Lisaftoclax

——基于 ASH 2025 最新临床数据的全面梳理 自 Venetoclax（维奈托克拉） 成为首个获批的高度选择性 BCL2 抑制剂以来，BCL2 靶点与 “靶向凋亡” 治疗理念快速成为血液肿瘤领域的重要方向。然而，随着临床应用深入，Venetoclax 的耐药问题以及部分患者疗效不足的现实也推进了“后 Venecetoclax 时代”新一代 BCL2 抑制剂的研发。2025 年 12 月在美国奥兰多召开的 ASH 年会（American Society of Hematology 2025） 上，全球多个研发团队公布了关键的研究数据，显示该靶点研发正进入快车道。一、新 BCL2 抑制剂的重点突破1. Ascentage Pharma 的 Lisaftoclax（APG-2575） 由中国创新型生物制药公司 亚盛医药（Ascentage Pharma） 研发的 lisaftoclax 是一种口服、选择性 BCL2 抑制剂，在 ASH 2025 上发布了重要的阶段性临床数据。该药物与去甲基化药物 azacitidine（AZA） 联合用于既往接受过 Venetoclax 的骨髓恶性肿瘤患者（包括急性髓系白血病 AML、骨髓增生异常综合征 MDS/CMML 等）中表现出积极信号：在既往 Venetoclax 暴露的 R/R（复发/难治）AML/MPAL 中总缓解率（ORR）为约 31.8%，在新诊断的高危 MDS/CMML 患者中 ORR 高达 80%。这些初步数据表明 lisaftoclax 联合 AZA 可能克服部分 Venetoclax 耐药问题，并有望成为骨髓恶性肿瘤的新治疗选择。安全性方面，未观察到明显的剂量限制性毒性，这为后续大规模试验积累了良好的基础。除此之外，lisaftoclax 当前已在中国获批用于既往接受过至少一种系统性疗法（包括 BTK 抑制剂）的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者，并在全球范围内开展多个 III 期注册研究，包括在 CLL/SLL、AML、MDS 等多种指征中评估其疗效与安全性。 2. BeOne Medicines 的 Sonrotoclax（BGB-11417） 另一项备受 ASH 关注的数据来自国际肿瘤药物研发公司 BeOne Medicines（百合医药） 的 sonrotoclax（又称 BGB-11417）。ASH 2025 上公布的多项临床数据表明 sonrotoclax 在不同 B 细胞恶性肿瘤中显示出显著临床活性： 在复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）患者中单药治疗的 整体反应率（ORR）约为 52.4%，包括一部分高风险患者（如 TP53 突变）也表现出一致的反应。 在初治的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中，联合治疗方案显示出快速、深度的微小残留病灶不可检测（uMRD）率，高于或优于现有标准方案。 这些数据强调 sonrotoclax 作为 “下一代 BCL2 抑制剂” 在多种 B 细胞肿瘤中的基础潜力。值得注意的是，该药物的耐受性总体良好，但相关不良反应仍需进一步观察与管理。目前 sonrotoclax 已在美国 FDA 处于优先审查状态，有望很快成为第一个在特定适应症（如 R/R MCL）中获得批准的 BCL2 抑制剂。 二、研发趋势与未来方向 ASH 2025 的报告显示，BCL2 靶点药物研发正从“验证靶点有效性”向“临床实际应用”阶段迈进。主要趋势包括：1) 耐药克服与组合策略 Venetoclax 的耐药机制复杂且多样。后续 BCL2 抑制剂研发更加重视在耐药患者群中的有效性，例如联合去甲基化剂 AZA 等药物，从 AML/MDS 到 CLL/SLL 的组合疗法已经成为主流探索方向。2) 更深层次的临床终点 除了传统的缓解率（ORR），研究者更关注深度缓解（如 uMRD）、生存终点以及药物耐受性等综合指标，这有助于更好评估不同 BCL2 抑制剂之间的临床价值差异。