A Randomized, Double-Blind, Phase 3 Trial of Adagrasib Plus Pembrolizumab Plus Chemotherapy vs. Placebo Plus Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Participants With Previously Untreated, Locally Advanced or Metastatic Non-squamous Non-small Cell Lung Cancer With KRAS G12C Mutation (KRYSTAL-4)

This is a trial to evaluate the efficacy, safety, and tolerability of adagrasib plus pembrolizumab plus platinum-doublet chemotherapy versus placebo plus pembrolizumab plus platinum-doublet chemotherapy in participants with previously untreated, locally advanced or metastatic NSCLC with KRAS G12C mutation

开始日期2025-04-24

申办/合作机构

Mirati Therapeutics, Inc.

NCT06764771

/ Recruiting临床1期

A Phase 1/1b Open-label Study of BMS-986488 as Monotherapy and Combination Therapy in Participants With Advanced Malignant Tumors

This purpose of this study is to determine if experimental treatment with BMS-986488, alone, or in combinations is safe, tolerable, and has anti-cancer activity in patients with advanced malignant tumors.

开始日期2025-03-25

申办/合作机构

Bristol Myers Squibb Co.

NCT06801418

/ Completed临床1期

A Phase 1, Open-label, Randomized, 2-sequence, 4-period, Fully-replicate, Bioequivalence Study Between Adagrasib Reference Tablets and High Drug Load Tablets in Healthy Adult Participants

This is a study to evaluate bioequivalence between adagrasib reference tablets and high drug load tablets in healthy adult participants.

开始日期2025-02-04

申办/合作机构

Mirati Therapeutics, Inc.

100 项与阿达格拉西相关的临床结果

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100 项与阿达格拉西相关的转化医学

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100 项与阿达格拉西相关的专利（医药）

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项与阿达格拉西相关的文献（医药）

2025-12-01·CURRENT MEDICINAL CHEMISTRY

Analysis of Pan-Specific Inhibitors of Oncogenic Mutant Forms of KRAS GTPase

Article

作者: Eliseev, Ilya A. ; Chernyshov, Vladimir V. ; Ivanov, Roman A. ; Shumakova, Valentina S. ; Balakin, Konstantin V. ; Shkil, Dmitrii O.

The KRAS protein is one of the key targets in cancer therapy. The clinical application of covalent KRAS inhibitors (sotorasib, adagrasib) is limited to the treatment of only certain KRASG12C-mediated types of cancer. In addition, using covalent inhibitors has several drawbacks, the main ones being limited to specific mutations (e.g., G12C) and the potential development of mutagenic resistance in tumors. Recently, the first representatives of a new class of allosteric inhibitors, termed pan-KRAS, have been discovered and studied due to their activity against multiple mutant forms of the KRAS protein. The development of pan-KRAS inhibitors represents a promising new direction in the therapeutic approach to treating KRAS-mediated cancers. The possibility to target multiple mutant forms of KRAS will significantly enlarge the number of patients that benefit from the therapy and reduce the likelihood of mutagenic resistance in tumors. This study reviews patents published between 2022 and 2024 that present new pan-specific KRAS inhibitors. The consideration of 28 patents included descriptions of the structures of the presented molecules, identification of the most active and selective examples of compounds, as well as results from structure-activity relationship (SAR) analyses for each sample. As a result of this work, some structural features of the most active examples of pan-KRAS inhibitors were identified.

2025-12-01·CANCER CHEMOTHERAPY AND PHARMACOLOGY

Absorption, single-dose and steady-state metabolism, excretion, and pharmacokinetics of adagrasib, a KRASG12C inhibitor

Article

作者: Marx, Matthew A ; Rahbaek, Lisa ; Hargis, Lauren ; Nguyen, Natalie ; Wegerski, Christopher J ; Christensen, James G ; Cilliers, Cornelius ; Tran, Jonathan Q ; Otten, Jennifer

OBJECTIVE:

This study investigated absorption, metabolism, and excretion of adagrasib after a single oral 600 mg dose (1 µCi [¹⁴C]-adagrasib) in 7 healthy subjects and compared the metabolite profile to the profile at steady-state in 4 patients dosed at 600 mg twice daily.

METHODS:

Plasma, urine, and feces were collected post [¹⁴C]-adagrasib administration and total radioactivity and pooled sample metabolite profiles were determined. Adagrasib pharmacokinetics were determined in plasma and urine. The steady-state plasma metabolite profile was examined in patients and in vitro studies were performed to understand adagrasib's potential to inhibit CYP enzymes and identify CYPs involved in its metabolism.

RESULTS:

The total mean recovery of the administered radioactivity was 79.2%, with 74.7% and 4.49% of total radioactivity recovered from feces and urine, respectively. Only 1.8% of the dose was excreted in urine as unchanged adagrasib, indicating negligible renal clearance. Adagrasib, M55a, M11, and M68 were major plasma components accounting for 38.3%, 13.6%, 13.4%, and 11.0% of the total plasma radioactivity exposure, respectively. Metabolite M55a was not detected in plasma at steady state where only M68 (24%) and M11 (17.1%) were abundant. In vitro data showed that CYP3A4 (72%) and CYP2C8 (28%) are main contributors to metabolism and adagrasib is a time-dependent inhibitor of CYP3A4.

CONCLUSION:

Elimination of adagrasib is mainly by fecal excretion. Adagrasibs altered metabolite profile at steady state is likely due to CYP3A4 autoinhibition. The abundant steady-state plasma metabolites, M68 and M11, are not human specific and do not contribute significantly to the pharmacological activity of adagrasib.

