[43] 一种抗凋亡蛋白；以及其他促进细胞生长、分裂和侵袭的基因。这种经典途径可以通过使用选择性ER调节剂（如他莫昔芬）、通过卵巢抑制和AIs进行雌激素剥夺，以及使用选择性ER降解剂（SERD）（如氟维司群、elacestrant和imlunestrant）来进行治疗性靶向。[36] 相比之下，非经典ER信号传导涉及膜启动的（非基因组）途径，这些途径激活激酶级联反应，即使在缺乏雌激素的情况下也有助于肿瘤发生（图1），例如磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK；PI3K/AKT/MAPK）通路。[44,45] 常见的体细胞突变包括PI3K催化亚单位α（PIK3CA）的激活改变，[46] 该基因编码参与细胞生长信号传导的PI3K酶的α催化亚单位。这些突变可赋予对内分泌治疗的耐药性。_AKT1_的某些突变（特别是热点E17K）也可以激活PI3K信号传导。[47] _PIK3CA_突变往往是主干突变，因为它们通常存在于原发性肿瘤中，并在疾病进展时持续存在；额外的突变可能随时间演变。[48] 导致PI3K通路不受控制激活，从而增强肿瘤生长和存活的另一种机制是磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）肿瘤抑制基因的缺失，该基因编码PI3K/AKT信号通路的磷酸酶和负调节因子。此外，ER信号传导可以抑制促凋亡因子，使癌细胞能够逃避程序性细胞死亡。[49] ER信号传导通过几种其他级联效应在肿瘤发展中发挥作用，包括刺激血管生成、促进免疫逃避以及增强促进转移和药物耐药的间质特征。 内分泌治疗耐药 对内分泌和其他治疗耐药的生物学基础尚未完全明了。下文讨论已知的耐药驱动因素和疾病行为的相关调节因子。临床上，内分泌治疗耐药可分为原发性（内在性）或继发性（获得性）。尽管耐药可能存在于一个连续体中，但原发性耐药肿瘤被定义为在辅助内分泌治疗的头2年内复发，或在MBC一线内分泌治疗的头6个月内疾病进展的肿瘤。继发性耐药肿瘤通常是在辅助治疗2年后复发、完成辅助内分泌治疗后12个月内复发，或开始MBC内分泌治疗后≥6个月进展的肿瘤。[50,51] 初始治疗后较长的复发时间预示着更好的结局，[52] 但需要注意的是，新发病例也与较好的预后相关。[53] 二代DNA测序的出现彻底改变了对影响肿瘤行为和治疗反应的几个关键基因组改变的检测，提供了对肿瘤生物学的更深入见解，并能将这些信息实时整合到临床护理中。[54] 这些改变通常可分为功能获得性（致癌突变/扩增/融合）或功能丧失性（缺失/丢失、移码突变和表观遗传[基因沉默]改变），如表1所示。染色体不稳定性与不良治疗结局相关，部分原因是它促进了致癌性基因组畸变。常见的拷贝数变异，如1q和8q获得以及16q和17p缺失，可导致促进生长和耐药的受体异常或高水平表达。因此，这些变异提供了额外的预后信息。[62] 肿瘤内异质性和克隆选择驱使肿瘤向更具侵袭性的表型和耐药性进化，构成了持续的挑战，并强调在整个疾病过程中需要量身定制的治疗方法。[63] 内在性内分泌耐药肿瘤细胞从一开始就能逃避内分泌治疗，导致初始治疗反应差。ER表达水平较低和PR（一个ER依赖性基因）表达缺失是与复发时间缩短相关的常见因素。尽管大多数内在性耐药病例可能没有可识别的驱动因素，但涉及PI3K/AKT/mTOR通路的分子改变（该通路激活雌激素非依赖性[非经典途径]替代性存活信号传导）可介导耐药。[64] 此外，肿瘤可以通过受体酪氨酸激酶（如HER2、成纤维细胞生长因子（FGF）受体1（FGFR1）和胰岛素样生长-1受体（IGF1R））介导的串扰，或通过PI3K/AKT/mTOR通路改变，激活替代性（非经典）信号传导通路，导致对内分泌治疗的相对耐药，特别是在luminal B型和HER2阳性肿瘤中。[65,66] 由_NF1_基因编码的神经纤维瘤蛋白1负调节RAS/MAPK通路，其缺失（在内分泌耐药肿瘤和CDK4/6i治疗后进展的肿瘤中富集）已被证明有助于内分泌治疗耐药。[67] 此外，ER表达的变化或不同ER剪接变异体的存在可影响治疗反应性。[68] 尽管_TP53_的体细胞突变在ER阴性乳腺癌中比在ER阳性疾病中更常见，但它们在ER阳性疾病患者中的存在与预后恶化相关，可能是由于细胞周期控制和凋亡调节受损所致。[69] 转录组学（即RNA）分析，包括基因表达谱，主要用于为早期乳腺癌的辅助治疗提供信息，但使用这些分析预测MBC结局的一些数据可能为未来的实践提供信息。例如，对三项MONALEESA试验的汇总分析中，纳入了接受一线瑞波西利和内分泌治疗的580名HR阳性/HER2阴性MBC患者的内在亚型RNA谱分析数据（PAM50分析）。该分析显示，luminal A亚型的中位OS持续时间为68个月，luminal B亚型为59个月，HER2富集型MBC为40个月，而罕见的基底样亚型（通常与三阴性受体状态相关，仅见于2.4%的患者）为19个月。在对照组中也观察到较差的结局，这与基底样亚型预期缺乏内分泌治疗获益一致。[40] 转录组学分析也已被用于预测对内分泌治疗的敏感性。在Sinn等人的一项研究中，[70] SETER/PR指数（一种18基因表达特征）经过训练和验证，用于预测HR阳性/HER2阴性MBC患者对内分泌治疗的敏感性，其中在140名MBC患者中，基于活检的SETER/PR指数评分较高与显著更长的PFS和OS相关。该检测正在进一步测试作为内分泌敏感性的潜在预测因子，但仅能用于_ESR1_野生型的患者，因为正如预期，激活的_ESR1_突变会产生假性的高分值。 相反，获得性内分泌治疗耐药是在最初有反应但后来变得无反应的肿瘤中随时间发展起来的。编码ER的_ESR1_基因的突变，往往在暴露于AIs或氟维司群的雌激素剥夺治疗后检测到。这些突变通常发生在配体结合域，特别是Y537S和D538G，它们赋予配体非依赖性ER活性，导致内分泌治疗耐药和肿瘤侵袭性增加，需要切换为替代策略来克服耐药[71]（如下文进一步所述）。串联突变（多个、同时发生的_ESR1_突变）进一步增强组成型ER活性和对内分泌治疗的耐药。 RB1_肿瘤抑制基因的突变也可能导致治疗耐药。RB1通过抑制控制进入细胞周期的E2F转录因子，在调节细胞周期的G1-S转换中起着核心作用。CDK4/6抑制剂如哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利通过维持RB1处于活性（低磷酸化）状态并使其与E2F转录因子结合而起作用，从而使它们保持失活状态，防止不受控制的细胞增殖。[72] 然而，由失活突变或基因沉默引起的RB1缺失导致不依赖于CDK4/6调节的G1-S转换失控，使这些抑制剂（以及单独的内分泌治疗）无效。[73] 一项对临床试验中患者肿瘤样本的回顾性分析[74] 表明，基线时_RB1_缺陷的HR阳性/HER2阴性MBC患者在接受CDK4/6i治疗后，其PFS显著短于_RB1_野生型肿瘤的患者。RB1_突变肿瘤患者的中位PFS持续时间约为3.7个月，而_RB1_野生型肿瘤患者在接受哌柏西利或瑞波西利治疗后为9-12个月。在基线时观察到RB1缺失，表明存在从头耐药，并且在那些基线时RB1存在但进展后缺失的患者中观察到RB1缺失，表明获得性耐药。这些发现确立了RB1缺失作为CDK4/6i原发性和获得性耐药的预测性生物标志物。新兴数据表明，肿瘤RB1缺失的患者通常对内分泌/生物疗法表现出耐药，因此可能更早且更多地受益于化疗选择，包括抗体-药物偶联物（ADC）。[75] 了解内在性和获得性耐药机制将有助于制定优化的治疗路径，尽管这些表型并不总是由特定的基因组改变来解释。[45,76] 重要的是，转移性疾病中的耐药机制不仅源于基因组改变，还源于了解较少的现象，如表观遗传改变，包括染色质结构的变化和其他基因沉默机制。