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— 中毅疾病科普— 晚期结直肠癌 一线治疗 结直肠癌（CRC）是起源于结直肠内壁息肉的恶性肿瘤，结肠息肉存在明确恶变风险，癌变息肉可逐步浸润肠壁并发生远处扩散。临床可通过结肠镜筛查检出癌前病变及早期癌变息肉，早期切除病变可实现疾病临床治愈，从源头防控结直肠癌发生。 图片【2】来源于Pixabay 结直肠癌分期是临床治疗方案制定的核心依据，各分期特征如下：0期仅存在息肉内癌前异常细胞；I期癌变息肉局限于肠壁内；II期肿瘤浸润肠壁深层或穿透肠壁外层，无淋巴结及远处转移；III期肿瘤侵犯肠壁且伴随淋巴结转移；IV期即晚期结直肠癌，肿瘤发生远处脏器转移，可累及肝、肺、卵巢及远端淋巴结等。 结直肠癌是全球高发恶性肿瘤，2022年全球新发约190万例、死亡90.4万例，占全部癌症发病与死亡病例的10%，为全球第二大癌症死亡诱因。该病肿瘤异质性显著，20%患者确诊时已存在同步转移，50%患者随病情进展会出现远处转移。对于孤立转移灶，手术、局部消融可发挥治疗效果，但多数晚期患者需依赖全身治疗。传统化疗存在靶向性不足、耐药性高发等问题，导致晚期结直肠癌患者五年生存率仅10%~30%。 目前临床晚期结直肠癌一线基础化疗体系以奥沙利铂、伊立替康为核心，包含氟尿嘧啶、卡培他滨单药方案，FOLFOX、FOLFIRI、XELOX双药联合方案及FOLFOXIRI三药联合方案。近年来，靶向治疗与免疫治疗的突破性进展，彻底革新了转移性结直肠癌（mCRC）的治疗格局，靶向、免疫联合化疗可显著提升患者治疗应答率与生存期。临床核心分子靶点包括表皮生长因子受体、RAS、BRAF、血管内皮生长因子、人表皮生长因子受体2，获批主流药物包含西妥昔单抗、帕尼单抗、贝伐珠单抗、瑞戈非尼等靶向药，以及纳武利尤单抗、帕博利珠单抗等免疫药物。而靶点突变状态、微卫星稳定性、肿瘤原发灶位置，是决定联合治疗疗效的三大核心因素。 晚期结直肠癌一线治疗 晚期结直肠癌一线治疗方案的制定需遵循个体化精准原则，综合考量肿瘤生物学特征与患者个体状态两大维度。核心考量指标包括肿瘤分子分型（KRAS、NRAS、BRAF基因突变、微卫星状态）、肿瘤负荷、原发灶左右半位置，以及患者体能状态、年龄、基础合并症。其中，KRAS、NRAS、BRAF基因分型检测是晚期结直肠癌系统治疗启动的必备前提，结合原发灶位置、微卫星状态，可实现精准分层用药。 患者体能状态分层评估 临床体能评估是一线治疗方案选择的核心依据，直接决定患者治疗耐受性与预后，临床通用东部肿瘤协作组（ECOG）体能评分标准进行分层。多数临床试验仅纳入ECOG 0~1分患者，ECOG≥2分患者化疗毒性风险显著升高，临床用药需严格谨慎。 多项循证医学研究证实，体能状态与治疗疗效、安全性密切相关。一项汇总9项临床试验、纳入6000余例一线化疗mCRC患者的研究显示，相较于ECOG 0~1分患者，ECOG 2分患者化疗不良反应发生率更高，60天全因死亡率显著上升，且无进展生存期、总生存期、客观缓解率更差。另有针对ECOG＜2分患者的分层研究发现，ECOG 1分患者预后整体劣于0分患者，存在明确的治疗获益差异。 基于上述证据，NCCN指南明确患者分层治疗原则：体能状态良好、可耐受强化治疗者，优选氟尿嘧啶类双药化疗联合生物制剂，结合分子分型、肿瘤原发灶位置选择抗血管内皮生长因子或抗表皮生长因子受体药物；高龄、合并基础疾病、体能较差的衰弱不耐受患者，优先选择氟尿嘧啶类单药联合生物制剂，在控制肿瘤的同时保障患者生活质量。 肿瘤原发灶左右半位置 左半结肠与右半结肠肿瘤的胚胎起源、致病危险因素、基因表达谱存在显著差异，遗传异质性直接导致两类肿瘤预后、一线靶向治疗疗效截然不同，是mCRC一线方案制定的关键参考指标。左半结肠（脾曲至直肠）起源于后肠，右半结肠（肝曲至盲肠）起源于胚胎中肠，2003年相关研究已检出超1000个左右半肠癌差异表达基因，证实其遗传特征的差异性。 原发灶位置对靶向药物疗效的预测价值已得到临床公认，国际指南据此形成标准化用药推荐：左半结肠、RAS野生型mCRC，氟尿嘧啶类双药化疗联合抗表皮生长因子受体单抗为核心一线方案；左半结肠、RAS突变型mCRC，选用双药/三药化疗联合抗血管内皮生长因子药物；右半结肠、RAS野生型mCRC对抗表皮生长因子受体单抗应答率极低，一线标准方案为双药/三药化疗联合抗血管内皮生长因子药物。目前横结肠肿瘤临床数据有限，尚无统一的最优一线治疗方案。 