2025-12-01·JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS

LC-MS/MS method development and validation for novel targeted anticancer therapies adagrasib, capmatinib, ensartinib, entrectinib, larotrectinib, lorlatinib, pralsetinib, selpercatinib and sotorasib

Article

作者: Beijnen, Jos H ; Meertens, Marinda ; Huitema, Alwin D R ; Rosing, Hilde ; de Vries, Niels ; de Jong, L Daniëlle

A reversed-phase liquid chromatography-tandem mass spectrometry method was developed and validated for quantifying nine novel oral targeted anticancer agents mainly indicated for non-small cell lung cancer: adagrasib, capmatinib, ensartinib, entrectinib, larotrectinib, lorlatinib, pralsetinib, selpercatinib and sotorasib in human plasma for therapeutic drug monitoring. Chromatographic separation used an Acquity BEH C18 column with step gradient of 0.1 % formic acid in water and acetonitrile-methanol (50:50, v/v), at a 0.5 mL/min flow rate. Plasma samples were pretreated via precipitation with acetonitrile and diluted in 0.1 % formic acid in water. The reversed-phase chromatography was coupled with tandem mass spectrometry in positive ion mode. The assay was successfully validated over the following ranges: 100 - 10,000 ng/mL for adagrasib, capmatinib, entrectinib, pralsetinib, selpercatinib; 50 - 50,000 ng/mL for ensartinib; 10 - 1000 ng/mL for larotrectinib, lorlatinib; and 10 - 10,000 ng/mL for sotorasib. Accuracy and precision met the predefined criteria. Stability tests confirmed that all analytes were stable in plasma for up to 157 days at -20°C except for entrectinib, which was stable for 35 days at -20°C. At room temperature, the analytes were at least stable in plasma for 7 days, however, for adagrasib, entrectinib and sotorasib, stability for up to 3 days could be demonstrated. We recommend sending these samples on dry ice or refrigerated. After the validation, 74 plasma samples were measured in the application phase and all results but one fell within the validated ranges. This assay allows simultaneous quantification of nine novel targeted therapies and supports therapeutic drug monitoring.