[77] 尽管表观遗传疗法尚未转化为临床应用，但这种方法对于针对染色质生物学和其他非基因组改变的个体化医疗来说非常有前景。[77] 克隆进化可能早在初次接触辅助治疗时就开始了，并在后续治疗过程的选选择压力下继续沿着多种进化轨迹进行。这个富有成果的研究领域很可能会产生新颖的、合理设计的治疗方法。[78] 因此，需要增进对耐药基础生物学的理解，以实现合理的药物发现。突破需要肿瘤组织的收集和多组学分析——理想情况下，是治疗前和治疗期间反应和/或进展后获得的匹配患者样本。这种组织收集日益被纳入测试新疗法的大规模临床试验中，并需要关键利益相关者的参与，包括患者、患者倡导者、临床研究者、监管专家、基础科学家以及生物信息学、药物化学和药理学专家。诊断测试的复杂性和等待结果的时间对患者来说可能很困难，我们观察到，向患者解释目标是获取基本的生物学信息，以便制定个体化治疗方案，这有助于让患者参与治疗决策，并增进对整体策略的理解。 肿瘤微环境对HR阳性乳腺癌生物学的影响 肿瘤微环境（TME）在HR阳性/HER2阴性MBC的进展和治疗反应中起着重要作用。TME由细胞外基质和多种细胞区室组成，包括一系列特化的、免疫表型和功能各异的细胞，包括癌细胞、基质细胞和免疫细胞。这些组分动态相互作用，影响肿瘤行为。[79] 细胞因子和其他可溶性因子（其中许多由TME细胞产生）调节免疫和炎症反应，对肿瘤细胞有直接影响，并被认为是TME的组成部分。 TME通过几种机制影响HR阳性乳腺癌的生物学。首先，它为肿瘤细胞提供了一个支持性生态位，增强其存活、增殖和转移潜力。其次，癌细胞与TME之间的相互作用可以触发上皮-间质转化，这是一个多基因过程，通过该过程，癌细胞获得侵袭能力并经历其他发育变化，包括免疫下调和上皮蛋白及细胞功能丧失，这些变化有助于肿瘤的侵袭性和治疗耐药。第三，基质细胞和免疫组分分泌的因子可以通过生长因子信号传导和代谢适应促进肿瘤生长。[80] 第四，肿瘤内的区域可能变得缺氧，导致癌细胞代谢改变。这些由营养竞争、缺氧应激以及基质和免疫来源因子驱动的代谢变化，进一步增强了TME内的肿瘤侵袭性、免疫抑制和治疗耐药。[81,82] TME中癌细胞与基质细胞之间的相互作用产生了几种驱动肿瘤进展的效应。基质组分——包括肿瘤相关成纤维细胞、脂肪细胞和内皮细胞——分泌细胞因子、生长因子和细胞外基质蛋白，形成支持肿瘤的微环境。这些相互作用可增强肿瘤细胞的侵袭性和转移潜力。[83] 例如，由基质细胞产生的白细胞介素-6可以激活信号通路（如JAK/STAT、PI3K、RAS和NF-κB），促进肿瘤细胞增殖、存活和药物耐药。[84] 反过来，癌细胞主动操纵周围的基质以促进其生长和存活。它们可以改变细胞外基质的组成和结构，促进细胞迁移和侵袭。像基质金属蛋白酶这样的酶会降解细胞外基质成分，使肿瘤能够浸润周围组织。[85] 此外，癌细胞分泌分子，将基质细胞招募到TME中，进一步加强基质支持。这些相互作用也可能影响药物代谢或增强药物外排，使癌细胞对治疗更具抵抗力。[86] TME通常富含免疫抑制性免疫细胞，如调节性T细胞和髓源性抑制细胞。这些细胞通过抑制细胞毒性T细胞的活性和促进免疫耐受环境，进一步削弱抗肿瘤免疫力，最终促进肿瘤进展。[87] 免疫抑制性TME背后的一个关键机制涉及免疫检查点。例如，在肿瘤细胞上表达的PD-L1与T细胞上的程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）结合，抑制T细胞的活化和功能，削弱免疫反应，并使癌细胞能够不受控制地持续存在。[88] 免疫耐药性因乳腺癌亚型而异。尽管免疫逃避在三阴性乳腺癌中最为明显，但HR阳性/HER2阴性疾病也表现出这种能力，特别是在luminal B型[89] 和高级别肿瘤中。HR阳性癌症通常具有较低的肿瘤突变负荷（TMB）和减少的免疫浸润，并且单细胞测序已证明在CDK4/6i治疗后会出现免疫抑制性微环境。[90] 这些发现表明，免疫耐药性在HR阳性疾病中可能比以前认识到的更重要，尽管这一见解的临床转化仍然有限。[91] 有一些针对HR阳性/HER2阴性MBC特定患者的免疫疗法临床试验。[92] 在PACE试验（ClinicalTrials.gov标识符NCT03147287）中，[93] 将免疫检查点抑制剂avelumab添加到氟维司群加哌柏西利中，改善了中位PFS（8.1个月 vs. 单独氟维司群的4.8个月），但差异无统计学意义。在具有_ESR1_或_PIK3CA_突变的肿瘤中，获益似乎更大。这些结果是探索性的，需要在更大规模的、生物标志物驱动的研究中得到证实。 小叶性MBC 在转移性情况下，浸润性小叶乳腺癌（ILC）占所有乳腺癌病例的10%-15%，主要为HR阳性/HER2阴性亚型，使其通常对内分泌治疗有反应。尽管ILC在诊断和治疗上的方法与浸润性导管癌相似，但其独特的生物学特性可能导致管理上的差异。这些肿瘤通常由于基因组功能丧失性突变或表观遗传沉默而表现出_CDH1（E-钙粘蛋白）的缺失；CDH1_缺失有助于增加细胞迁移和侵袭，与更具侵袭性的疾病可能存在联系。[94,95] ILC肿瘤结构与浸润性导管癌的不同之处在于其缺乏细胞粘附，显微镜下表现为肿瘤细胞呈单行排列，而非形成离散的肿瘤团块。由于这也反映在宏观水平上，ILC肿瘤在临床和影像学上更难成像和追踪反应或进展。ILC的分子特征与浸润性导管癌没有显著差异，除了少数例外，例如更倾向于表现出对_ERBB2（编码HER2受体的基因；见表1）组成型激活突变的克隆选择。经治的ILC患者也可能由于胞苷脱氨酶而获得载脂蛋白B mRNA编辑催化（ApoBEC）基因组特征，这会导致几种癌症类型（最显著的是ILC）的过度突变性。这可能导致非常高的TMB，并且可以预测对内分泌和基于CDK4/6i的治疗的耐药性以及对免疫检查点抑制剂的潜在敏感性（见表1）。[96,97] 然而，ILC往往对细胞毒性化疗表现出耐药性，可能是因为其增殖率较低。[98] 关于新型药物（如口服SERD、ADC或免疫疗法）在ILC中疗效的前瞻性数据仍然有限，因为这类患者在大多数临床试验中代表性不足。[99] 需要进行专门的研究来确定这种独特组织学亚型的最佳治疗方法。 MBC的分子监测 治疗前后肿瘤样本的临床评估进一步深入了解了驱动耐药的生物学适应，指导了克服内分泌治疗失败的新方法的开发。[100] 随着时间的推移，内分泌治疗和靶向药物（如CDK4/6i或PI3Ki）的选择性压力导致克隆选择和肿瘤适应。[101] 鉴于MBC的空间和时间异质性，重复肿瘤组织取样和/或液体活检的序贯活检有可能表征肿瘤进化、识别新出现的耐药机制并量身定制治疗策略。然而，序贯活检的适当时机和频率尚未确定，必须根据临床情况进行调整。[102] 微创液体活检方法分析循环肿瘤DNA（ctDNA）的性能和成本的快速提高，使得更灵敏地检测可操作的突变（包括亚克隆突变如_ESR1）以及更早地监测肿瘤进化成为可能。[103] 将ctDNA监测与临床评估相结合，可能为管理MBC提供更全面的方法，确保治疗策略与肿瘤的最新分子特征保持一致。[104] 循环中ctDNA的水平往往与肿瘤负荷和治疗反应相关：在一个治疗周期内总ctDNA水平的降低与反应相关，而稳定或升高的水平可能表明治疗耐药或疾病进展。目前，需要扫描结果和临床评估来确认疾病状态。测试分子监测用于改变治疗时机和为治疗选择提供信息的试验正在进行和计划中。分析前变量，如肿瘤DNA脱落率以及检测低突变等位基因分数的检测灵敏度限制，是潜在的制约因素。 PADA-1试验[105] 强调了分子监测结合适应性全身治疗方法的潜在临床价值（ClinicalTrials.gov标识符NCT03079011）。接受哌柏西利和AI治疗且ctDNA中出现_ESR1_新发突变但无临床进展的患者，被随机分配从AI切换至氟维司群，或继续使用AI，两组均继续使用哌柏西利。