【图片1】来源于Pixabay MSS型晚期结直肠癌分子分型与一线药物选择 微卫星稳定型（MSS）是晚期结直肠癌最主要的分型，其一线治疗以氟尿嘧啶类联合奥沙利铂、伊立替康为基础化疗方案，可根据患者耐受情况选择单药、双药、三药化疗模式，联合抗表皮生长因子受体或抗血管内皮生长因子生物制剂。结合RAS、BRAF基因突变状态，可细化为三类核心治疗亚型。 RAS野生型、BRAF野生型亚型 该亚型是预后相对较好的mCRC亚型，一线标准治疗为化疗联合抗表皮生长因子受体单克隆抗体（西妥昔单抗、帕尼单抗）。2006年里程碑式研究首次证实，KRAS突变患者对西妥昔单抗存在原发耐药，确立了治疗前基因分层的必要性。后续OPUS、CRYSTAL等多项III期临床试验一致验证，仅RAS野生型患者可从抗表皮生长因子受体靶向联合化疗中显著获益，突变型患者无生存改善。 随着研究深入，临床发现单纯RAS分型无法实现精准获益人群筛选，即便RAS野生型，合并BRAF、PTEN、EGFR基因突变或缺失，仍会导致抗表皮生长因子受体治疗耐药，目前该领域正聚焦全基因图谱完善，进一步优化个体化用药体系。 RAS突变型、BRAF野生型亚型 RAS突变是mCRC最常见突变类型，该亚型一线标准方案为氟尿嘧啶类双药/三药化疗联合贝伐珠单抗（抗血管内皮生长因子药物）。KRAS作为EGFR下游核心信号分子，病理性激活后会持续驱动增殖通路，直接导致抗表皮生长因子受体药物失效，因此该亚型患者无法从EGFR靶向治疗中获益。 不同KRAS突变亚型预后存在差异，其中KRAS G12C突变患者生存期显著劣于其他亚型。既往KRAS靶点被认定为“不可成药”，随着靶向药物研发突破，KRAS G12C抑制剂成为该亚型治疗新方向。但临床研究显示，单药KRAS G12C抑制剂在肠癌中疗效有限，CodeBreaK100研究中，索托拉西布单药治疗后线KRAS G12C突变mCRC的客观缓解率仅9.7%。 联合用药是目前核心研发方向，KRAS G12C抑制剂联合抗EGFR单抗可阻断通路代偿激活、克服耐药。Ib期CodeBreaK101研究显示，索托拉西布联合帕尼单抗治疗后线患者，客观缓解率达30%、疾病控制率93%；I/II期KRYSTAL-1研究中，阿达格拉西布联合西妥昔单抗客观缓解率46%、疾病控制率100%。2023年ASCO公布的三药联合方案（索托拉西布+帕尼单抗+FOLFIRI）客观缓解率可达58.1%，且不良反应可控。目前多项联合方案临床试验正在开展，III期KRYSTAL-10试验已启动，该类组合有望成为KRAS G12C突变mCRC一线新型标准方案。 RAS野生型、BRAF突变型亚型 BRAF V600E突变占结直肠癌总病例的10%，属于预后不良亚型，患者总生存期显著短于野生型人群，也是临床治疗的重点难点。III期BEACON研究证实，恩考芬尼联合比美替尼+西妥昔单抗三药方案、恩考芬尼联合西妥昔单抗两药方案，可显著改善后线BRAF V600E突变mCRC患者生存，为一线治疗探索奠定了基础。 目前该亚型一线治疗尚无成熟随机对照研究证据，临床暂无统一标准方案。TRIBE研究因BRAF突变患者样本量不足，无法明确强化化疗的获益差异。当前临床实践中，体能状态良好、可耐受强化治疗的患者，优先选用三药化疗联合贝伐珠单抗方案；抗EGFR单抗联合化疗的一线疗效尚无统一定论，主流指南与临床观点优先推荐抗血管靶向联合化疗。 在新型方案探索方面，II期ANCHOR CRC研究验证，恩考芬尼+比美替尼+西妥昔单抗一线治疗的客观缓解率47.4%，中位无进展生存期5.8个月，中位总生存期18.3个月。正在开展的III期BREAKWATER试验，将进一步明确靶向联合方案±化疗的一线临床价值。同时，临床前研究及早期临床试验证实BRAF靶向治疗与免疫治疗存在协同效应，多项I/II期试验探索BRAF抑制剂联合PD-1/CTLA-4免疫抑制剂，部分方案客观缓解率可达50%，为该亚型一线治疗突破提供了新方向。 维持治疗 对于一线诱导治疗后达到肿瘤缓解、无法手术切除的mCRC患者，可转入维持治疗阶段。维持治疗的核心价值为降低化疗强度、减少外周神经毒性、胃肠道反应等不良反应，在保障患者生活质量的前提下持续控制肿瘤，目前尚无证据证实维持治疗可显著延长进展后生存期。依据患者分子分型，维持治疗方案分为两类。 RAS野生型患者维持治疗 RAS野生型患者经FOLFOX/FOLFIRI联合抗EGFR单抗诱导治疗后，氟尿嘧啶联合帕尼单抗/西妥昔单抗的维持方案，疗效优于单药化疗、单药靶向治疗。