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项与阿达格拉西相关的新闻（医药）

2025-08-20

·ioncology

文献速递丨KRAS G12C突变NSCLC当前的治疗困境及未来的研究方向

点击蓝字关注我们前言 KRAS突变作为较早发现的驱动基因突变，因其特殊的蛋白结构，在很长一段时间未能成药，sotorasib和adagrasib的出现为患者带来了靶向治疗选择。Sotorasib是最早进入临床的靶向治疗药物且公布了III期随机对照临床研究，但由于多西他赛组存在较多早期脱落的患者，因此Sotorasib并未获得FDA的完全批准。近期，第二款靶向治疗药物——adagrasib公布了III期临床研究并发表于Lancet杂志。 adagrasib或多西他赛治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者：一项随机、开放标签、III期临床研究(KRYSTAL-12研究) 研究封面研究背景：在亚裔和高加索人群中，分别有14%和4%的肺腺癌患者携带KRAS基因突变，这部分患者一线接受化疗联合免疫检查点抑制剂治疗一旦进展，后线治疗选择有限，多西他赛是标准治疗选择。adagrasib是一款口服小分子KRAS G12C抑制剂，不可逆且选择性的与KRAS G12C蛋白的非激活状态进行结合，半衰期约为23小时。在一项II期临床研究中，adagrasib在经治KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中展现了疗效，ORR为43%，中位PFS为6.5个月，中位OS为12.6个月，1年OS率为51%。基于这项数据，FDA加速批准adagrasib后线治疗这部分患者。在更新随访后，患者中位OS为14.1个月，2年OS率为31%，且该药具有良好的透脑活性。本研究报道了确认性III期开放标签临床研究，旨在评估adagrasib vs.多西他赛在KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中的疗效及安全性。研究方法：这是一项随机、开放标签、多中心、III期临床研究，纳入接受含铂双药联合免疫检查点抑制剂治疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC患者，患者携带KRAS G12C突变，研究无洗脱期，至少有一个可测量病灶，PS评分0~1分。符合入组标准的患者按2:1的比例随机分为adagrasib 600mg，口服，每日两次或多西他赛75mg/m2，每三周一次，主要研究终点为独立评审委员会评估的PFS，次要研究终点为ORR，1年OS率、安全性等。研究结果：从2021年2月至2023年11月，共计453例患者随机，adagrasib组和多西他赛组分别有301例和152例患者入组，两组基线特点均衡可比，转移患者占比分别为94%和95%，其中脑转移占比分别为26%和24%，PD-L1＜1%、1~49%和≥50%的患者，占比分别为20% vs. 22%，42% vs. 45%，24% vs.19%，既往接受一线治疗患者占比分别为68%和72%，二线占比分别为25%和23%，三线及以上占比分别为7%和5%。患者部分基线特点两组中位PFS分别为5.5个月和3.8个月，HR=0.58，P＜0.001，不同亚组的患者均有临床获益，PD-L1＜1%、1~49%和≥50%的患者，HR分别为0.44、0.56和0.62，基线有脑转移和无脑转移的患者，HR分别为0.70和0.54，6个月PFS率分别为44.6%和30.1%，两组ORR分别为32%和9%，P＜0.0001，DCR分别为78%和59%，中位DoR分别为8.3个月和5.4个月，两组分别有75%和47%的患者观察到肿瘤直径缩小，颅内ORR分别为24%和11%，颅内DCR分别为82%和56%。两组PFS数据两组3级以上不良反应发生率分别为47%和46%，并分别导致26%和14%的患者剂量降低，39%和8%的患者治疗中断，5%和8%的患者永久性终止治疗，严重不良反应发生率分别为19%和15%。两组的安全性数据研究结论：adagrasib相较于多西他赛在经治且携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者中展示了有统计学意义的PFS的提高，没有新的不良信号。索托拉西布与多西他赛在经治 KRAS G12C 突变晚期非小细胞肺癌中的颅内活性对比全球 III 期随机对照试验同期，Lung Cancer杂志公布了比较索托拉西布与多西他赛治疗携带KRAS G12C突变患者的颅内疗效数据，即CodeBreak-200研究颅内患者数据。研究封面在这项研究中，携带KRAS G12C突变且既往接受铂类药物及免疫检查点抑制剂耐药的患者，按1:1的比例随机分为索托雷赛和多西他赛治疗。该研究的事后分析探索了索托拉西布的颅内活性。最终，两组分别有40例和29例患者基线有脑转移，颅内PFS分别为9.6个月和和4.5个月，HR=0.43，P=0.02。在颅内病灶超过1cm的患者中，病灶缩小超过30%的患者占比分别为33.3%和15.4%。治疗相关不良反应发生率与整体人群类似。这项数据表明，索托拉西布相较多西他赛具有更好的颅内活性，可以给患者带来颅内PFS的获益。研究思考及解读 KRYSTAL-12研究是第2个公布KRAS G12C抑制剂与多西他赛头对头比较的多中心、III期临床研究，第一项研究为索托拉西布的CodeBreak-200研究，在这项研究中，索托拉西布相较于多西他赛展示了更好的PFS，但由于两组患者早期脱落比例不均衡，因此，FDA仍然维持了对索托拉西布的附条件批准。虽然国内、外已经有多款围绕KRAS G12C的靶向治疗药物上市，但存在以下几个问题：首先，同质化问题严重。