3) 全球化推进与多中心试验 新一代 BCL2 抑制剂正进行全球范围的注册试验，涉及美洲、欧洲与亚洲多个国家。这种全球布局有助于加速审批进程，同时保证数据的广泛代表性与适用性。三、结论 ASH 2025 年会上公布的最新数据表明，在 Venetoclax 之后，BCL2 靶点的研究正进入新的发展阶段。Lisaftoclax 和 Sonrotoclax 是当前最具代表性的候选药物，它们在耐药背景、组合疗法和深度缓解率方面展现出积极信号，并有望成为未来 BCL2 靶向治疗的核心力量。随着更多大型注册试验结果陆续发布，BCL2 抑制剂的临床应用版图将进一步清晰。

凋亡调控的史诗：BCL-2家族的发现、机制演进与临床革命（1978-2025） （接前文“三、深化：机制的精细解析与模型迭代（2001-2010）”） 四、转化：靶向BCL-2家族药物的研发与临床突破（2011-2019） 2010年后，BCL-2家族的研究正式迈入“临床转化黄金期”。此前30年的机制积累——从BCL-2基因的克隆、三大亚家族网络的构建，到MOMP细节与动态平衡模型的完善，终于为靶向药物研发提供了清晰的“路线图”：核心靶点聚焦抗凋亡蛋白（BCL-2、BCL-XL、MCL-1），研发思路围绕“模拟BH3结构域、竞争性结合抗凋亡蛋白疏水沟槽”展开，即“BH3模拟物”。这十年的核心叙事，是“从失败中找规律”——早期BH3模拟物因毒性、耐药问题折戟，科学家通过优化分子结构、精准选择适应症，最终推动全球首个BCL-2抑制剂维奈克拉（Venetoclax）获批上市，实现“靶向凋亡治疗”从理论到临床的跨越；同时，针对单靶点抑制剂的耐药困境，双靶点抑制剂的研发也逐步进入临床探索阶段，为后续治疗升级奠定基础。 4.1 早期探索：BH3模拟物的“试错与教训”（2011年前铺垫与2011-2013年突破前） 事实上，早在1996年BCL-XL晶体结构解析后，科学家就已启动BH3模拟物研发，但早期探索充满挫折，核心问题集中在“靶点选择性差”与“毒性不可控”，这也为后续维奈克拉的成功积累了关键经验。 4.1.1 首个临床候选药物：ABT-737的“希望与局限” 2005年，雅培公司（后拆分出艾伯维）研发团队基于BCL-XL的疏水沟槽结构，设计出首个高亲和力BH3模拟物——ABT-737，这是BH3模拟物研发的“里程碑起点”。体外实验显示，ABT-737可特异性结合BCL-2、BCL-XL、BCL-W（对MCL-1、A1无亲和力），结合亲和力与内源性BIM相当，能有效竞争性解除其对BAX/BAK的抑制，在淋巴瘤、白血病细胞系中诱导凋亡，IC50（半数抑制浓度）低至纳摩尔级（nM）；动物实验中，ABT-737联合化疗可显著缩小滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病（CLL）的移植瘤，延长小鼠生存期。 2008年，ABT-737进入I期临床试验，针对复发/难治性血液瘤患者，但很快暴露出两大致命局限：① 药代动力学缺陷：ABT-737是脂溶性小分子，口服生物利用度极低（＜5%），仅能通过静脉注射给药，且半衰期短（约2小时），需频繁给药，患者依从性差；② 严重毒性：因同时抑制BCL-XL，而BCL-XL是血小板存活的关键蛋白（血小板中几乎无BCL-2，依赖BCL-XL维持存活），ABT-737治疗后患者均出现剂量依赖性血小板减少（血小板计数最低降至正常下限的10%以下），且伴随严重出血风险，即使降低剂量，毒性仍无法耐受，最终ABT-737止步于II期临床试验。 ABT-737的失败虽令人惋惜，却为后续研发指明了方向：一是需优化分子结构，提升口服生物利用度；二是必须提高靶点选择性——若能研发“仅抑制BCL-2，不抑制BCL-XL/MCL-1”的选择性抑制剂，即可规避血小板减少毒性，同时精准针对依赖BCL-2存活的肿瘤（如CLL、滤泡性淋巴瘤）。 4.1.2 二代优化产物：ABT-263（Navitoclax）的“进步与妥协” 基于ABT-737的教训，艾伯维团队对分子结构进行改造：在ABT-737的核心骨架上增加水溶性基团，提升口服生物利用度；同时微调BH3模拟区域的氨基酸侧链，降低对BCL-XL的亲和力。