Valentino、Ermes两项研究虽结论存在细微分歧，但整体循证证据证实，氟尿嘧啶类联合抗EGFR单抗维持治疗，在无进展生存期上显著优于单纯观察、单药靶向及贝伐珠单抗单药维持，是该亚型最优维持方案。 RAS/NRAS突变患者维持治疗 RAS突变患者一线诱导治疗后，贝伐珠单抗单药维持可显著优于单纯观察；卡培他滨联合贝伐珠单抗的联合维持方案获益更突出，疗效优于单药靶向、间歇给药方案。最新荟萃分析明确，卡培他滨±贝伐珠单抗是RAS突变mCRC患者一线后最优维持治疗方案。 MSI-H/dMMR型晚期结直肠癌一线治疗格局 微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）是结直肠癌关键特殊分子亚型，占全部晚期结直肠癌的5%~25%，其中3%为林奇综合征遗传性病例，12%为MLH1基因高甲基化导致的散发病例。该亚型彻底改写了晚期结直肠癌一线治疗体系，免疫治疗已成为MSI-H型mCRC的一线标准治疗，所有新发晚期患者均需常规完善微卫星状态检测。 西酞普兰的S-对映体，部分证据表明其可能改善AD相关激越症状，且研究显示S-对映体血浆浓度更高时，患者临床应答率更高。目前，S-CitAD双盲安慰剂对照序贯阶段试验（NCT03108846）正在评估其安全性和疗效：第一阶段所有受试者接受3周结构化非药物社会心理干预（PSI），后分为PSI应答者和无应答者；第二阶段PSI无应答者1:1随机接受艾司西酞普兰（滴定至15mg/天）或安慰剂治疗12周，同时随访PSI应答者评估应答持续时间；后续还将设置12周观察期，监测疗效持续时间及症状复发危险因素。该研究计划纳入392名MMSE评分5~28分、符合国际激越行为协会激越诊断标准的AD患者，主要疗效终点为改良版阿尔茨海默病协作研究-临床总体印象变化量表（mADCS-CGIC）评分，结果值得期待。 END 文章来源： [1]https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2023.1246716/full#s3 [2]https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/14501-colorectal-colon-cancer [3]https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2025.1643133/full#h1 图片来源： 【1】https://pixabay.com/photos/microscope-doctor-practice-772297/ 【2】https://pixabay.com/photos/chemist-laboratory-analysis-2815640/ 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表中毅医药立场，亦不代表支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐，如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本消息内容包括部分图片来源于Pixabay等网站，文章内容来源于参考来源的网站，如有版权问题请联系我们，予以删除。 关于中毅医药 上海中毅医药科技发展有限责任公司（简称：中毅医药），以“Everything For Patients (一切为了患者)”为核心理念，致力于提供高品质、一站式的临床试验患者解决方案。中毅医药整合线上线下资源，连接中国与全球医疗网络，提供患者招募和患者保留服务，全力加速新药研发、提升患者体验。公司使命: Everything For Patients 联系我们 021-64087833 17269776607微信同号 上海市浦东新区世纪大道1777号东方希望大厦6楼6A www.zhongyimedical.com bd@zy-cro.com