目前上市的KRAS G12C抑制剂的ORR为45%-60%之间，由于缺乏头对头比较，因此，无法得出同类最佳的结论；虽然两项全球多中心临床研究证实了KRAS G12C抑制剂相较于多西他赛更好的疗效，但疗效提高非常有限，中位PFS的提高仅为1.5个月左右，虽然与多西他赛相比，颅内控制率有提高，但仍处于比较低的水平，下一代KRAS G12C抑制剂可以与GTP与GDP结合，在I期临床研究中，展示了更好的疗效，如JCO杂志近期公布的Divarasib的I期临床研究中，接受标准剂量治疗的患者，中位PFS达到了13.7个月。但结果需要前瞻性进一步验证。其次，围绕KRAS G12C抑制剂的耐药机制，目前同样并不明确，而基于耐药机制的靶向药物及后续标准化治疗策略远未建立。目前的KRAS G12C抑制剂主要聚焦于二线治疗领域，一线治疗目前有几个探索方向： 1、与免疫检查点抑制剂联合。以adagrasib联合帕博利珠单抗为代表的KRYSTAL-7研究。研究共入组149例患者，脑转移患者占比为16%，入组患者接受adagrasib 400mg，口服，每日两次的治疗联合标准剂量的帕博利珠单抗。今年ELCC会上公布了该研究中，PD-L1≥50%的患者数据，这部分患者的ORR为59%，中位DoR为26.3个月，中位PFS为27.7个月，中位OS未达到，但这种组合也带来了明确的毒性，尤其是肝功能损伤，该队列中，3级以上不良反应发生率为58%，3级及以上谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高的比例分别为11%和13%。2025年ASCO年会上，研究者公布了完整数据，整体人群中，分别有26%、18%和26%的患者PD-L1＜1%、1-49%和≥50%，整体人群的ORR为44%，PD-L1＜1%、1-49%和≥50%的患者的ORR分别为36%、41%和61%，中位PFS和中位OS分别为11.0个月和18.3个月，PD-L1＜1%、1-49%和≥50%的患者的PFS分别为8.2个月、13.5个月和27.7个月，整体3度及以上不良反应的发生率为59%。患者的PFS数据 2、第2种组合策略是与化疗联合。2024年ASCO年会公布了CodeBreak101研究结果，该研究入组初治/经治局部晚期或转移性NSCLC患者，携带KRAS G12C突变，符合入组标准的患者接受索托拉西布960mg，口服，每日一次联合标准剂量的含铂双药化疗，4周期后如果患者无进展，给予索托拉西布联合培美曲塞的维持治疗，主要终点为安全性及耐受性，次要研究终点为ORR、PFS等。最终，初治和经治组分别入组37例和21例患者，分别有97%和95%的患者基线有远处转移病灶，其中脑转移比例分别为16%和24%，3级以上治疗相关不良反应发生率分别为49%和62%，较常见为中性粒细胞降低，发生率分别为30%和29%，ORR分别为65%和42%，DCR分别为100%和84%，中位PFS分别为10.8个月和8.3个月。其中，PD-L1＜1%的患者，一线治疗的中位PFS为11.9个月。两组中位PFS 3、第三种组合策略是KRAS G12C抑制剂与EGFR胞外段单克隆抗体西妥昔单抗进行联合。2024年ASCO年会公布了KROCUS单臂临床研究数据。研究共纳入40例初治且携带KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者，脑转移患者占比为32.5%，符合入组标准的患者接受氟泽雷赛600mg，口服，每日两次的治疗联合西妥西单抗500mg/m2，每两周一次的治疗，结果显示，患者的ORR达到81.8%，3度治疗相关不良反应发生率仅为17.5%。整体人群的ORR 经过10余年的努力，携带KRAS G12C突变的晚期肺癌患者，几款靶向治疗药物的应用初步满足了后线的用药需求，使患者有靶向药物可用，但整体疗效仍有待于进一步提高。参考文献：（上下滑动可查看） 1. Fabrice B, Wenxiu Y, Michaël D, Ludovic D, Aitor A M, Vanesa G, Oscar J, Shun L, Charlotte D B, Filippo D M, Helena L, Young-Chul K, Robert J, Enriqueta F, Giuseppe L R, Martin R, Mary F M, Wenjing Y, Julie N M, Beata K, et al. Adagrasib Versus Docetaxel in KRASG12C-mutated Non-Small-cell Lung Cancer (KRYSTAL-12): a Randomised, Open-Label, Phase 3 Trial[J], sciencedirect, 2025, 406(10503): 615-626. 2. Anne-Marie C D, Konstantinos S, Lorenzo L, Astrid P, Sang-We K, Yuanbin C, Enriqueta F, Frank G, Kadoaki O, Gerard Z, Brett G M H, Jens B S, Normand B, Carlos G M F, Colin R L, Rafal D, Patrick J W, Cynthia C O, Yang W, Solange P, et al. Intracranial Activity of Sotorasib Vs Docetaxel in Pretreated KRAS G12C-mutated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer from a Global, Phase 3, Randomized Controlled Trial.[J], Lung cancer (Amsterdam, Netherlands), 2025, 207: 108683. （来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