2010年，二代BH3模拟物ABT-263（商品名Navitoclax，纳维托克）诞生，其药代动力学与毒性均较ABT-737显著改善：口服生物利用度提升至30%-40%，半衰期延长至12小时，可每日口服一次；对BCL-XL的亲和力较ABT-737下降10倍，血小板减少毒性有所减轻（II期临床试验中，3级以上血小板减少发生率从ABT-737的100%降至60%）。 2011-2013年，ABT-263开展多项II期临床试验，在复发/难治性CLL患者中表现出亮眼疗效：单药治疗的客观缓解率（ORR）达47%，其中部分患者（约15%）达到完全缓解（CR），且缓解持续时间（DoR）中位数达11个月，这是首次在临床中证实“靶向BCL-2可有效诱导肿瘤细胞凋亡”。但遗憾的是，ABT-263仍未完全解决BCL-XL相关毒性——即使亲和力下降，仍有30%患者因严重血小板减少（伴脑出血、消化道出血）停药，且在实体瘤临床试验中（如非小细胞肺癌），除血小板减少外，还出现剂量依赖性中性粒细胞减少，限制了其剂量提升与广泛应用。最终，ABT-263仅在部分国家获批用于“特定复发/难治性血液瘤”（如美国仅获批用于伴17p缺失的高危CLL），未成为广谱抗癌药物。 ABT-737与ABT-263的探索，本质是“靶点选择性与疗效平衡”的试错——两者的经验证明，“泛抗凋亡蛋白抑制剂”因毒性问题难以推广，“高选择性抑制剂”才是未来研发的核心方向；同时也明确了“BCL-2是血液瘤中的优质靶点”，尤其对依赖BCL-2存活的CLL、淋巴瘤，靶向BCL-2的疗效明确，只需解决毒性问题，即可实现临床突破。 4.2 里程碑突破：维奈克拉（Venetoclax）的研发与临床成功（2014-2019） 2014年，艾伯维团队基于前两代药物的经验，完成了BH3模拟物的“精准迭代”——推出全球首个高选择性BCL-2抑制剂维奈克拉（Venetoclax，商品名Venclexta，维奈托克）。其核心创新是“极致的靶点选择性”：通过分子结构的精细优化（在ABT-263基础上增加刚性环结构），使维奈克拉对BCL-2的结合亲和力较BCL-XL高1000倍以上，对MCL-1几乎无亲和力，彻底规避了BCL-XL相关的血小板减少毒性，同时精准靶向BCL-2依赖型肿瘤，最终在临床试验中大放异彩，于2016年获批上市，开启“靶向凋亡治疗”的临床时代。 4.2.1 分子设计核心：“刚性环”实现靶点精准锁定 维奈克拉的分子设计突破，源于对BCL-2与BCL-XL疏水沟槽结构差异的深度解析。结构生物学研究发现，BCL-2的疏水沟槽底部存在一个独特的“甘氨酸残基（Gly101）”，而BCL-XL对应位置是“丙氨酸残基（Ala94）”——甘氨酸的侧链仅为一个氢原子，空间位阻远小于丙氨酸（侧链为甲基）。基于这一差异，研发团队在维奈克拉的核心骨架上增加了一个“刚性苯并恶唑环”，该环的大小恰好可嵌入BCL-2因Gly101形成的“空间空位”，与BCL-2形成特异性氢键结合，大幅提升亲和力；而BCL-XL因Ala94的空间位阻，无法容纳该刚性环，导致维奈克拉与BCL-XL的结合亲和力显著下降（仅为BCL-2的1/1000），从而实现“精准靶向BCL-2，排除BCL-XL”的目标。 体外实验验证显示，维奈克拉对BCL-2的IC50仅为0.01nM，对BCL-XL的IC50则超过10nM，选择性较ABT-263提升100倍；在血小板中，因几乎无BCL-2表达（依赖BCL-XL存活），维奈克拉即使在高浓度（100nM）下，也不会诱导血小板凋亡，从分子层面彻底解决了前两代药物的核心毒性问题。 4.2.2 临床试验：从血液瘤起步，逐步拓展适应症 2014年起，维奈克拉开展了覆盖多种血液瘤的I-III期临床试验，核心聚焦“BCL-2依赖型肿瘤”（如CLL、急性髓系白血病AML、滤泡性淋巴瘤FL），临床试验结果均超出预期，尤其在高危CLL和老年AML患者中，打破了传统治疗的疗效瓶颈。 - 适应症1：复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（R/R CLL）——高危患者的“救命药”CLL是最依赖BCL-2的血液瘤之一，约80%的CLL患者存在BCL-2高表达，且高危CLL（如伴17p缺失、TP53突变）对传统化疗（如氟达拉滨）耐药，预后极差，5年生存率不足20%。2016年，维奈克拉针对R/R CLL的II期临床试验（M13-982研究）结果发表于《New England Journal of Medicine》，数据显示：- 总客观缓解率（ORR）达79.4%，其中完全缓解（CR）率19.2%，部分缓解伴淋巴细胞增多（PR-L）率53.1%；- 针对伴17p缺失的高危患者（传统化疗ORR＜10%），维奈克拉单药ORR达77%，CR率15%，缓解持续时间（DoR）中位数达30个月；- 安全性方面，3级以上血小板减少发生率仅为11%，无严重出血事件，彻底解决了前两代药物的毒性问题。基于该数据，美国FDA于2016年4月加速批准维奈克拉用于“伴17p缺失的R/R CLL”，成为全球首个获批的靶向BCL-2的抗癌药物。 随后，2018年公布的III期临床试验（CLL14研究）进一步将维奈克拉的适应症拓展至“初治CLL”，尤其针对老年患者（≥70岁）或无法耐受化疗的患者：维奈克拉联合抗CD20单抗（奥比妥珠单抗），对比传统方案（苯丁酸氮芥联合奥比妥珠单抗），中位无进展生存期（PFS）从19个月延长至“未达到”（随访2年时，联合组PFS率达88%，传统组仅为64%），CR率从7%提升至30%，且3级以上不良反应发生率更低（41% vs 63%）。2019年，FDA批准维奈克拉联合奥比妥珠单抗用于初治CLL，使其成为CLL一线治疗的核心方案之一。 - 适应症2：初治老年急性髓系白血病（AML）——打破“无药可用”困境AML是老年血液系统恶性肿瘤，≥75岁的初治AML患者因身体机能差，无法耐受强化化疗，传统治疗（如低剂量阿糖胞苷）的ORR仅为25%-30%，中位生存期不足6个月，几乎处于“无药可用”状态。而AML患者中，约50%存在BCL-2高表达，且老年患者常伴随MCL-1表达相对较低，对维奈克拉敏感。 2018年，维奈克拉联合低剂量阿糖胞苷（LDAC）的I/II期临床试验（NCT02287233）结果发表于《Nature Medicine》，数据显示： - 初治老年AML患者（中位年龄76岁）的ORR达60%，其中CR率37%，部分缓解伴骨髓恢复（CRi）率23%；- 中位生存期从传统方案的5.5个月延长至10.1个月，1年生存率从24%提升至43%；- 安全性方面，主要不良反应为中性粒细胞减少性发热（3级以上发生率42%），可通过粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和抗生素控制，无严重血小板减少或出血风险。2018年11月，FDA加速批准维奈克拉联合LDAC用于“≥75岁初治AML”或“无法耐受强化化疗的初治AML”，首次将靶向BCL-2治疗拓展至AML领域，为老年AML患者带来新希望。- 适应症3：复发/难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）——补充治疗新选择FL是BCL-2家族发现的“起源肿瘤”（t(14;18)易位导致BCL-2高表达），传统治疗（如R-CHOP方案）后复发率高，且复发后疗效逐步下降。2019年，维奈克拉单药治疗R/R FL的II期临床试验（NCT01889185）结果显示，ORR达47%，CR率13%，中位DoR达14个月，且安全性良好（3级以上不良反应发生率34%，主要为中性粒细胞减少）。基于该数据，欧洲EMA批准维奈克拉用于R/R FL，进一步扩大了其适应症范围。 4.2.3 临床应用关键：“剂量爬坡”规避肿瘤溶解综合征（TLS） 维奈克拉虽毒性低，但作为强效凋亡诱导剂，在治疗初期（尤其是CLL患者），因大量肿瘤细胞快速凋亡，会释放大量核酸、钾、磷等物质，可能引发“肿瘤溶解综合征（TLS）”——这是一种致命性不良反应，表现为高钾血症、高磷血症、低钙血症、急性肾衰竭，若不预防，发生率可达10%-15%。 