从“不可成药”到临床兑现，多路径并行驱动百亿市场步入爆发期 RAS突变是全球超300万新发癌症的关键致癌驱动因素，长期因缺乏易结合口袋而被视为“不可成药”靶点。我们认为随着KRAS G12C抑制剂的率先破局以及蛋白降解剂、三元复合体/分子胶等创新机制的成熟，RAS赛道已完成临床可行性验证，正迎来全面兑现期。 肺癌治疗前移，大瘤种突破（PDAC/CRC）打开广阔市场空间 我们认为RAS赛道增量将由“前线拓展”与“癌种泛化”双轮驱动： 1）非小细胞肺癌（NSCLC）的一线前移已由早期探索步入关键注册临床阶段，多款G12C抑制剂联合PD-1或化疗方案披露了60%-80%的ORR以及20个月以上的强劲mPFS信号，若III期随机对照结果顺利兑现，将迭代现有一线治疗方案。 2）药物开发正加速向胰腺癌（PDAC）和结直肠癌（CRC）等大瘤种渗透。以Revolution公司的广谱RAS(ON)抑制剂Daraxonrasib为代表，在2L+ mPDAC中对比化疗实现生存期翻倍（mOS 13.2 vs 6.7个月，HR=0.40），并获FDA扩大可及用药（EAP）及优先审评，标志着RAS抑制剂正历史性地攻克胰腺癌这一传统“靶向荒漠”，大瘤种的突破将使潜在获益患者群体实现数倍级扩容。 建议关注首发优势、一线推进与泛RAS机制储备 国内RAS赛道的深度与广度上已形成极具层次感的管线矩阵，并迎来商业化与临床关键催化的交织期。我们建议关注三条主线： 1）商业化与管线延展：加科思（戈来雷塞）、劲方医药（氟泽雷塞）、中国生物制药（格索雷塞）等已依托 G12C 单药获批或医保准入建立商业化基础，后续围绕 RAS 突变持续丰富管线布局，覆盖非 G12C 高频突变、pan-KRAS、分子胶等多条路径，管线层次感逐步增强； 2）大瘤种临床突破：国内 RAS 抑制剂正向大瘤种、前线及非 G12C 高频突变方向加速延伸。在后线 KRAS G12C 突变 NSCLC 获批基础上，加科思进一步推动治疗场景前移，1L KRAS G12C NSCLC 已进入 III 期临床；劲方医药与恒瑞医药则围绕 PDAC 场景拓展，分别在经治 KRAS G12D mPDAC 和 1L KRAS G12D PDAC 推进至 III 期临床； 3）早期新技术路径储备：贝达药业等布局的泛RAS/KRAS分子胶及PROTAC降解剂正提供接续迭代弹性。 风险 新药研发风险，药品销售未及预期的风险，行业竞争加剧风险，知识产权与监管政策风险，生产与供应链风险等。 1. RAS：从不可成药靶点到临床兑现 全球每年有超过 300 万例新发癌症由 RAS 家族基因突变驱动，是肿瘤靶向治疗中最重要但长期难以攻克的靶点之一。RAS 是一类小分子量三磷酸鸟苷（GTP）酶蛋白家族，在细胞生长、分化和增殖信号传导中发挥关键“分子开关”作用。正常状态下，RAS 蛋白在GTP结合的活化状态（on态）和二磷酸鸟苷（GDP）结合的非活化状态（off态）之间动态转换，从而调控下游信号强度；当 RAS 基因发生突变后，蛋白更容易持续停留在活化状态，导致细胞增殖和生存信号异常增强。RAS 家族主要包括 KRAS、NRAS 和 HRAS 三类基因，其中 KRAS 是肿瘤中最常见的突变亚型。 RAS 靶向治疗经历了从靶点发现、长期不可成药，到 KRAS G12C率先突破并推动多技术路径并行开发的过程。1990s–2000s，KRAS 突变被明确为肺癌、结直肠癌、胰腺癌等多种实体瘤的重要致癌驱动因素，但由于 RAS 蛋白缺乏易于药物结合的结构特征，长期被视为“不可成药”靶点，相关研发进展有限。直到 2010 年后 KRAS G12C （KRAS 蛋白第 12 位甘氨酸突变为半胱氨酸，G12D/G12V 分别为突变为天冬氨酸/缬氨酸）直接抑制剂取得突破，并推动 KRAS G12C抑制剂相继获批上市，RAS 靶向治疗才真正进入临床应用阶段。 1.1 RAS驱动作用明确，突变覆盖多癌种 RAS蛋白异常激活是多种实体瘤持续增殖的重要驱动机制。正常细胞中，RAS蛋白 在 GDP 结合的 RAS(OFF) 与 GTP 结合的 RAS(ON) 状态间动态切换，从而精细调控细胞生长信号；而在肿瘤细胞中，RAS 突变可导致 RAS(ON) 信号持续增强，使细胞摆脱正常生长调控。持续激活的 RAS(ON) 可进一步向下游传递信号，主要激活 MAPK、PI3K 及 RAL 等下游通路，促进肿瘤细胞增殖、生存、迁移及侵袭。 RAS 突变覆盖多个高发实体瘤，KRAS 是当前药物开发的核心靶点。RAS 家族中 KRAS 是最主要突变亚型，约占 RAS 突变肿瘤的 75%。从癌种分布看，KRAS 突变在胰腺癌（ PDAC） 中最为高频，通常见于约 90% 患者；结直肠癌（CRC） 中 KRAS 突变约占 40%-50%；非小细胞肺癌（NSCLC） 中 KRAS 突变约占 25%-30%。 同时，不同癌种的 KRAS 突变谱存在明显差异，PDAC 中常见亚型以 G12D、G12V 和 G12R 为主，G12C相对罕见；CRC 中主要包括 G12D、G12V 和 G13D；NSCLC 中 G12C 占比最高，是目前最早实现药物获批的亚型。