临床3期加速审批临床2期临床结果免疫疗法

2025-08-19

·今日头条

近半患者肿瘤缩小，疾病控制率85%！氟泽雷塞让肠癌实现长生存

5年前，大量的kras肠癌患者因为无药可用在绝望的等待中离去，如今，大量的KRAS抑制剂研发成功，纷纷问世，给这些曾经预后极差的患者带来了新的希望！在结直肠癌中，大概有40％的患者会出现KRAS突变，当存在这种突变的时候，使用EGFR抑制剂会产生抗药性。在一些研究中， KRAS 突变患者的总生存期对比无突变的患者缩短了 6 个月之多！并且对标准一线化疗的反应降低，也不太可能接受二线或三线治疗，临床治疗非常困难，预后差。研究人员发现，KRAS G12C是一种特定的KRAS亚突变，是第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代，约占所有KRAS突变的44％，其中非小细胞肺癌腺癌中最常见，占14％，其次是大肠腺癌占5％，胰腺癌占2％。近期，一款由中国研发的名为氟泽雷塞的（IBI351；GFH925）的 KRAS G12C 抑制剂公布的汇总分析数据证实，其疗效显著，安全性可控，更成为结直肠癌治疗史上的重要里程碑。难治靶点迎突破！氟泽雷塞为 KRAS G12C 突变结直肠癌患者点亮长生存希望 IBI351 (GFH925) 是一款国研的新型、具有口服活性的强效 KRAS G12C 抑制剂，通过阻断KRAS依赖的信号转导，抑制肿瘤细胞的增殖，并诱导细胞凋亡。临床前研究显示 IBI351 对 KRAS G12C 具有高选择性，IBI351 有效抑制下游信号通路，诱导肿瘤细胞凋亡和细胞周期停滞。 2024年8月，中国首款针对KRAS的h革命性靶向药-- 氟泽雷塞片（GFH925/IBI351）正式上市，用于 KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，具有里程碑式的意义！无数携带KRAS突变的癌症患者迎来生存新希望！值得肠癌病友们振奋的是，这款药物还获得突破性疗法认定，用于治疗既往接受过治疗的携带 KRAS G12C 突变的晚期结直肠癌患者。近期，氟泽雷塞发表在《信号转导与靶向治疗》上的一项 1 期研究（NCT05005234）和一项 1b 期研究（NCT05497336）的汇总分析数据显示，这款药物对于未经 KRAS G12C 抑制剂治疗的转移性结直肠癌（mCRC）患者表现出良好的活性和可控的安全性。该分析纳入 56 例未经 KRAS G12C 抑制剂治疗的 KRAS G12C 突变转移性结直肠癌患者，均接受富泽拉西单药治疗。关键数据亮点：客观缓解率（ORR）达 44.6% ：近半数患者（44.6%）在治疗后肿瘤明显缩小，其中部分患者的缓解持续时间长达 12.6 个月，意味着肿瘤控制效果持久稳定。疾病控制率（DCR）高达 87.5% ：87.5% 的患者病情得到有效控制，避免了快速进展，为后续治疗争取了宝贵时间。生存数据亮眼：中位无进展生存期（PFS）达 8.1 个月，中位总生存期（OS）延长至 17.0 个月，远超传统治疗方案的预期。值得一提的是，在接受推荐 II 期剂量（600mg，每日两次）的 48 例患者中，客观缓解率进一步提升至 45.8%，疾病控制率达 89.6%，中位无进展生存期和总生存期分别为 8.2 个月和 17.0 个月。此外，在至少接受过两线治疗的 27 例患者中：客观缓解率飙升至 63.0%，意味着超六成患者在多线治疗失败后仍能从氟泽雷塞中获益；疾病控制率保持 88.9%，中位无进展生存期 8.2 个月，为晚期难治患者点亮希望。注：做了基因检测的病友可以拿出报告看看一旦存在KRAS突变，可以马上提交病历至全球肿瘤医生网医学部看看是否有机会接受国内新药治疗，看不懂的病友也可以致电全球肿瘤医生网医学部解读报告，还没有进行基因检测的病友也要考虑出现这些新药靶点的可能，积极进行基因检测，获得更多的治疗机会！多箭齐发！史上最难治靶点KRAS已被成功攻破！ 1.客观缓解率30%！肠癌重磅KRAS抑制剂AMG510震撼上市 2025 年 1 月 16 日，针对KRAS G12C这一特定的突变亚型，sotorasib (Lumakras) 与帕尼单抗 (Vectibix) 联合方案获批，用于KRAS G12C 突变的转移性结直肠癌 (mCRC) 成年患者，这些患者之前接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗。这种治疗可能为患者提供更长的生存机会。 2.疾病控制率高达100%！全球第2款KRAS抑制剂MRTX-849强势突围！ MRTX-849（Adagrasib ，阿达格拉西布，Krazati)是全球第2款上市的针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。近期，Mirati Therapeutics公司公布了MRTX849与EGFR抑制剂西妥昔单抗（cetuximab）联用，治疗携带KRAS G12C基因突变的晚期经治结直肠癌患者的最新临床试验结果，引起了巨大轰动。结果显示：在28名adagrasib+西妥昔单抗治疗的可评估患者中，客观缓解率（ORR）为 46% （13/28），疾病控制率（DCR）高达 100% （28/28）！这意味着没有一名患者出现进展，100%的患者病情稳定或肿瘤出现不同程度的缩小！这是非常了不起的。 KRAS肠癌患者迎来曙光！多款新药启动招募！此外，在肠癌患者中，除了KRAS G12C比较常见，KRAS G12D，G12V，G13D等也占了很大比例，目前还没有上市的药物。好消息是，多项靶向KRAS各类亚型的新药临床试验已获得批准正式开展人体临床试验。已经有大量患者通过全球肿瘤医生网医学部的评估申请成功入组并接受治疗。我们希望有更多的病友知道这个好消息，有更多的病友能够获益于这些新型的抗癌疗法，战胜癌症！ KRAS G12v TCR-T 1.经HLA分型确认含有HLA-A*11:01亚型且肿瘤KRAS G12V阳性； 2.依照RECIST 1.1标准，至少有一个可以进行影像学测量评估的肿瘤病灶。 PRAME+TCR-T 1.年龄在18岁至75周岁，晚期复发的经病理学或组织学证实的胰腺癌及结直肠癌； 2.经研究者判断无可适用的治疗方案，或无法耐受目前可用的治疗方案； 3.经HLA-A分型确认含有HLA-A*02:01亚型且肿瘤PRAME 表达经IHC检测阳性； KRAS G12D 1.肿瘤KRAS G12D阳性 2.既往不能用过RAF, RAS,MEK和VEGFR抑制剂想寻求TCR-T及其他国内外新抗癌治疗帮助，且经济条件允许的情况下，可以先将病历提交至全球肿瘤医生网医学部进行初步评估，一旦审核通过，有机会获得”天价“疗法免费治疗的机会。研究人员说，晚期结直肠癌患者的预后一直很差，传统的三线疗法瑞戈非尼 (Stivarga) 和TAS-102（Lonsurf) 历史数据的客观缓解率（ ORR）仅为 1% 。中位无进展生存期仅为2 个月左右，而携带KRAS 突变的结直肠癌患者的预后往往更差。这些新药将为KRAS突变的结直肠癌患者带来救赎。期待这些全新治疗方案为病友们带来更好的治疗选择！