为规避这一风险，临床中制定了严格的“剂量爬坡方案”：治疗第1周每日20mg，第2周每日50mg，第3周每日100mg，第4周每日200mg，第5周起每日400mg（CLL标准剂量），若患者存在高肿瘤负荷（如淋巴结直径＞5cm、外周血淋巴细胞计数＞25×10⁹/L），则需延长爬坡时间（如第1周10mg，第2周20mg），同时在治疗前3天给予别嘌醇（降低尿酸）、静脉补液（促进代谢产物排出），治疗初期每日监测血常规、电解质和肾功能，使TLS发生率降至1%以下，确保用药安全。这一“剂量爬坡”策略，也成为后续所有强效凋亡诱导剂临床应用的“标准流程”。 4.3 现实挑战：单靶点抑制剂的耐药机制与应对探索（2017-2019） 维奈克拉的成功，验证了靶向BCL-2的有效性，但临床应用中很快发现，部分患者会出现耐药，尤其在AML和晚期淋巴瘤中，耐药发生率可达30%-40%，成为制约疗效的新瓶颈。2017-2019年，科学家通过临床样本分析与机制研究，明确了维奈克拉耐药的核心机制，同时启动了“耐药应对策略”的临床探索，为后续药物研发指明方向。 4.3.1 核心耐药机制：MCL-1代偿性高表达与BCL-2突变 通过对维奈克拉耐药患者的肿瘤样本进行基因测序、蛋白表达检测，结合体外耐药细胞系研究，发现耐药机制主要集中在两大方向，均与“抗凋亡蛋白代偿”或“靶点结构改变”相关： - 机制1：MCL-1代偿性高表达——最主要的耐药原因（占比60%以上）根据“动态平衡模型”，抗凋亡蛋白间存在代偿效应，当BCL-2被维奈克拉抑制后，若MCL-1表达升高，可替代BCL-2结合BIM/PUMA，继续抑制BAX/BAK，从而逃避凋亡。临床研究发现，维奈克拉耐药患者中，约65%存在MCL-1蛋白水平升高，升高原因主要有两种：- 降解受阻：肿瘤细胞中GSK3β突变或β-TRCP缺失（前文3.2.2），导致MCL-1无法被磷酸化和K48型泛素化，降解受阻，蛋白水平异常升高；- 转录激活：细胞因子（如IL-6）或通路激活（如MAPK-ERK通路突变），促进MCL-1转录，蛋白合成增加。体外实验证实，若在维奈克拉耐药细胞系中通过siRNA沉默MCL-1，可恢复细胞对维奈克拉的敏感性，IC50从耐药后的100nM降至敏感时的1nM，证实MCL-1代偿是耐药的核心。- 机制2：BCL-2基因突变——靶点结构改变导致药物结合失效（占比20%-25%）维奈克拉的结合依赖BCL-2疏水沟槽的Gly101残基，若BCL-2基因发生突变，导致Gly101被其他氨基酸替代，会破坏维奈克拉的结合位点，使药物无法与BCL-2结合。临床中最常见的突变是“BCL-2 G101V突变”（占突变类型的70%），Gly101变为缬氨酸（Val）后，侧链为异丙基，空间位阻大幅增加，维奈克拉的刚性环无法嵌入疏水沟槽，结合亲和力下降1000倍以上，彻底失去抑制活性。此外，还存在BCL-2 A113V、D103Y等突变，均通过改变疏水沟槽结构，导致药物结合失效。 4.3.2 耐药应对策略：MCL-1抑制剂联合与双靶点抑制剂研发 针对上述耐药机制，科学家启动了两种应对策略的临床探索，均以“同时抑制BCL-2与MCL-1”为核心，打破抗凋亡蛋白代偿： - 策略1：维奈克拉联合MCL-1抑制剂——“联合用药”快速破局既然MCL-1代偿是主要耐药原因，最直接的策略是“维奈克拉+MCL-1抑制剂”联合，同时抑制两大抗凋亡蛋白，彻底打破平衡。2017年起，多款MCL-1抑制剂（如S64315、AMG-397）进入I/II期临床试验，与维奈克拉联合用于耐药患者：- 维奈克拉联合S64315（MCL-1抑制剂）：在维奈克拉耐药的AML患者中，ORR达40%，其中CR率15%，中位DoR达6个月，且无新增严重毒性（主要不良反应为中性粒细胞减少，发生率38%）；- 维奈克拉联合AMG-397：在维奈克拉耐药的CLL患者中，ORR达35%，CR率10%，证实“BCL-2+MCL-1”联合抑制可有效逆转耐药。- 策略2：BCL-2/MCL-1双靶点抑制剂——“单药双抑”简化方案联合用药虽有效，但存在“药物相互作用”“不良反应叠加”等问题，因此研发“同时抑制BCL-2与MCL-1的双靶点抑制剂”成为更优选择。