与继续使用AI的患者相比，切换至氟维司群的患者具有显著更好的PFS（11.9 vs. 5.7个月；风险比，0.61；p= .004）；然而，两组之间的OS尚未报告有差异。类似地，3期SERENA-6试验（ClinicalTrials.gov标识符NCT04964934）证明，接受AI联合CDK4/6i治疗、通过连续ctDNA评估检测到_ESR1_突变出现但无临床进展的患者，在切换至口服SERD camizestrant后，其中位PFS持续时间（16.0个月；95%置信区间[CI]，12.7-18.2个月）显著长于继续使用AI的患者（PFS，9.2个月；95% CI，7.2-9.5个月）。[106] 切换药物未观察到OS获益差异，并且后续治疗的第二次进展时间无显著差异，但数据尚不成熟。后续治疗的第二次进展时间可能是证明效用的最佳终点；然而，由于该试验在其适应性设计上是不对称的，对照组在临床进展时未接受camizestrant，因此很难区分分子监测触发早期治疗变更的贡献与camizestrant带来的获益。[107] 未来使用分子分诊至两个或多个选项之一的试验可能会加速药物开发并优化治疗变更的时机。 从患者的角度来看，对临床状态的持续监测，包括对治疗的反应，涉及频繁的扫描和检查。在进展时可能需要对肿瘤进行再次活检，因为由于药物暴露和侵袭/转移的选择性压力，HR和HER2的状态可能会改变。一个重要步骤是告知患者及其家属和/或护理人员进行这些程序的原因，并为他们提供一个路线图，包括关键里程碑，如进展时的重复活检、ctDNA评估、影像学扫描和潜在的治疗变更。 ctDNA分析的一个实际局限性是存在意义未明的克隆性造血（CHIP），其中可能检测到与年龄相关的造血突变，并被误认为是肿瘤来源的改变。[108] 从患者的角度来看，重要的是要解释，并非在血液中发现的每一种突变都必然来源于癌症，区分CHIP和肿瘤来源的突变对于避免不适当的治疗选择至关重要。CHIP没有标准治疗方法，尽管它确实预示着发生血液系统恶性肿瘤和非恶性（心脏、神经血管、胃肠道、肾脏和自身免疫性）疾病的风险较高，并且将患者转诊至一些学术和其他中心进行的监测和临床试验机会是合理的。鉴于这种疾病的复杂性和多阶段性，关注患者的偏好和局限性，并在其治疗过程中的关键节点扩展讨论各种选择，可能尤为重要。 HR阳性/HER2阴性MBC的治疗路径 在HR阳性/HER2阴性MBC的管理中，决策支持对于优化治疗选择和改善患者结局至关重要。这涉及整合临床指南、基因组分析数据和个体患者因素，例如既往内分泌治疗反应、合并症和体能状态。多学科肿瘤委员会[109]和先进的决策支持系统通过综合基因组测序、PRO和不断发展的临床试验信息，帮助临床医生导航复杂的治疗路径。尽管人工智能在肿瘤学研究和药物发现中的应用日益增多，但迄今为止，其在临床管理和多学科肿瘤委员会中的表现有限。一项评估表明，在多学科肿瘤委员会决策中，人工智能并未始终与专家共识保持一致，这突显了在常规使用这些工具之前需要谨慎整合和严格验证。[110] 在本节中，我们将对HR阳性/HER2阴性MBC的美国国家综合癌症网络（NCCN）推荐疗法进行扩展讨论，并提供支持性证据（总结于图2），并概述在这个高度动态的领域正在测试的新型疗法的新方法。 MBC一线和二线治疗中的CDK4/6抑制剂 尽管内分泌疗法取得了成功，但几乎所有患者都会产生耐药性，这仍然是一个紧迫的挑战。如图1所示，人们认识到生长因子受体通路激活是内分泌治疗耐药的关键驱动因素。[111] 靶向细胞周期的失调——长期以来被认为是癌症的一个特征——是通过开发选择性靶向G1期到S期转换的CDK4/6is得以实现的。[112] 在一线治疗中，将CDK4/6is与内分泌疗法相结合，彻底改变了HR阳性/HER2阴性MBC的治疗，并在无治疗禁忌证的情况下代表了标准治疗。对于在辅助内分泌治疗12个月内或期间进展的患者（这与一线基于CDK4/6i的治疗反应显著缩短相关），在存在_PIK3CA_突变的情况下，推荐使用突变选择性PI3Ki伊那利塞，下文将进一步讨论（见靶向PI3K/AKT/mTOR通路的治疗）。导致在美国获批的三种CDK4/6is的关键试验列于表2。例如，在随机3期PALOMA-2试验（ClinicalTrials.gov标识符NCT01740427）[113,114]中，该试验入组了HR阳性/HER2阴性MBC绝经后女性，在来曲唑基础上加用哌柏西利，中位PFS持续时间延长至24.8个月，而单用来曲唑为14.5个月，相当于疾病进展风险降低42%（风险比，0.58；95% CI，0.46–0.72），尽管OS差异不显著。3/4级中性粒细胞减少症是最常见的毒性反应。 同样，MONALEESA-2 3期试验（ClinicalTrials.gov标识符NCT01958021）[115,116]证明了瑞波西利联合来曲唑对比单用来曲唑的益处。接受瑞波西利的患者中位PFS持续时间为25.3个月，而对照组为16.0个月（风险比，0.57；95% CI，0.46–0.70；p < .001），中位OS显著延长，为63.9个月对比51.4个月（风险比，0.76；95% CI，0.63–0.93；p= .004），主要毒性反应为中性粒细胞减少症和QT间期延长。MONALEESA-7试验（ClinicalTrials.gov标识符NCT02278120）[117]证明，绝经前女性从瑞波西利联合AI和卵巢抑制中获得相似益处，中位PFS持续时间为20.5个月（风险比，0.59；95% CI，0.48–0.73；p < .001）。瑞波西利联合AI和卵巢抑制也显著改善了OS持续时间，42个月时（70.2% vs. 46.0%），风险比为0.71（95% CI，0.54–0.95；p= .00973）。[118] 在MONARCH-3试验（ClinicalTrials.gov标识符NCT02422615）[119]中，接受阿贝西利联合AI治疗的绝经后女性，中位PFS持续时间为28.2个月，显著优于安慰剂组的14.8个月（风险比，0.54；95% CI，0.41–0.72；p < .001）。然而，对OS的影响不显著（风险比，0.804；95% CI，0.637–1.015；p= .0664）。胃肠道副作用如腹泻是主要不良事件。 在PALOMA-3试验（ClinicalTrials.gov标识符NCT01942135）[120]中，在二线治疗中，当哌柏西利联合氟维司群时，显著改善了PFS。哌柏西利联合氟维司群的中位PFS持续时间为9.5个月，而安慰剂联合氟维司群为4.6个月（风险比，0.46；95% CI，0.36–0.59；p < .0001），哌柏西利组的中位OS持续时间为34.9个月，安慰剂组为28.0个月（风险比，0.81；95% CI，0.64–1.03；p= .043）。[119,129] 此外，在MONALEESA-3试验（ClinicalTrials.gov标识符NCT02278120）[121,130]中，研究者将瑞波西利的应用扩展到绝经后女性的一线和二线治疗中，将其与氟维司群联合使用。研究显示，接受瑞波西利的组中位PFS持续时间为20.5个月，而单用氟维司群的组为12.8个月（风险比，0.59；95% CI，0.48–0.73；p < .001）。瑞波西利/氟维司群联合用药组的OS显著优于氟维司群单药治疗组，中位OS持续时间分别为53.7个月和41.5个月（风险比，0.73；95% CI，0.59–0.90；p= .004）。中性粒细胞减少症、疲劳和肝酶升高是主要的毒性反应。 在MONARCH-2试验（ClinicalTrials.gov标识符NCT02107703）[120,131]中，与单用氟维司群相比，阿贝西利联合氟维司群显著改善了PFS（16.4 vs. 9.3个月；风险比，0.553；95% CI，0.449–0.681；p < .001）和OS（46.7 vs. 37.3个月；风险比，0.784；95% CI，0.606–0.945；p= .01）。