上述突变谱差异决定了 RAS 药物开发从 G12C 单一亚型逐步向 G12D、G12V 及 broader RAS 抑制拓展。 1.2 RAS成药难题逐步破局，多技术路径并行推进 RAS 抑制剂开发长期面临“难以稳定结合”、“难以强力竞争结合点位”的多重技术难点。首先，RAS自身成药性较差。不同于传统激酶靶点，RAS 蛋白结构紧凑、表面相对平滑，缺乏类似 ATP 结合位点的深层药物结合口袋，传统小分子难以实现稳定结合；同时，RAS 与 GDP/GTP 的结合亲和力极高，且细胞内 GTP 浓度较高，直接竞争结合位点的策略难以有效发挥作用，因此 RAS 曾长期被视为“不可成药”靶点。 其次，KRAS G12C 的成功较难直接复制至其他突变亚型。G12C 抑制剂之所以率先突破，核心在于 G12C 突变提供了 Cys12 共价结合位点，使小分子可以通过 Switch-II 等变构口袋结合并将 KRAS G12C 锁定于非活化状态；而 G12D、G12V 等非 G12C 亚型缺乏类似的共价结合抓手，对传统小分子的结合亲和力、选择性和安全窗提出更高要求。 此外，RAS 抑制剂长期治疗仍可能面临“获得性耐药”。肿瘤细胞在药物压力下可通过 KRAS 二级突变、KRAS 扩增、RAS/MAPK 通路再激活或旁路信号补偿等方式重新恢复下游信号输出，从而削弱单药治疗效果；不同瘤种中反馈激活机制亦存在差异，例如 CRC 中 KRAS 抑制剂单药活性相对有限，通常需要联合 EGFR 抗体等方案增强通路抑制。 针对上述难点，RAS 药物开发的核心思路已从直接竞争 GDP/GTP 结合位点，转向寻找传统活性位点之外的可成药结合口袋、降低靶蛋白水平，以及构建新的蛋白相互作用界面，目前主要形成三类技术路径： 1）直接抑制剂：通过 KRAS 蛋白上的 Switch-II 等变构口袋直接结合靶蛋白并抑制其活性，是目前临床进展最成熟的 RAS 抑制剂路径。 2）蛋白降解剂：通过 KRAS 结合配体连接 E3 连接酶，诱导突变 KRAS 泛素化并经蛋白酶体降解，从降低靶蛋白水平的角度抑制 RAS 信号。 3）三元复合体/分子胶抑制剂：小分子先结合 CYPA 并重塑其表面，再募集 RAS 蛋白形成抑制性三元复合体，通过空间位阻阻断 RAS 与 RAF 等下游效应蛋白结合。 1.3 KRAS G12C率先商业化，市场空间增长迅速 已上市 KRAS 抑制剂仍集中于 KRAS G12C，治疗场景以既往治疗后 KRAS G12C 突变 NSCLC 为主。目前全球已上市直接 KRAS 抑制剂共 6 款，均为 KRAS G12C 抑制剂，其中 Amgen 的 Lumakras/Lumykras（sotorasib）和 BMS/Mirati 的 Krazati（adagrasib）率先在海外获批，并已从经治 NSCLC 拓展至后线 mCRC 联合 EGFR 抗体治疗；中国大陆已获批 fulzerasib、garsorasib、glecirasib、sosimerasib 4 款国产 KRAS G12C 抑制剂，获批适应症均集中于既往系统治疗后的 KRAS G12C 突变晚期 NSCLC。 KRAS 抑制剂市场正处于高速增长阶段，未来十年有望成为肿瘤靶向治疗领域增长较快的细分赛道之一，有望助力RAS赛道成长至百亿美金级别。在RAS突变癌症病例中，KRAS突变约占75%，NRAS约占17%，HRAS约占7%。全球 KRAS 抑制剂市场规模预计由 2025 年的 5.26 亿美元增长至 2034 年的 78.37 亿美元，2025–2034 年 CAGR 约为 35%。我们预计，KRAS赛道是RAS赛道的重要增长来源，也是未来十年肿瘤靶向治疗领域增长较快的细分赛道之一。到2034年，我们预计RAS赛道的市场规模有望突破100亿美元。 从 2025 年商业化构成看，当前市场主要由已上市 KRAS G12C 抑制剂贡献，其中 sotorasib 2025 年全球销售额为 3.63 亿美元，adagrasib 2025 年全球销售额为 2.05 亿美元。 已上市 KRAS G12C 抑制剂在经治 NSCLC 中展现出明确单药抗肿瘤活性。根据核心注册性/关键临床数据，现有品种在经治 KRAS G12C 突变 NSCLC 中 ORR 约 37%-52%，DCR 约 80%-91%，mPFS 约 6.5-9.7 个月，mOS 多数集中于约 12-14 个月，其中 glecirasib 上市公告更新口径下 mOS 达 17.5 个月，相对更为突出。