突破性疗法临床1期临床结果

2025-08-13

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专访熊安稳教授：NSCLC，PD-1/VEGF之后，PD-1/IL2会是下一个双抗之王么？

引言十余年间，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗和药物开发实现了三次“大突破”，从EGFR/ALK等靶向药针对不同突变亚型的精准治疗，到PD-1/PD-L1免疫疗法抬高整条生存曲线，再到近两年HER2/Trop 2 等ADC的获批，让经治患者的生存期得以进一步延长。而近期康方PD-1/VEGF双抗AK112与Pembrolizumab头对头的数据，更是在业内掀起巨浪，各大药企对该资产的收购布局，直到今日还在继续。而我们不禁想问，在“后PD-1时代”，PD-1/VEGF就是最好的解决方案了吗？值得我们关注的NSCLC疗法还有哪些？围绕着这些话题，我们荣幸地邀请到了熊安稳教授作为专访嘉宾，向我们分享他的一线见解。本文属于BioPlus临床访谈系列采访内容，仅供行业交流，不构成任何投资及用药建议。熊安稳同济大学附属东方医院肿瘤科副主任医师、副教授；医学博士中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会委员中国抗癌协会(CACA)罕见突变及罕见肿瘤专委会委员中国抗癌协会(CACA)个案管理专业委员会委员上海抗癌协会肿瘤呼吸内镜专委会委员主编《实体肿瘤CAR-T治疗免疫学基础和临床研究探索》，多项临床研究的key-Sub-I，发表SCI论文30余篇（Lancet、JCO、JTO、EJC等）；其是Frontiers in Cell and Developmental Biology、AJTR等杂志的审稿人。主持国家自然科学基金青年基金1项，CSCO临床基金2项。 Part I 非小细胞肺癌的三个“大突破” Q1：过去10年，非小细胞肺癌领域的发展，有哪些“重大突破”？熊安稳：在我看来，过去十多年来，非小细胞肺癌的治疗经历过三波大的突破，靶向药、PD-1和ADC。第一波：靶向小分子药物，以 EGFR TKI（gefitinib、erlotinib）为代表，针对 EGFR、ALK 等上游驱动基因突变进行抑制，显著提升 ORR 与 PFS，也改写了分层治疗。与标准化疗相比（IPASS、OPTIMAL 等试验）：ORR 提升约 30–40%（化疗 ~30%，EGFR TKI ~60–70%），mPFS 延长约 4–7 个月（化疗 ~5–6 个月，EGFR TKI ~9–13 个月）。第二波：PD-1/PD-L1免疫疗法，代表药物有 Pembrolizumab、Nivolumab和Atezolizumab 等，针对 PD-L1 高表达（TPS ≥50%）人群，KEYNOTE-024 一线单药 pembro ORR ~45%，mPFS ~10.3 个月（vs 化疗 6.0 个月，HR 0.50），目前也成为了临床上PD-1阳性患者的一线疗法。第三波：ADC药物，2025 年，美国批准 TROP2-ADC（“Dato-DXd”）用于既往EGFR-directed和Platinum-based治疗过的 EGFR-mutated NSCLC，其在既往化疗±免疫后 NSCLC 中ORR ~26–30%，mPFS ~5.4–5.6 个月（HR 0.63 vs docetaxel）。无独有偶，科伦博泰 TROP2-ADC（SKB264）在既往治疗过的 NSCLC 患者中ORR ~38–40%，mPFS ~5.7–6.0 个月。针对ADC的毒性问题，虽然ADC是目前的热点，做的很多，但最大的问题还是，这个药物本身还是一个包装好的化疗药。ADC联合靶向的治疗，ORR都很不错，但是病人是不是能持续用药。现在很多trial都希望持续用药26个月，但是临床挑战很大。 Part II 在非小细胞肺癌上，大放异彩的PD-1/VEGF及联合用药趋势？ Q2: 今年3月，周彩存教授团队在国际顶刊《柳叶刀》上发表了HARMONi-2研究，震撼全球——这是全球首个且至今唯一成功的与帕博利珠单抗进行比较的Ⅲ期临床研究，证实了依沃西单抗（PD-1/VEGF双特异性抗体）在PD-L1阳性初治晚期非小细胞肺癌中的突破性疗效，显著优于传统PD-1单抗药物。熊安稳主任，作为该文章的第一作者，请分享下这个分子及临床研究的亮点，及谈谈当下PD-1/VEGF在非小细胞肺癌上的疗效和定位如何？熊安稳：得益于PD-1/PD-L1疗法的出现，非小细胞肺癌的五年生存率显著提升，但仍有70%-75%的患者达不到这一目标。考虑到肿瘤的异质性和抑制肿瘤所需要的多机制协同，一众研究者的目光逐渐转向了双抗/联用。康方的患者48%是鳞癌的患者，既往鳞癌是不会用到VEGF的，这是一个很大的突破，且对照组没有相关的背景干扰，能更清晰地看到VEGF的加入带来的获益。很多人为什么AK112这种双抗的形式就会产生阳性结果，而既往很多PD-1和VEGF单药联用的实验（如LEAP-007）没有看到显著获益？我们团队的感受是：AK112 是一个异源双特异性抗体，可以同时靶向PD-1以及VEGF。VEGF 在肿瘤微环境中往往浓度较高，而且它本身是二聚性配体（VEGF-A 是二聚体结构）。AK112 的 VEGF 结合臂可以同时与两个 VEGF 单体结合，从而在局部形成类似“抗体-VEGF-抗体”的二聚复合物。与单独的 PD-1 或VEGF抗体相比，双抗在外周循环的游离形式更少，而是更多地集中在 PD-1和VEGF 高表达的肿瘤区，分子的PK和作用的MoA和单抗联用是不同的。更关键还是安全性/耐受性问题，仑伐的窗口太小。COMPASS Trial（2025 ASCO），PD-L1+安罗替尼，有效性差不多（ORR 50.0% vs 49.0%），但是不良反应要更高（≥Gr3 AE 58.5% vs29.0%）。但PD-1/VEGF也有它自己的局限性。