腹泻是最常见的不良事件，严重中性粒细胞减少症的发生率低于其他CDK4/6i。 从关键的CDK4/6i试验中产生的一个关键问题是这些疗法是否能延长生存期。PFS是这些研究的主要终点，它们并非独立设计来检测OS益处的。然而，事后分析表明，与单药内分泌疗法相比，OS有所改善，瑞波西利在一线和二线治疗中以及阿贝西利在二线治疗中的95% CI不重叠，但哌柏西利则不然。[118,127,132] 重要的是要注意，不同药物之间的生存获益难以比较，因为该结局并非主要终点，并且研究入组了不同的人群，特别是在转移性阶段接受了各种既往治疗。使用倾向评分匹配和其他工具来解决患者异质性和治疗选择偏倚的真实世界分析得出了相互矛盾的结果。[133,134] 最大规模的人群研究显示，三种获批的CDK4/6i的生存持续时间相似；在三方比较中，阿贝西利相对于哌柏西利有轻微的OS优势，OS风险比未跨越1。[135] 尽管生存数据的差异可能影响临床医生对特定CDK4/6i药物的选择，但在选择初始和后续治疗时，毒性特征可能是最重要的考虑因素。瑞波西利和哌柏西利与较高的中性粒细胞减少症和其他血细胞减少症发生率相关，而阿贝西利引起更多的胃肠道副作用，特别是腹泻。此外，瑞波西利与不常见的肝毒性和QT间期延长相关。值得注意的是，这些观察结果基于跨试验比较，应谨慎解读。所有三种抑制剂都可能增加血栓事件和间质性肺病/肺炎的风险。[136] 对于被认为有CDK4/6i治疗禁忌证的患者，推荐单独使用内分泌疗法。 除了这些改变实践的试验外，RIGHT Choice和ABIGAIL等试验进一步增加了我们对高疾病负荷和内脏危象MBC患者治疗策略的理解。RIGHT Choice试验（ClinicalTrials.gov标识符NCT03839823）[122]证明，在绝经前女性中，一线瑞波西利联合内分泌治疗的中位PFS持续时间为21.8个月（95% CI，17.4–26.7个月），而联合化疗为12.8个月（95% CI，10.1–18.4个月）。瑞波西利联合内分泌治疗的总体缓解率（ORR）为66.1%，联合化疗为61.8%，中位至缓解时间分别为4.9个月和3.2个月。瑞波西利与中性粒细胞减少症、肝毒性和QT间期延长相关，而化疗与骨髓抑制、神经病变和脱发相关。同样，ABIGAIL试验（ClinicalTrials.gov标识符NCT04603183）[137]产生了有希望的证据，证明阿贝西利联合AIs在侵袭性乳腺癌患者中具有益处。该研究表明，与紫杉醇相比，12周缓解率有所提高。与阿贝西利相关的毒性反应包括腹泻、中性粒细胞减少症和疲劳，而与紫杉醇相关的毒性反应包括神经病变、脱发和骨髓抑制。 有几项试验直接比较了在既往接受过内分泌治疗的HR阳性/HER2阴性MBC患者中，CDK4/6i治疗与化疗的效果。在PEARL试验（ClinicalTrials.gov标识符NCT02028507）[39]中，在既往AI治疗进展的患者中，无论是在整体队列（中位PFS，7.5 vs. 10.0个月；调整后风险比，1.13；95% CI，0.85–1.50）还是在_ESR1_野生型患者中（中位PFS，8.0 vs. 10.6个月；调整后风险比，1.11；95% CI，0.87–1.41），哌柏西利联合内分泌治疗（依西美坦或氟维司群）的PFS均未优于卡培他滨。尽管哌柏西利联合内分泌治疗组的中位OS持续时间为31.1个月，而卡培他滨组为32.8个月（调整后风险比，1.10；95% CI，0.81–1.50；p= .550），但哌柏西利联合内分泌治疗的耐受性更好，并且与改善的生活质量相关。相反，在Young-PEARL试验（ClinicalTrials.gov标识符NCT02592746）[123]中，该试验入组了既往他莫昔芬治疗期间或之后疾病进展且未接受过AI治疗的绝经前患者，哌柏西利联合内分泌治疗的PFS显著长于卡培他滨（中位数，19.5 vs. 14.0个月；风险比，0.74；p= .036），尽管两组的OS相似（中位数，分别为54.8 vs. 57.8个月；风险比，1.02；p= .92）。哌柏西利常见中性粒细胞减少症和疲劳，而卡培他滨治疗与手足综合征、腹泻和粘膜炎相关。 总的来说，基于PFS的一致获益和整体生活质量的改善，这些发现强调了CDK4/6is在改善MBC患者临床结局方面的变革性作用。 CDK4/6抑制剂治疗的时机 在不断发展的MBC治疗格局中，启动CDK4/6i给药的最佳时机仍然是一个重要问题。在SONIA试验（ClinicalTrials.gov标识符NCT03425838）[139]中，研究者检验了一线治疗开始时将CDK4/6i与内分泌疗法同时使用是否是必要的，或者是否可以将其使用延迟至二线而不影响患者结局。值得注意的是，该试验的主要终点——至第二次疾病进展时间——在早期和延迟启动之间没有显著差异。具体来说，一线CDK4/6i联合AI的中位至第二次疾病进展时间为31.0个月，而一线AI随后使用CDK4/6i为26.8个月（风险比，0.87；p= .10）。此外，一线CDK4/6i组的中位OS持续时间为45.9个月，二线CDK4/6i组为53.7个月（风险比，0.98；p= .83）。尽管两种方法的疗效没有显著差异，但患者经历的总体毒性显著降低，哌柏西利暴露量较少，并且延迟使用哌柏西利在两个治疗线中的费用显著降低。 因此，SONIA试验支持一种基于共同决策的、更具个体化的、基于价值的方法。对于低负荷、惰性疾病且对累积毒性、生活质量或费用有强烈担忧的患者，将CDK4/6i推迟至二线是一个合理的选择。相反，对于肿瘤负荷高、内脏危象、有症状疾病或具有提示快速进展风险特征的患者，鉴于早期试验中观察到的缓解率和PFS获益，以及缺乏明确的预测性生物标志物来选择将从早期CDK4/6i中获得长期生存益处的患者，一线联合治疗仍然很重要。在选择哪些患者预期仅用内分泌疗法效果良好、哪些可能从与CDK4/6i联合治疗中获益方面，仍然存在不确定性。未来的工作应包括生物标志物发现、不同CDK4/6i之间的比较效果研究，以及反映当代二线和后线选择的序贯研究。 基于CDK4/6抑制剂治疗后的生物标志物驱动治疗 在基于CDK4/6i的治疗期间出现疾病进展后，可以考虑几种二线全身治疗选择，同时权衡各种因素以评估对基于内分泌治疗的反应可能性或转向基于化疗的治疗的必要性。决策应整合临床因素，如一线内分泌治疗的反应持续时间和总体疾病负荷，以及肿瘤生物标志物数据。 由于基于CDK4/6i的治疗越来越多地用于一线，二线治疗的选择应参考既往治疗和基因组分析。疾病进展后可以考虑获取肿瘤组织，除非距离上次活检的时间间隔很短（尽管最佳时机尚未确定），以确定受体状态（ER、PR和HER2）并进行基因组分析。受体生物标志物的组织检测应遵循既定的美国临床肿瘤学会/美国病理学家学会指南。[8,140] 或者，如果无法进行肿瘤活检，可以进行液体活检。推荐进行全面检测——无论是使用肿瘤组织还是ctDNA——以检测_PIK3CA_和_ESR1_突变等改变，以及不太常见但可靶向的突变，如_NTRK_融合、微卫星不稳定性、高TMB和_RET_融合。液体活检可能更适合检测_ESR1_突变，因为这类突变往往是亚克隆的，并且在给定的肿瘤样本中可能无法均匀检测到。随着液体活检变得更加灵敏、全面且整体成本更低，偏好可能会转向这种检测方法。美国食品药品监督管理局（FDA）日益要求共同开发预测靶向疗法有利风险/获益比的合格生物标志物。基因组测序结果应使用基因注释进行解读，这为每种基因组畸变提供了额外的背景信息，包括基因功能、畸变类型及其后果以及推荐疗法，如表1所述。 靶向PI3K/AKT/mTOR通路的治疗 在3期SOLAR-1研究（ClinicalTrials.gov标识符NCT02437318）[57]中，研究者评估了在既往内分泌治疗进展的_PIK3CA_突变、HR阳性/HER2阴性MBC患者中，在氟维司群基础上加用阿培利司的效果。