安全性方面，各品种 ≥3 级 TRAE 发生率约 20%-50%，TRAE 导致停药比例整体较低，提示 KRAS G12C 抑制剂在该类患者中具备可控的安全性特征。 2. RAS市场新增量：肺癌领域推进至前线治疗，亚型拓展与新技术路径有望改变胰腺癌治疗市场格局 KRAS 抑制剂当前已完成从“不可成药”到“后线获批”的第一阶段验证，现有上市产品主要集中于 KRAS G12C 突变 NSCLC 2L+ 及 CRC 联合治疗场景。展望后续，我们认为 RAS 赛道主要增量来自两条主线： 1） KRAS G12C 抑制剂由后线向 1L NSCLC 前移，联合 PD-1/化疗挑战现有一线标准治疗； 2） 药物开发从 G12C 单一亚型向 G12D、G12V 及 broader RAS / pan-KRAS 拓展，从而打开 PDAC、CRC 及非 G12C NSCLC 等更大患者群体（按美欧年新发病例粗算，相关 KRAS 突变潜在人群约 30-40 万例/年，覆盖范围显著扩大） 2.1 KRAS G12C前移1L NSCLC疗效亮眼，有望重塑1L标准治疗方案 KRAS G12C 抑制剂一线布局已进入关键验证阶段，III 期结果有望成为赛道下一阶段核心催化剂。当前一线布局已由早期探索进入注册性验证阶段。Amgen、BMS、Lilly、Roche 等 MNC 均已推进 KRAS G12C 抑制剂相关一线 III 期研究。值得关注的是，Merck 在 KRAS G12C 领域表现尤为积极，KRAS G12C 抑制剂 MK-1084 基础上快速推进与 pembrolizumab 联合的一线开发，并同步布局多项关键临床研究。 1L NSCLC 中 KRAS G12C 抑制剂联合方案整体疗效信号较 2L+ 单药更强。现有公开队列涵盖 G12C+PD-1、G12C+化疗、G12C+EGFR 及 G12C+SHP2 等不同组合，ORR 可达到60%-80%水平，部分优化剂量或 PD-L1 高表达队列可达到更高水平；mPFS 方面，adagrasib+pembrolizumab、Calderasib+pembrolizumab 等方案已披露 20 个月以上 mPFS 信号，显示一线前移具备较强临床探索价值。我们认为，KRAS G12C 抑制剂一线竞争已进入头部 MNC 主导的注册性研究阶段，且早期疗效数据积极，若 III 期验证兑现，有望推动 KRAS 突变 NSCLC 向分子分型指导治疗进一步演进。 2.2 mPDAC临床需求突出，后线突破打开适应症空间 mPDAC 患者基数可观，现有治疗高度依赖化疗，未满足临床需求突出。流行病学数据显示，美国每年 PDAC 新发病例约 5.6 万，其中约 60% 初诊即处于转移期，另有部分可切除或局晚患者在治疗后复发/进展至转移阶段。当前 mPDAC 各线治疗仍以 GnP、FOLFIRINOX 等细胞毒化疗为主，缺乏广泛适用的有效靶向治疗；但 mPDAC 生物学侵袭性强，现有化疗对疾病控制有限，患者整体进展快，进入 2L 治疗后，临床选择仍主要为化疗或化疗组合，疗效提升有限，患者平均生存期仅有5-7个月。 2.2.1 2L mPDAC获益明确，上市路径清晰 Revolution Medicines 是全球 RAS(ON) 抑制剂开发的代表性公司，核心平台围绕三元复合体/分子胶机制构建。公司管线由 multi-selective 与突变选择性资产共同组成：daraxonrasib 作为核心 multi-selective RAS(ON) 抑制剂，覆盖 G12、G13、Q61 等多类 RAS 突变；zoldonrasib、elironrasib、RMC-5127 则分别针对 G12D、G12C、G12V 等突变亚型，形成广谱 RAS 覆盖与特定突变深度抑制并行的产品矩阵。 Daraxonrasib 通过三元复合体机制抑制活化态 RAS 信号。其小分子先与 CYPA 结合并重塑其蛋白表面，随后募集 GTP 结合的 RAS(ON) 蛋白形成抑制性三元复合体；该复合体通过空间位阻阻断 RAS 与 RAF 等下游效应蛋白结合，从而抑制 RAS-MAPK 信号通路。由于其靶向活化态 RAS 并具备 multi-selective 覆盖能力，daraxonrasib 可用于多类 RAS 突变驱动肿瘤的临床开发。 2L+ mPDAC 是目前 RAS 抑制剂在 PDAC 中验证程度最高的治疗场景。后线 mPDAC 长期以化疗为主，既往临床参考数据（包括 NAPOLI-1、FOLFIRI 及 GnP 等方案）显示，历史 ORR 多处于 3%–17% 区间，mPFS 与 mOS 分别约为 2.0–3.5 个月及 5.0–6.9 个月，治疗瓶颈明显。