目前相关的trial主要集中在NSCLC的一线治疗，而对于NSCLC后线的病人，尤其是PD-1经治的患者，其效果可能有限。 AK112 2021年就在我们中心开始做201研究，希望看一下依沃西单抗在不同剂量下的安全性，当时我们挑了2个剂量组做扩展，看到不错的安全性。在这个实验中就入了一部分一线和后线患者，看到一线ORR 60%多，但后线效果和其他PD1-IO双抗/联用差不多，百分之十几。就目前而言，对于PD-1经治耐药或者PDL1阴性的患者，临床上一般不会优先选用PD-1/VEGF进行治疗。值得关注的是：Harmoni 6是一个专门针对PDL1 negative的trial，AK112和化疗联用 vs PD1+化疗，PFS优于对照，详细的数据可能在近期发表。 Q3: IO+ADC 亦是公认的“下一代”疗法。如何评价这一趋势？背景补充：科伦博泰将 TROP2 ADC（SKB264）与 PD-L1 单抗联合，在既往治疗过的 NSCLC 患者中，ORR 从 ~38% 提升到了 ~52%。2025 年 8 月 4 日，根据 CDE 官网公示，宜联生物递交的一项 B7-H3 ADC 药物 YL201，联合康方生物的 PD-1/VEGF 双抗依沃西用于多种实体瘤的临床试验申请获得批准。而在这一方向上，刚刚宣布获得超过 1.37 亿美元融资的明慧生物也已跑在前列。熊安稳：PD-1/VEGF双抗的安全性很好，和ADC联用应该问题不大，但持续长期用药依然会受到ADC的毒性限制。 Part III PD-1/IL2会成为下一个“双抗之王”吗？ Q4: 对于PD-1经治/耐药这类的后线NSCLC患者怎么办？信达生物的IBI363在2025年ASCO上的数据引发业界关注。IBI363是一个PD-1/IL2的融合蛋白，采用1+1的结构和独具一格的“alphabiased”的IL2设计，借助PD-1 arm实现肿瘤富集，并通过局部顺势激活IL2，极大程度上降低了IL2的外周毒性。这也是在甘地白介素之后，为数不多的白介素类药物在肿瘤治疗上的阳性结果。请分享下对这个项目的看法？熊安稳：既往PD-1耐药后再做PD1 IO连用数据都是低ORR，高DCR和高OS。我认为信达的数据是非常promising的，但整体的临床响应和以下因素都有很大的相关性： 1）进展人群前期PD-1获益的BoR（PR/SD） 2）前期药物的treatment duration 3）停药时间。比如前期药物如果完成了24个月的 full treatment cycle，再复发后用PD1，依然可以有很高的响应。或者前期药物耐药已经超过1年，也许会重新恢复敏感（这类现象在之前EGFR TKI耐药的患者中看到过）。所以还需要更详细的数据来分析。在安全性方面，信达在高剂量组看到了40%以上的Gr3/4。 Q5: 如何看待PD-1/IL2分子的毒性水平？是否会影响药物后续的实际临床使用？熊安稳：不确定免疫相关AE有多高，如果是5-10%可能可以接受，但更高就会有问题，因为免疫相关AE一旦发生就会很严重。IL2带来的副作用主要是发热，但临床上还是相对可控的。为了解决这个问题，博致生物采用了前药的策略，目前正在临床I期，效果还不错，但最终的表现还是需要在更大的人群上评估。 Q6: 是否PD-1/IL2会像PD-1/VEGF一样，成为新的肿瘤免疫治疗的基石？PD-1/IL2会成为下一个“双抗之王”吗？熊安稳：目前下结论还言之过早，但这两类组合目前已经在临床上展现出了不同的适用人群特点，且IL2潜在带来的OS获益，和VEGF带来的ORR获益，形成了一定的互补。也许在很快的未来，PD-1/VEGF/IL2也会进入临床，我们也期待着更多的突破。 PD-1耐药的机制很多，耐药和PDL1/PD1 negative没有直接关联，可能PD-1治疗一段时间后ADA太高，新给药后药物很快被清除了，也可能是PDL1受体敏感性下降等。目前大家没有研究得非常清楚。我们认为针对PD1耐药患者治疗，未来会出现不同细分机制的对应药物，鼓励药企和研究者多关注这个领域。 Part IV 新一代的靶向治疗路在何方？ Q7: 非小细胞肺癌（NSCLC）, 尤其是肺腺癌，既有病理学细分，也有分子亚型的划分，比如EGFR、ALK、ROS1、RET、BRAF V600E、METex14、HER2、NTRK、KRAS 等。免疫治疗之外，找到肿瘤驱动突变并实施精准靶向，依然是值得药企持续深耕的主轴。从第一代EGFR TKI（如 gefitinib/erlotinib）起步，到今天多靶点百花齐放，甚至连曾被认为“不可成药”的 KRAS 也被攻克（如 KRAS G12C 抑制剂）。但似乎再难得见最初EGFR抑制剂一样60-70% ORR的惊艳效果。KRAS G12C 单药在既往治疗后的 NSCLC 中，ORR 多见 ~30–40%、mPFS ~6–7 个月（如 sotorasib 的 CodeBreaK 100、adagrasib 的 KRYSTAL-1），这里既有人群基线的差异，也有靶点选择带来的挑战。如何点评这些经典及热门靶点？新一代的靶向治疗路在何方？熊安稳：越是上游的靶点（比如EGFR），信号的级联放大作用就越强，抑制效果也越强；相反，越下游的靶点，互补的旁路也很多，所以最终效果可能有限。 KRAS也是不停爬坡，毒性越来越大，但是疗效似乎进入到了一个平台期。对于新一代靶向药开发，站在临床研究者的视角，我们的建议是： 1）抑制效果要足够高，提高potency 2）找到相关的旁路基因，能够进行精准地联合抑制而不是盲目和化疗组合。欢迎大家加入BioPlus微信交流群，共同探讨。 BioPlus 微信交流群申请入群申请联系人：Lisa 邮箱：lisa.li@bp-bioplus.com 电话：18662346610（同微信）入群申请，请先添加Lisa微信，并分享名片入群画像：Biotech/药厂研发/BD、投资机构、临床医生等入群福利：不定时行业资料包分享 BioPlus出海系列专访： 1. 专访肖亮：卖青苗不一定是坏事，这是中国Biotech长成参天大树的必经之路 2. 专访王刚，恺佧生物这些年的“出海”之旅？