在氟维司群基础上加用阿培利司，中位PFS持续时间改善至11.0个月，而安慰剂联合氟维司群为5.7个月（风险比，0.65；95% CI，0.50–0.85）。阿培利司组的中位OS持续时间为39.3个月，安慰剂组为31.4个月（风险比，0.86；95% CI，0.64–1.15；p= .15），这导致了阿培利司的获批。随后，BYLieve研究（ClinicalTrials.gov标识符NCT03056755）[141]证实了阿培利司在CDK4/6i进展后的临床活性。 类似地，CAPItello-291试验（ClinicalTrials.gov标识符NCT04305496）[58]证明，在具有PI3K、AKT或PTEN基因组改变的患者中，使用AKT抑制剂卡帕塞替尼联合氟维司群治疗，中位PFS持续时间改善至7.3个月，而氟维司群联合安慰剂为3.1个月（风险比，0.50；95% CI，0.38–0.65）。 在CDK4/6i时代之前，BOLERO-2试验（ClinicalTrials.gov标识符NCT00863655）[126]证明，依西美坦联合依维莫司治疗的中位PFS持续时间为10.6个月，而安慰剂为4.1个月（风险比，0.36；95% CI，0.31–0.48；p < .001），尽管未观察到OS获益（依维莫司联合依西美坦 vs. 安慰剂联合依西美坦分别为31.0 vs. 26.7个月；风险比，0.89；95% CI，0.75–1.05；p= .17）。此外，PrE0102研究（ClinicalTrials.gov标识符NCT01797120）[41]证明，氟维司群联合依维莫司将中位PFS持续时间从单用氟维司群的5.1个月提高至10.4个月（风险比，0.61；95% CI，0.40–0.92）。依维莫司组的中位OS持续时间为28.3个月，安慰剂组为31.4个月（风险比，1.31；p= .37）。依维莫司在与他莫昔芬联合使用时也被证明可以改善PFS。[142,143] 尽管依维莫司联合氟维司群或他莫昔芬的联合用药未获FDA批准，但NCCN指南推荐使用，并且如果既往使用过AI且不耐受，可以使用。含依维莫司的疗法可能在后线治疗中是一个选择，当没有其他靶向疗法的合格突变时，或当其他选择不耐受时。 在INAVO120试验（ClinicalTrials.gov标识符NCT04191499）[144]中，研究者测试了在标准哌柏西利和氟维司群基础上加用突变选择性PI3Ki伊那利塞，作为具有_PIK3CA_突变和内分泌治疗耐药性疾病（定义为在完成辅助内分泌治疗期间或之后12个月内疾病进展）的MBC患者的一线治疗。在这个高风险队列中，PFS显著延长（15.0 vs. 7.3个月；风险比，0.43；95% CI，0.32–0.59；p < .001），治疗组的中位OS持续时间显著延长，为34.0个月（95% CI，28.4–44.8个月），安慰剂组为27.0个月（95% CI，22.8–38.7个月），风险比为0.67（95% CI，0.48–0.94；p= .02）。[59] 该试验导致伊那利塞获批用于这一特定患者群体，从而强调了在疾病早期识别和靶向特定分子改变的益处。 在这一类药物中，常见的不良事件包括高血糖、皮疹、口腔炎、腹泻和其他胃肠道反应。高血糖（由胰岛素受体也通过PI3K通路发出信号引起）在阿培利司中尤其显著，需要仔细监测甚至预防性治疗，并在必要时与内分泌科合作进行高血糖管理。卡帕塞替尼更常见与腹泻相关，高血糖程度较轻，而依维莫司有口腔炎、高血糖和肺炎的风险。伊那利塞在基线糖尿病资格标准方面比SOLAR-1中的阿培利司评估得更严格，显示出较低的高血糖、皮疹和胃肠道反应发生率，尽管由于其与哌柏西利联合使用，中性粒细胞减少症更常见。在选择治疗时，应将这些安全性特征与疗效数据和患者合并症一起考虑。 新型内分泌疗法和ESR1突变 内分泌疗法是指那些直接靶向ER的疗法。ESR1_突变在雌激素剥夺治疗后很常见，并且如上所述，SERD在这些突变存在时具有相关活性。EMERALD试验（ClinicalTrials.gov标识符NCT03778931）[55]证明，基于elacestrant的单药治疗相比标准内分泌疗法显著延长了中位PFS（总体队列中2.8 vs. 1.9个月；具有_ESR1_突变的患者中3.8 vs. 1.9个月[风险比，0.55；95% CI，0.39–0.77]；以及在既往使用CDK4/6i至少12个月的患者中8.6 vs. 1.9个月）。然而，OS的差异未达到预定义的显著性水平。胃肠道毒性（主要是恶心、呕吐、腹泻和食欲下降）和疲劳是主要不良事件。Elacestrant现已获批用于具有激活_ESR1_突变的患者。正在探索elacestrant与CDK4/6is和PI3Kis的联合应用。 3期EMBER-3试验（ClinicalTrials.gov标识符NCT04975308）[56]在AI治疗（单用或与CDK4/6i联用）期间或之后出现疾病复发或进展的HR阳性/HER2阴性MBC患者中，比较了SERD imlunestrant作为单药或与阿贝西利联合治疗与标准内分泌疗法。在具有_ESR1_突变的队列中，中位PFS为5.5个月，而标准治疗氟维司群或依西美坦为3.8个月（风险比，0.62；95% CI，0.46–0.82；p= .008），该药现已获FDA批准作为单药用于一线或多线内分泌治疗之后；然而，在_ESR1_野生型队列中未观察到显著差异。无论_ESR1_突变状态如何，接受imlunestrant联合阿贝西利治疗的患者PFS长于接受imlunestrant单药治疗的患者（9.4 vs. 5.5个月；风险比，0.57；95% CI，0.44–0.73；p < .001）。该试验还证明，在既往接受过CDK4/6i治疗的imlunestrant-阿贝西利组中，获益一致，中位PFS为9.1个月对比3.7个月（风险比，0.51；95% CI，0.38–0.68）。胃肠道不适和疲劳是主要的毒性反应。 其他新型SERD正处于更早期的研究阶段。例如，随机2期SERENA-2试验（ClinicalTrials.gov标识符NCT04214288）[128]证明，在_ESR1_突变或野生型疾病患者中，camizestrant治疗的中位PFS持续时间为7.2个月，而氟维司群治疗为3.7个月（风险比，0.42；95% CI，0.31–0.56），主要不良反应为潮热和胃肠道副作用。 蛋白水解靶向嵌合体雌激素受体降解剂 Vepdegestrant (ARV-471) Vepdegestrant是一种蛋白水解靶向嵌合体，通过细胞的蛋白酶体机制引导ER快速降解。在2期VERITAC试验（ClinicalTrials.gov标识符NCT04072952）[145]中，临床获益率（CBR）总体为38%，在_ESR1_突变肿瘤中为51%，中位PFS持续时间分别为3.5和5.5个月。3期VERITAC-2试验（ClinicalTrials.gov标识符NCT05654623）[146]证明，在_ESR1_突变肿瘤患者中，vepdegestrant相比氟维司群具有更优的PFS（5.0 vs. 2.1个月；风险比，0.57；p<.001）。联合研究显示出令人鼓舞的活性：与哌柏西利联合时，无论_ESR1_状态如何，ORR为42%，中位PFS为11.1个月（ClinicalTrials.gov标识符NCT05501769）。[147] 与阿贝西利联合时，CBR为62.5%，ORR为26.7%（ClinicalTrials.gov标识符NCT05548127）。大多数毒性为1-2级，无需减少剂量，安全性与CDK4/6i的特征一致。截至本文发表时，该药物尚未获得FDA批准。