在 RASolute 302 研究中，Daraxonrasib 对比化疗对照组实现了各项疗效终点的改善（ORR ：31.6% vs 11.2%，mPFS ：7.2 vs 3.6 个月，mOS ： 13.2 vs 6.7 个月，HR=0.40）。 核心适应症进入 NDA 申报关键期，上市前早期用药已获批，最快有望2026年上市。公司计划基于 RASolute 302 阳性结果向全球监管机构递交上市申请，其中美国区域拟通过局长国家优先审评券（CNPV）路径递交 NDA，该机制目标将 FDA 审评周期压缩至 1-2 个月。此外，FDA 已于 2026 年 5 月批准 Daraxonrasib 的扩大可及用药方案（EAP），允许符合条件的既往治疗 mPDAC 患者在正式获批前获得用药。我们认为，EAP 的快速签署以及CNPV 短审评周期，客观上反映了监管对该适应症未满足需求的认可；在相关通道的支持下，Daraxonrasib 在 2L mPDAC 的上市与商业化兑现节奏具备较高确定性。 安全窗存在优化空间，皮疹为最主要不良反应。Daraxonrasib 在实现较长药物暴露的同时，机制相关不良反应较为突出，其中约 90% 患者发生皮疹，约 10% 出现 3 级及以上皮疹；胃肠道反应亦较常见，约半数患者出现腹泻、恶心或呕吐，30%-50% 患者出现口腔炎。RASolute 302 中，Daraxonrasib 300mg qd 组中位/平均剂量强度分别为 93.1%/84.7%，TRAE 导致减量和停药比例分别为 36.1%和 1.2%，其中皮疹为主要减量原因。剂量层面，RMC-6236 在 I 期探索 10-500mg qd，最终 2L mPDAC RP3D 确定为 300mg qd；但在 1L mPDAC 联合治疗中，剂量进一步下调至 200mg qd，提示广谱 RAS 抑制相关毒性仍可能限制更高暴露及联合治疗强度。 除 Daraxonrasib 外，Zoldonrasib、Setidegrasib、HRS-4642、INCB161734、GFH375/VS-7375 等 G12D 选择性抑制剂或降解剂已在 2L+ mPDAC 中读出早期抗肿瘤信号，相较于 multi-selective RAS(ON) 抑制剂，G12D 选择性药物有望通过更高突变选择性降低非目标 RAS 抑制相关毒性，在安全窗允许下实现更高暴露和更深通路抑制。我们认为，2L+ mPDAC适应症中，后续差异化将更多围绕疗效深度、优秀的安全窗及耐药后再治疗展开。 2.2.2 1L mPDAC早期信号积极，临床三期快速推进 1L mPDAC 已进入 RAS 抑制剂前线联合验证阶段，主要玩家包括 Revolution、恒瑞、Incyte 和 Astellas。已披露数据主要来自 Revolution 和恒瑞，整体缓解率处于 47%–60% 区间，疾病控制率约 90% 以上。具体看，daraxonrasib 单药 ORR 为 47%、DCR 为 92%，6个月PFS率为 71%；daraxonrasib 联合 GnP ORR 提升至 58%，6个月PFS率和6个月OS率分别达 84%和90%；恒瑞 HRS-4642 联合 GnP/GA 在 30例初治 KRAS G12D 突变晚期 mPDAC 患者中披露 ORR 60.0%、DCR 93.3%。 后续注册推进方面，1L mPDAC 已形成多条 III 期验证路径。Revolution 已启动 RASolute 303，评估 daraxonrasib 单药或联合 GnP 对比 GnP；Incyte 已启动 DAWN-303，评估 INCB161734 联合 mFOLFIRINOX 或 GnP 对比化疗；Astellas 已启动 setidegrasib 联合 mFOLFIRINOX 或 NALIRIFOX 的全球 III 期。我们认为，1L mPDAC 竞争仍处于从早期疗效信号向注册性验证推进阶段，后续差异化主要体现在三方面： 1）PFS/OS 兑现能力：现有数据以 ORR、DCR 及 6 个月 PFS/OS 率等早期信号为主，后续仍需随机对照 III 期验证 PFS/OS 获益，尤其关注获益能否从缓解率延伸至生存终点。 2）安全窗与剂量强度：1L mPDAC 治疗周期更长，且多与 GnP、mFOLFIRINOX、NALIRIFOX 等化疗方案联用，RAS 抑制剂能否在联合场景下维持足够暴露、降低剂量调整并控制皮疹、口腔炎及胃肠道毒性，将直接影响临床应用空间。 