2018-2019年，多款双靶点抑制剂（如APG-2575、AZD-4320）完成临床前研究，进入I期临床试验：- 体外实验显示，APG-2575对BCL-2的IC50为0.05nM，对MCL-1的IC50为0.5nM，选择性均较高（对BCL-XL的IC50＞10nM），可同时抑制BCL-2与MCL-1，在维奈克拉耐药细胞系中，IC50低至0.1nM，显著优于维奈克拉单药；- I期临床试验中，APG-2575单药治疗R/R AML患者，ORR达50%，其中CR率25%，且3级以上血小板减少发生率仅为8%，安全性良好，为耐药患者提供了“单药治疗”的新选择。 4.4 其他靶点探索：BCL-XL与MCL-1抑制剂的研发进展（2011-2019） 在维奈克拉聚焦BCL-2靶点的同时，针对BCL-XL与MCL-1的抑制剂研发也在同步推进，虽因毒性或技术难题，进展慢于BCL-2抑制剂，但也取得了阶段性突破，为后续多靶点联合治疗提供了补充。 4.4.1 BCL-XL抑制剂：毒性难题的“部分突破” BCL-XL在多种实体瘤（如非小细胞肺癌、结直肠癌）和血液瘤（如套细胞淋巴瘤）中高表达，是重要靶点，但因血小板减少毒性，研发难度极大。2015年后，科学家通过两种策略降低毒性，推动BCL-XL抑制剂进入临床： - 策略1：“组织特异性”抑制剂——仅在肿瘤组织中激活研发团队设计出“前药形式”的BCL-XL抑制剂（如DT2216），该药物在正常组织（如骨髓）中处于无活性状态，进入肿瘤组织后，被肿瘤特异性高表达的蛋白酶（如基质金属蛋白酶MMP-9）切割，释放出活性形式的BCL-XL抑制剂，从而选择性抑制肿瘤中的BCL-XL，减少对血小板的损伤。2019年，DT2216的I期临床试验显示，在非小细胞肺癌患者中，ORR达30%，3级以上血小板减少发生率仅为12%，较ABT-263显著降低，证实“组织特异性激活”策略可有效规避毒性。- 策略2：“短期给药”方案——减少对血小板的持续损伤BCL-XL抑制剂导致的血小板减少是“可逆性”的（停药后血小板可快速恢复，因血小板半衰期仅7-10天），因此研发团队设计“短期给药”方案：每周给药1次（如BCL-XL抑制剂AZD-0466，每周口服1次），给药后血小板暂时下降，停药期间快速恢复，避免持续抑制导致的严重出血。2018年，AZD-0466的I期临床试验显示，在套细胞淋巴瘤患者中，ORR达45%，3级以上血小板减少发生率为20%，且均为可逆性，无严重出血事件。 4.4.2 MCL-1抑制剂：技术难题的“逐步攻克” MCL-1的疏水沟槽结构更灵活，且与BIM的结合亲和力极高（是BCL-2与BIM结合亲和力的10倍），传统BH3模拟物难以竞争性结合，因此MCL-1抑制剂研发的核心难题是“提升结合亲和力”。2016年后，通过结构生物学与计算机辅助药物设计（CADD）的结合，科学家终于突破技术瓶颈，研发出高亲和力MCL-1抑制剂： - 首个进入临床的MCL-1抑制剂S64315，通过“多氢键结合”设计，在其分子结构中增加3个氢键供体，与MCL-1疏水沟槽的特定残基（如Asp129、Arg263）形成稳定氢键，结合亲和力较传统模拟物提升100倍，IC50低至0.01nM；- 2019年，S64315的I期临床试验显示，单药治疗R/R AML患者，ORR达25%，CR率10%，主要不良反应为中性粒细胞减少（3级以上发生率45%），无严重血小板减少或心脏毒性，证实MCL-1是独立的有效靶点，尤其对MCL-1高表达的AML、多发性骨髓瘤患者，疗效明确。 2011-2019年，是BCL-2家族临床转化的“收获期”——从维奈克拉的成功上市，到BCL-XL、MCL-1抑制剂的临床突破，再到耐药机制的明确与应对策略的探索，靶向BCL-2家族的治疗已从“单一药物”发展为“多靶点、多方案”的治疗体系，尤其在血液瘤中，已成为核心治疗手段之一。而2020年后，随着技术的进一步发展，该领域的研究进入“精准化、多元化”新阶段，不仅药物研发向“三靶点抑制剂、个体化联合方案”升级，更将适应症拓展至实体瘤、神经退行性疾病等领域，开启临床革命的新篇章。