最终，新型内分泌药物很可能在与经过验证的生物联合疗法联合时最有效，目前正在进行测试。 生物标志物阴性MBC的二线及后线治疗 对于肿瘤生物标志物不能直接指导靶向治疗使用的患者，仍有几种有效的治疗选择。如上所述（见靶向PI3K/AKT/mTOR通路的治疗），无论_PIK3CA、_AKT_或_PTEN_是否存在突变，内分泌疗法联合依维莫司是一种选择。 此外，有几项试验测试了在MBC进展后继续使用CDK4/6抑制的效果，特别是对于那些不适合其他生物靶向疗法且仍无症状或仅有轻微症状的患者，以及那些既往对CDK4/6i反应持续时间较长的患者。研究结果表明，序贯使用CDK4/6i可能比非序贯方法更有益。[148] 3期postMONARCH随机试验（ClinicalTrials.gov标识符NCT05169567）[125]证明，在既往接受过CDK4/6i的患者中，使用氟维司群联合阿贝西利相比安慰剂改善了结局（中位PFS，6.0 vs. 5.3个月；风险比，0.73；95% CI，0.57–0.95），特别是当既往治疗持续时间超过12个月时。在_ESR1_突变和_ESR1_野生型亚组中均观察到一致的益处。此外，2期MAINTAIN随机试验（ClinicalTrials.gov标识符NCT05207709）[124]评估了在既往CDK4/6i治疗进展的HR阳性/HER2阴性MBC患者。进展后，患者被随机分配接受瑞波西利联合更换的内分泌治疗（氟维司群或依西美坦）或安慰剂联合相同的更换内分泌治疗。该试验证明瑞波西利组的中位PFS有显著改善（5.3 vs. 安慰剂组2.8个月；风险比，0.57；95% CI，0.39–0.83；p= .006）。相比之下，在2期PACE随机试验[93]或2期PALMIRA随机试验（ClinicalTrials.gov标识符NCT03809988）[149]中，对于既往接受哌柏西利治疗期间进展的患者（在MBC的辅助或一线治疗后达到反应或疾病稳定≥24周），与单用内分泌疗法相比，哌柏西利的再次挑战并未被证明有益。哌柏西利联合内分泌治疗组的中位PFS持续时间为4.2个月，而单用内分泌治疗组为3.6个月，风险比为0.84。综上所述，在MBC进展后使用第二种CDK4/6i的最佳证据是基于具有足够效力的3期试验数据，支持使用阿贝西利。此外，阿贝西利已获批作为单药用于后线治疗。单独更选择性地靶向CDK4可能比阻断CDK4/6更有效且毒性更低；目前正在一项对照试验中探索这一点（ClinicalTrials.gov标识符NCT06105632）。[150] 聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂用于BRCA缺陷型癌症的治疗已得到充分证实，并已整合到HER2阴性、BRCA突变MBC的治疗中（表3）。OlympiAD试验（ClinicalTrials.gov标识符NCT02000622）[60]证明，PARP抑制剂奥拉帕利治疗显著改善了PFS（中位数，7.0 vs. 化疗4.2个月；风险比，0.58；95% CI，0.43–0.80；p < .001），而两组之间的OS无显著差异（中位OS，分别为19.3 vs. 17.1个月；风险比，0.90；95% CI，0.66–1.23；p= .513）。[155] 贫血、恶心和疲劳是主要的毒性反应。在EMBRACA试验（ClinicalTrials.gov标识符NCT01945775）[61]中，对他拉唑帕利治疗具有胚系BRCA突变的HER2阴性MBC患者也改善了中位PFS持续时间（8.6 vs. 化疗5.3个月），而中位OS持续时间无显著差异（分别为19.3 vs. 19.5个月；风险比，0.848；95% CI，0.690–1.040；p= .17）。骨髓抑制、疲劳和胃肠道不良事件是主要的毒性反应。奥拉帕利在具有体细胞_BRCA1/2_突变（ORR，50%；中位PFS，6.3个月）或胚系_PALB2_突变（ORR，82%；中位PFS，13.3个月）的MBC患者中也显示出活性。[156] 内分泌治疗难治性疾病 对于内分泌治疗难治性疾病患者，化疗选择如卡培他滨、紫杉烷类、脂质体多柔比星、艾日布林、长春瑞滨和吉西他滨一直是治疗的基石。主要毒性反应包括骨髓抑制、神经病变（紫杉烷类）、手足综合征（卡培他滨）、脱发和疲劳。强效的ADC已显示出优于化疗的活性。ADC通过与强效化疗药物（有效载荷）结合的抗体靶向特定受体，被内化进入肿瘤细胞。然后，毒性部分被释放到肿瘤细胞中，导致细胞杀伤并将药物释放到TME中。 在DESTINY-Breast04试验（ClinicalTrials.gov标识符NCT05048797）中，对于HER2低表达MBC（通过免疫组织化学表达1至2+确定，且荧光原位杂交阴性肿瘤），将德曲妥珠单抗（T-DXd）（一种由人源化抗HER2单克隆抗体连接拓扑异构酶I抑制剂有效载荷组成的ADC）与医生选择的化疗进行了比较。[151] 在HR阳性亚组中，T-DXd的中位PFS持续时间为9.6个月，而化疗为4.2个月（风险比，0.37），T-DXd的中位OS持续时间为23.9个月，而化疗为17.6个月（风险比，0.69）。此外，DESTINY-Breast06试验（ClinicalTrials.gov标识符NCT04494425）[152]评估了T-DXd在HER2低表达或HER2超低表达肿瘤（免疫组织化学评分为0，≤10%的细胞有不完全/微弱膜染色）患者中的活性，这些患者接受过一线或多线内分泌治疗，但之前未因MBC接受过化疗。T-DXd的中位PFS持续时间为13.2个月，而化疗为8.1个月（风险比，0.63；95% CI，0.53–0.75；p < .0001）。报告时OS数据尚不成熟（约40%成熟度），但提示T-DXd有改善OS的趋势。值得注意的是，T-DXd与特定不良事件的风险相关，包括肺炎，尽管这些事件罕有致命。因此，应平衡治疗的毒性与其潜在的临床获益。 TROPiCS-02试验（ClinicalTrials.gov标识符NCT03901339）[157]证明，在HR阳性/HER2阴性MBC患者中，使用靶向TROP2的ADC戈沙妥珠单抗治疗显著延长了PFS（中位数，5.5 vs. 标准化疗4.0个月）和OS（中位数，14.4 vs. 化疗11.2个月），主要毒性反应为中性粒细胞减少症、腹泻和恶心。在TROPION-Breast01试验（ClinicalTrials.gov标识符NCT05104866）[153]中，使用靶向TROP2的ADC德达博妥单抗治疗，中位PFS持续时间为6.9个月，而化疗为4.9个月，但OS无显著改善（风险比，1.01；95% CI，0.83–1.22；p= .94）。粘膜炎、肺炎和血细胞减少症是主要的毒性反应。 ADC通常用于HER2低表达疾病患者在内分泌治疗和CDK4/6i进展后的二线、三线或后线治疗。这种方法可考虑用于疾病快速进展（例如，内脏危象）、高症状负荷、原发性或继发性内分泌耐药，或与反应缺乏相关的基因组特征（例如，赋予CDK4/6i耐药的_RB1_缺失；_FAT1_缺失）的患者。[153] ADC的序贯使用应考虑有限的疗效和潜在的毒性，如肺炎。在这种情况下考虑ADC的序贯使用时，共同决策至关重要。 适用于HR阳性/HER2阴性MBC的与肿瘤类型无关的治疗方法 虽然在乳腺癌中罕见，但_NTRK_和_RET_融合及突变代表了新兴的治疗机会。在SCOUT试验（ClinicalTrials.gov标识符NCT02637687）[158]中研究的拉罗替尼和在ALKA-372-001试验（ClinicalTrials.gov标识符NCT02568267）[159]中研究的恩曲替尼等_NTRK_抑制剂，在治疗携带_NTRK_基因融合的晚期癌症中显示出良好的ORR（75%–80%）。此外，RET选择性抑制剂塞尔帕替尼已获批用于治疗_RET_融合驱动的实体瘤。