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研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
KRAS G12C突变结直肠癌	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2024-06-21
KRAS G12C突变非小细胞肺癌	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2022-12-12

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
KRAS G12C突变非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2025-06-23
KRAS G12C突变非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	中国	Bristol Myers Squibb Co.	2025-06-23
KRAS G12C突变非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	日本	Bristol Myers Squibb Co.	2025-06-23
KRAS G12C突变非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	阿根廷	Bristol Myers Squibb Co.	2025-06-23
KRAS G12C突变非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	澳大利亚	Bristol Myers Squibb Co.	2025-06-23
KRAS G12C突变非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	奥地利	Bristol Myers Squibb Co.	2025-06-23
KRAS G12C突变非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	比利时	Bristol Myers Squibb Co.	2025-06-23
KRAS G12C突变非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	巴西	Bristol Myers Squibb Co.	2025-06-23
KRAS G12C突变非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	保加利亚	Bristol Myers Squibb Co.	2025-06-23
KRAS G12C突变非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	加拿大	Bristol Myers Squibb Co.	2025-06-23

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ASCO2025	N/A	KRAS G12C突变的实体瘤 KRAS G12C mutations	400	Adagrasib	壓淵襯構網壓願憲簾製(窪積製鹽範衊鑰壓鹽網) = 鬱憲淵鏇觸網遞選網遞壓餘鹹壓艱構艱簾獵積 (夢製製襯鏇齋鏇觸選蓋, 93% ~ 99) 更多	积极	2025-05-30
NCT03785249 (KRYSTAL-1, AACR2025)	临床2期	肿瘤转移 \| KRAS G12C突变的实体瘤一线 STK11	35	Adagrasib 600 mg orally BID	夢夢鬱鬱鏇窪壓顧窪鹽(築齋醖繭艱網鹽鑰夢醖) = 範製廠夢鹽獵夢築齋觸艱憲願醖構淵鑰遞鬱壓 (製餘窪襯廠壓艱襯壓築, 15.6 ~ 48.7) 更多	积极	2025-04-29
NCT04613596 (KRYSTAL-7, ESMO_ELCC2025 \| ASCO2025) 人工标引	临床2期	非小细胞肺癌一线 KRAS G12C \| PD-L1 Positive	149	Adagrasib (ADA)Adagrasib (ADA) + PembrolizumabPembrolizumab (PEMBRO) (PD-L1 <50%)	鹹網鏇範餘鬱衊醖淵衊(繭夢獵繭簾齋壓鑰糧夢) = 鏇艱壓壓構範醖鏇繭壓顧積膚膚襯製鬱艱蓋夢 (鹽繭製壓觸築糧遞鑰餘, 26.2–46.3) 更多	积极	2025-03-27
NCT04613596 (KRYSTAL-7, ESMO_ELCC2025 \| ASCO2025) 人工标引	临床2期	非小细胞肺癌一线 KRAS G12C \| PD-L1 Positive	149	Adagrasib (ADA) + Pembrolizumab (PEMBRO) (PD-L1 ≥50%)	鹹網鏇範餘鬱衊醖淵衊(繭夢獵繭簾齋壓鑰糧夢) = 顧襯鬱範夢築選範壓網顧積膚膚襯製鬱艱蓋夢 (鹽繭製壓觸築糧遞鑰餘, 45.0 ~ 72.4) 更多	积极	2025-03-27
NCT03785249 (KRYSTAL-1, ESMO_ELCC2025)	临床1期	晚期非小细胞肺癌 KRASG12C-mutated	31	Adagrasib 400 mg BID + Cetuximab 500 mg/m2 Q2W	構鹹膚窪蓋範窪糧蓋選(蓋範鹽簾壓夢顧齋鏇餘) = 襯製鑰艱網願憲選艱願鹽淵憲鬱鹹襯製觸淵艱 (蓋簾襯簾襯廠齋獵糧簾, 22.7 ~ 59.4) 更多	不佳	2025-03-26
NCT03785249 (KRYSTAL-1, ASCO_GI2025) 人工标引	临床1/2期	KRAS G12C突变结直肠癌二线 KRAS G12C	94	Adagrasib + Cetuximab	繭鑰餘襯選餘艱鬱網壓(鬱膚鏇糧廠顧範壓鑰蓋) = 襯鹹餘獵糧廠鑰襯衊糧襯構鬱窪糧觸範繭糧觸 (艱膚鬱餘淵蓋遞蓋醖糧, 32 ~ 53) 更多	积极	2025-01-23
NCT04685135 (KRYSTAL-12, CTgov)	临床3期	KRAS G12C突变非小细胞肺癌	453	Docetaxel	積淵獵蓋窪積鑰廠糧鹹(網蓋窪餘鑰鏇鏇蓋選簾) = 製築鹽範範積窪廠襯繭範夢觸衊選襯蓋願範廠 (憲膚獵鬱築窪餘窪願鹽, 鹹艱築廠蓋衊膚願顧製 ~ 範窪範艱鹽範蓋艱壓鏇) 更多	-	2025-01-22
WCLC2024 人工标引	N/A	KRAS G12C突变非小细胞肺癌	8	KRAS G12Ci (G12Ci as first-line therapy)	鹽製獵艱窪壓鏇夢獵築(願積鬱鏇淵窪範遞獵繭) = 廠鑰鹽窪鑰製繭築夢製艱醖鹽糧鹽蓋餘鏇製膚 (範遞顧顧衊簾獵顧壓鹹 ) 更多	-	2024-09-07
WCLC2024 人工标引	N/A	KRAS G12C突变非小细胞肺癌	8	KRASG12Ci	鹽製獵艱窪壓鏇夢獵築(願積鬱鏇淵窪範遞獵繭) = 壓艱顧觸醖築鹹獵鏇鑰艱醖鹽糧鹽蓋餘鏇製膚 (範遞顧顧衊簾獵顧壓鹹, 2.77 ~ 35.23) 更多	-	2024-09-07
NCT03785249 (KRYSTAL-1, FDA_CDER) 人工标引	临床2期	KRAS G12C突变结直肠癌 KRAS G12C	94	Adagrasib + cetuximab	餘窪糧壓壓範繭膚積遞(醖糧夢積簾顧廠鑰窪範) = 壓廠繭網構築窪鏇鏇襯積艱窪範獵繭艱網衊築 (鏇繭願醖鏇糧鹽鹹積廠, 25 ~ 45) 更多	积极	2024-06-21
NCT03785249 (KRYSTAL-1, FDA_CDER) 人工标引	临床2期	KRAS G12C突变非小细胞肺癌 KRAS G12C	112	Adagrasib	齋願網遞蓋夢鬱網鏇選(壓鏇壓顧餘鹽製醖鹹窪) = 餘醖艱衊餘鏇選餘蓋構膚夢築網淵齋壓廠積選 (壓範艱製觸積淵簾鑰窪, 34 ~ 53) 更多	积极	2024-06-21
NCT04685135 (KRYSTAL-12, ASCO2024) 人工标引	临床3期	KRAS G12C突变非小细胞肺癌 KRAS G12C	453	Adagrasib (ADA)	淵鑰遞鏇淵鹹膚鹽窪鏇(衊夢糧壓糧網齋糧獵獵) = 選製鑰壓鏇獵鬱觸襯顧膚鬱簾窪艱齋繭觸獵淵 (簾衊鬱廠廠鑰遞鏇築壓 ) 更多	积极	2024-06-02
NCT04685135 (KRYSTAL-12, ASCO2024) 人工标引	临床3期	KRAS G12C突变非小细胞肺癌 KRAS G12C	453	Docetaxel (DOCE)	淵鑰遞鏇淵鹹膚鹽窪鏇(衊夢糧壓糧網齋糧獵獵) = 顧築齋鹽鹹憲鑰構觸鬱膚鬱簾窪艱齋繭觸獵淵 (簾衊鬱廠廠鑰遞鏇築壓 ) 更多	积极	2024-06-02