3）多通路联用潜力：化疗联合是当前注册验证主线，在此基础上，SHP2、EGFR、PRMT5 等多通路联用有望成为后续提升疗效深度、延缓耐药及探索去化疗/弱化疗方案的重要方向。 2.3 技术路径持续丰富，RAS成药边界加速拓宽 除直接抑制剂外，RAS抑制剂开发路径亦在持续丰富。KRAS 蛋白降解剂通过诱导突变 KRAS 蛋白降解实现信号抑制，三元复合体/分子胶抑制剂则通过构建新的蛋白相互作用界面阻断 RAS 与下游效应蛋白结合，二者均已进入临床乃至 III 期验证阶段。我们认为，RAS 赛道已从早期以 G12C 单一亚型直接抑制剂为主，进入多突变亚型、多技术路径并行竞争的新阶段；后续竞争重点将更多取决于关键适应症中的疗效兑现、突变覆盖广度及联合治疗拓展能力。 3. RAS 赛道重点公司梳理：关注KRAS G12D、pan-KRAS及平台延展机会 （相关公司介绍请联系国泰海通/海通国际对口销售获取报告完整版） 4. 风险提示 研发进展不及预期风险： RAS 抑制剂研发仍处快速演进阶段，多数管线仍需通过更大样本及随机对照研究验证疗效和安全性，临床推进、数据读出及注册申报节奏可能不及预期。早期临床数据样本量有限，不同研究在人群基线、治疗线及联合方案上存在差异，后续扩大样本或进入注册性研究后，疗效和安全性结果可能发生变化。 药品销售未及预期风险： 创新药上市审批、适应症拓展及医保支付政策存在不确定性，若审评进度、定价或准入结果不及预期，可能影响产品放量和销售表现。 商业化及竞争加剧风险： RAS 赛道参与者持续增加，KRAS G12C、G12D、pan-RAS 等方向竞争加剧，后续若竞品数据或上市节奏超预期，可能影响相关产品市场空间及商业化预期。 知识产权及监管政策风险： 核心产品的专利布局存有被规避或无效的可能，且药品监管政策的突变可能压缩独占期红利。 生产与供应链风险：医药制造对原料药（API）供应稳定性及生产工艺参数高度敏感。若关键辅料、生物原材料的供应商出现产能中断、质量偏差或地缘政治导致的出口管制，可能冲击成品交付能力。 本报告分析师：孟科含                     SFC HK执业证书编号：BQK878 聂照亿 SFC HK执业证书编号：BQH122 免责声明 本公众号涉及的内容仅供参考，并不构成对所述证券的推荐、邀约或邀约邀请。同时亦不构成任何合约的成立，不构成买卖任何证券或交易的建议， 亦不构成投资建议、财务、法律、税务或其他意见。本公众号对于因此信息和内容或者据此进行投资而直接或间接引起的任何损失不承担任何责任亦不作出任何保证。 本公众号中所发布的信息、观点以及数据有可能因发布后的市场走势或其他不可预见之因素而影响其有效性。文中的意见预测和估计反映了我们截至制作本文之日期的评估，本公众号并不承担更新信息、观点以及数据的责任，而同时在对相关信息进行任何更新时亦不作另行通知。 本公众号及其关联机构可能会对于上述信息、观点的标的公司所发行的证券进行交易，还可能为这些公司提供其他服务。本公众号及其关联机构可能购买、持有或出售相同或相关产品。 版权及相关权益归海通国际及相关内容提供方所有。未经海通国际书面许可，任何人不得以任何方式或方法修改、复制、分发或转载官方微信中之任何内容。 《研究报告》免责声明 本公众号不是海通国际研究报告的发布平台。本公众号涉及的研究报告信息由海通国际证券有限公司于香港特别行政区发布，内容从于发布之时从认为可靠的渠道获得的信息或基于海通国际已发布的研究报告编制而成。研究报告信息中的观点及评级的发布取决于报告作者所知悉的各种市场因素及公司内在因素，以及海通国际对其之盈利预测。目标价格是基于一系列的假设和前设条件，投资者需在准确了解相关研究报告中的全部信息的基础下，方可对研究报告所表达的观点形成比较全面的理解。本公众号仅为对相关研究报告部分内容的引用或者复述。受法规技术或其它客观条件所限，无法同时提供观点、评级的依据或盈利预测及目标价格背后的假设等相关信息。因此其内容可能无法完整或准确表达相关研究报告的观点或意见。海通国际并不保证本公众号涉及的研究报告所包含的信息、观点以及数据的准确性及完整性。如欲了解完整观点，应参见海通国际研究网站(www.equities.htisec.com)所载完整报告，或与海通国际销售人员联系。 投资涉及风险，海通国际并没有考虑投资者的具体投资目标，财务状况等的特定需求，任何人不得依赖研究报告包含的信息、观点以及数据的准确性及完整性作出投资决定。