[160,161] BRAF V600突变在乳腺癌中非常罕见——发生率<1%，在这些患者中，使用达拉非尼和曲美替尼进行BRAF/MEK抑制在各种BRAF V600突变癌症中达到了38%的缓解率。[162] 一部分HR阳性/HER2阴性MBC患者（n = 28）可能表现出>10个突变每兆碱基的TMB，这是对免疫检查点抑制剂反应的指标，因此代表了帕博利珠单抗单药治疗的与肿瘤类型无关的适应证。[162] 高度微卫星不稳定性在MBC中罕见（约0.6%），但当存在时，与较高的突变负荷相关，可能识别出一小部分可能从免疫治疗中获益的患者。[161] 针对HR阳性/HER2阴性MBC的在研新型药物 多种新型口服SERD、选择性ER调节剂、蛋白水解靶向嵌合体和完全ER拮抗剂正处于临床开发阶段。 Palazestrant (OP-1250) Palazestrant是一种具有SERD样活性的完全ER拮抗剂。在1/2期试验中，它显示出有意义的单药活性，中位PFS为4.6个月，CBR为40%。[163] 在具有_ESR1_突变的患者中，中位PFS为5.6个月，CBR为52%。大多数不良事件为低级别，尽管有6名患者发生了4级中性粒细胞减少症。与瑞波西利联合使用时，palazestrant的ORR达到27%，CBR为76%，强调了SERD和CDK4/6i之间的潜在协同作用（ClinicalTrials.gov标识符NCT05126465）。与CDK4/6is的进一步开发正在进行中。 Lasofoxifene Lasofoxifene是一种针对_ESR1_突变肿瘤开发的下一代选择性ER调节剂。在2期ELAINE1[164]试验（ClinicalTrials.gov标识符NCT03781063）中，lasofoxifene的PFS并未显著优于氟维司群（5.6 vs. 3.7个月），但显示出一些益处。在单臂2期ELAINE2试验（ClinicalTrials.gov标识符NCT04432454）[165]中，lasofoxifene联合阿贝西利产生了55%的ORR和13个月的中位PFS，且耐受性良好。一项3期试验（ELAINE3；ClinicalTrials.gov标识符NCT05696626）[166]正在比较lasofoxifene联合阿贝西利与氟维司群联合阿贝西利。 Giredestrant 在3期evERA试验[167]（ClinicalTrials.gov标识符NCT05306340）中，对于既往接受过CDK4/6i和内分泌治疗的患者，口服SERD giredestrant联合依维莫司相比标准内分泌疗法联合依维莫司显著改善了PFS。在_ESR1_突变疾病患者中，giredestrant联合依维莫司使进展或死亡风险降低了62%（风险比，0.38；中位PFS，9.99 vs. 5.45个月），而在总体意向治疗人群中，观察到风险降低44%（风险比，0.56；中位PFS，8.77 vs. 5.49个月）。尽管OS尚未报告，但这些数据支持giredestrant联合依维莫司作为后CDK4/6i背景下潜在的新型全口服选择。[168] CDK2和CDK4抑制剂 CDK2激活是与CDK4/6i耐药相关的逃逸途径。[169] 新型CDK2is，包括PF-07104091（ClinicalTrials.gov标识符NCT04553133）[170]和BLU-222（ClinicalTrials.gov标识符NCT05252416），[171] 正在作为单药以及与内分泌疗法联合进行临床研究。Atirmociclib（PF-07220060）是一种高度选择性的CDK4i，与现有的CDK4/6is相比，其中性粒细胞减少症发生率较低，目前正在3期试验中研究。[172] 早期结果已显示出有希望的抗肿瘤活性，且毒性可控。 成纤维细胞生长因子受体抑制剂 失调的FGF和FGFR改变，特别是_FGFR1_扩增（约10%的HR阳性/HER2阴性肿瘤），驱动对内分泌疗法和CDK4/6is的耐药。[173] 在2期FOENIX-MBC2研究（ClinicalTrials.gov标识符NCT04024436）[174]中，futibatinib（一种不可逆的FGFR1-FGFR4抑制剂）联合氟维司群，在CDK4/6i治疗后具有高水平_FGFR1_扩增的患者中，产生了7.2个月的中位PFS和18%的ORR。不良事件包括高磷血症、脱发、便秘和口干。尽管活性令人鼓舞，但患者选择仍然是一个挑战。 HER2突变 HER2突变与内分泌疗法耐药相关，但当与不可逆的HER2酪氨酸激酶抑制剂（如来那替尼）联合使用时，是可靶向的。SUMMIT试验（ClinicalTrials.gov标识符NCT01953926）[175]证明了来那替尼（特别是与氟维司群和HER2抗体治疗联合时）在HER2突变/HR阳性MBC患者中的临床益处，尽管这种治疗尚未获批。 PI3K通路抑制剂 Gedatolisib是一种双重PI3Ki/mTORi，在与哌柏西利和内分泌疗法联合时显示出强大的临床活性。在一项1b期研究[176]中，在未接受过治疗的患者中，ORR为85%，中位PFS为48.4个月。在既往接受过内分泌治疗但未接受过CDK4/6i的患者中，ORR为61.5%，中位PFS为12.9个月，但既往CDK4/6i暴露降低了这一益处（ORR，25.0%–55.6%；PFS，5.1–12.9个月）。无论_PIK3CA_突变状态如何，均观察到临床活性。最常见的3级和4级不良事件是中性粒细胞减少症（63%）、口腔炎（27%）和皮疹（20%）；高血糖症较少见（6%）。在三臂3期临床试验VIKTORIA-1（ClinicalTrials.gov标识符NCT05501886）[177]中，基于gedatolisib的三联方案（gedatolisib + 氟维司群 + 哌柏西利）的中位PFS达到9.3个月，而单用氟维司群为2.0个月（风险比，0.24；95% CI，0.17–0.35）；gedatolisib联合氟维司群的双药方案显示出中位PFS为7.4个月，而氟维司群单药组为2.0个月（风险比，0.33；95% CI，0.24–0.48）。无论既往使用哪种CDK4/6i，治疗获益均一致。两种含gedatolisib的方案耐受性良好，大多数不良事件为1级或2级。值得注意的是，高血糖（9%–11%）和腹泻（12%–17%）的发生率较低，这对于靶向PI3K/AKT/mTOR通路的药物来说是不典型的。尽管未报告OS，但这些令人鼓舞的发现验证了在_PIK3CA_野生型疾病患者中双重靶向PI3K/AKT/mTOR通路的有效性，并支持gedatolisib联合氟维司群（联合或不联合哌柏西利）作为后CDK4/6i背景下潜在的新的标准治疗。需要注意的是，该试验并未在内分泌治疗背景下正式比较双重mTOR/PI3K阻断与单独阻断PI3K或mTOR。正在进行的VIKTORIA-2试验（ClinicalTrials.gov标识符NCT06757634）正在比较一线氟维司群联合CDKi（联合或不联合gedatolisib），其结果备受期待。突变选择性药物，包括RLY-2608、[178] OKI-219、[179] TOS-358[180]和STX 478，[181] 以及ALTA2618（一种AKT1 E17K突变特异性抑制剂），[182] 也正在作为潜在更有效、毒性更低的PI3Kis进行探索。 免疫疗法 额外的证据表明，含免疫疗法的方案对一部分HR阳性/HER2阴性MBC患者有前景，但免疫反应性的特征，如免疫细胞浸润、PD-L1表达和高风险基因表达谱，尚未被确立为获益的预测因子。[183-185] 抗体-药物偶联物 使用其他化疗有效载荷（如抗微管药物，甚至靶向疗法作为有效载荷）的新型ADC正在测试中。2期ICARUS-BREAST01研究（NCT04965766）[186]证明，patritumab deruxtecan（HER3-DXd）在既往接受过CDK4/6i治疗的HR阳性/HER2阴性MBC患者中具有有希望的疗效和可控的安全性，探索性分析表明HER3表达、空间分布和_ESR1_突变状态可能影响反应和耐药。 表4总结了评估针对内分泌治疗耐药性HR阳性/HER2阴性MBC（包括那些专门针对_ESR1_突变的疗法）的新型ER靶向疗法的主要正在进行和已完成的临床试验。 HR阳性/HER2阴性脑转移瘤的管理 HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者的脑转移瘤是一种具有挑战性的临床情况，其发病率在数年内为5%至15%，低于HER2阳性或三阴性亚型中观察到的比率。[187] 传统上，HR阳性/HER2阴性乳腺癌脑转移瘤采用局部疗法进行管理，如手术切除和放射治疗（包括立体定向或全脑放疗），并继续适当的全身治疗。然而，临床试验正在探索在局部干预之前使用已显示具有颅内活性的全身疗法，这一趋势部分是由全身药物更有利的副作用特征所驱动的。值得注意的是，像T-DXd这样的ADC已显示出有意义的颅内活性。在一项试验中，患有HER2低表达乳腺癌且伴有软脑膜疾病的患者接受T-DXd治疗，中位OS达到13.3个月，PFS为8.9个月。[188] 这些结果很可能得益于大体积转移灶中血脑屏障的破坏以及旁观者有效载荷效应。[188,189] 在全身疗法中，阿贝西利是唯一在HR阳性疾病中具有前瞻性颅内临床数据的CDK4/6i。[190] 此外，elacestrant已被证明能达到有意义的脑脊液浓度，提示其具有血脑屏障穿透能力。[187] 患者报告结局 通过使用PRO或症状清单，将副作用、门诊就诊和血液检查频率以及身体和情绪健康的考虑纳入其中，可以确保治疗策略不仅与肿瘤生物学相符，而且与个体患者的价值观、治疗目标和耐受性阈值相符。PRO现在已常规纳入随机临床试验，以评估治疗对症状、情绪健康和日常功能的影响。在一项研究中，Basch等人[191]评估了在癌症治疗期间使用PRO进行常规症状监测是否会影响OS。他们观察到，PRO干预组的患者经历了显著的生存获益，中位OS持续时间为31.2个月，而常规护理组为26.0个月。这对应于0.83的风险比（p= .04），意味着死亡风险降低了17%，并提示PRO评估过程、PRO本身以及由患者报告引发的干预可以改善临床结局。 尽管PRO正在被整合到整个护理过程中，但与早期治疗线相比，当患者接受后线治疗时，当必须更紧密地平衡获益和伤害时，它们可能更为重要。MBC患者通常受益于全面的姑息性方法，该方法在临床试验环境中，除了常规治疗外，还关注身体、情感以及经常是精神上的需求。结合正念、自我护理以及与医疗团队提供的管理的开放沟通，可以改善生活质量和幸福感。 重要的是，关键试验和相关研究为决策提供了信息，并强调基于肿瘤生物学、生物标志物状态和患者特定因素对MBC进行个体化治疗。鼓励患者利用倡导者提供的许多全面资源，帮助他们扩展对疾病的了解，并使他们能够自主做出自己的治疗决定。新诊断的乳腺癌患者可以联系当地和全国性的患者倡导者和组织，详见表5。 患者的经验和观点正越来越多地被纳入并影响临床护理，特别是对于MBC。[192] 患者努力与他们的乳腺肿瘤护理团队建立成功的伙伴关系。乳腺癌患者有自己的个人风险管理优先事项，并希望参与与医疗保健提供者和其他患者的公开对话。许多MBC患者在治疗过程中遇到障碍，对乳腺癌生物学和治疗的信息和理解有限，这阻碍了他们做出明智决定的能力。归功于弗朗西斯·培根爵士的格言"知识就是力量"，将知识视为进步的基石和未来的指南。赋权知识的一个来源是乳腺癌导航员，他们可以促进患者的自我教育过程，并与肿瘤学团队合作，确保患者充分了解其癌症、治疗选择和潜在结果，并在需要时具备未来治疗选择的计划。导航员还可以指导患者采取健康的生活方式选择，如均衡饮食、体育活动和压力管理，这有助于降低复发风险并提高生存率。[193,194] 关于HR阳性/HER2阴性MBC监测和检查的总结性建议 图2展示了新发复发性或新发HR阳性/HER2阴性MBC的推荐临床路径。 以下要点综合了新发复发性或新发HR阳性/HER2阴性MBC的关键建议，整合了标准治疗选择（联合或不联合靶向药物的内分泌疗法），并强调了生物标志物驱动决策、定期监测和多学科管理的重要性。 新诊断MBC的检查对于任何疑似转移性受累的患者，进行全面的分期扫描（例如，酌情进行CT、骨扫描或PET/CT）。对疑似转移灶进行活检分析（优选最容易安全获取的病灶；优选非骨部位），以确认诊断并重新评估受体状态（ER、PR、HER2）。对于确诊的MBC，根据临床适用性和可操作性考虑进行基因组/分子检测（例如，二代DNA/RNA测序）。不会影响一线治疗选择的检测可以推迟到进展时进行。 一线治疗（HR阳性/HER2阴性）考虑肿瘤生物学特性和负荷。高内脏疾病负荷可能影响决策，倾向于更积极的治疗或联合治疗。我们推荐内分泌疗法联合CDK4/6i。根据美国临床肿瘤学会/NCCN指南，这是HR阳性/HER2阴性MBC的首选一线治疗方法，包括高内脏疾病负荷的患者。对于携带_PIK3CA_突变的内分泌耐药癌症，氟维司群、哌柏西利和伊那利塞都是可选方案。 后续治疗线检查生物标志物（例如，如果之前未做过，检查_ESR1_、_PIK3CA_和_BRCA_状态）。分子谱分析可能识别其他不太常见但可靶向的靶点，包括用于靶向疗法或免疫疗法的与肿瘤类型无关的靶点（例如，_NTRK_或_RET_融合、高TMB、微卫星不稳定性）。对于具有胚系_BRCA1/2_突变的患者，推荐奥拉帕利或他拉唑帕利。对于具有_PIK3CA_突变的患者，推荐氟维司群联合卡帕塞替尼或阿培利司。对于具有_PTEN_缺失/_AKT1_突变的患者，推荐氟维司群联合卡帕塞替尼。对于具有_ESR1_突变的患者，建议停用AI并开始使用elacestrant或imlunestrant。 内分泌不敏感或高肿瘤负荷对于具有HER2表达（1+）的肿瘤，建议使用T-DXd，特别是如果存在脑或软脑膜受累。如果没有可靶向的突变或靶点，转为使用戈沙妥珠单抗或单药化疗。 监测反应和随访影像学检查频率通常每3-4个月进行一次，以评估治疗反应。为保持一致，应使用相同的影像学检查方式（例如，CT或PET/CT）。临床评估定期评估体能状态、器官功能和症状负荷。根据需要调整治疗或支持性护理策略。长期随访继续进行定期扫描和临床评估；如果疾病保持稳定，可延长检查间隔。主动管理合并症和治疗相关的副作用。 结论 HR阳性/HER2阴性MBC的管理已发生显著演变，反映了从传统化疗向更具靶向性的内分泌疗法和使用创新生物制剂的范式转变。以患者为中心的视角正日益影响HR阳性/HER2阴性MBC的治疗决策，生活质量往往优先于适度的生存获益。患有MBC的患者强调维持功能独立性、最小化治疗相关副作用以及保留日常生活质量的重要性。在真实世界实践中，一些患者因副作用而提前停止治疗，这突显了临床试验疗效与常规护理实用性之间的差距。 尽管已取得实质性进展，但HR阳性/HER2阴性MBC治疗的未来在于更加个体化的方法。生物标志物识别、基因组分析以及新兴联合策略（如将内分泌疗法与免疫疗法或其他新型治疗方法配对）的使用，很可能对克服治疗耐药和优化治疗策略至关重要。 此外，整合机器学习和人工智能来分析复杂的多组学数据，有望进一步个体化和优化治疗决策。未来的研究无疑将增进我们对这种复杂疾病的理解，并改善患者结局。 如PADA-1和SERENA-6试验所示，调整治疗以应对不断演变的耐药机制，代表了相对于经验性序贯治疗标准的一种创新改进。我们期待新一代试验利用多组学技术和复杂的生物信息学工具，更有效地指导个体化治疗。我们可以很容易地设想，患者会根据基因组进化要求将MBC的一线和二线治疗在其治疗计划中提前。科学家和患者对MBC个体化治疗的未来都抱有极大的希望和强烈的乐观态度。