This phase II trial tests the impact of biomarkers in predicting initial treatment (first-line) PD1 or PD-L1 (PD[L]-1)-based immunotherapy response and in selecting second-line treatment in patients with stage IIIB-IV non-small cell lung cancer (NSCLC). Response and survival rates in advanced stage NSCLC, unlike other cancers, rely on response to first-line therapy. Immunotherapy with PD(L)1-based therapy, may induce changes in body's immune system and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. While immunotherapy has improved survival rate, the prognosis remains poor with most patients receiving chemotherapy after immunotherapy. Many types of tumors tend to lose cells or release different types of cellular products including their deoxyribonucleic acid (DNA) which is referred to as circulating tumor DNA (ctDNA) into the bloodstream before changes can be seen on scans. Health care providers can measure the level of ctDNA in blood or other bodily fluids to determine which patients are at higher risk for disease progression or relapse. The first part of this trial, studying samples of blood and tissue in the laboratory from patients receiving immunotherapy may help doctors learn more about the effects PD(L)1-based therapy on cells. It may also help doctors understand how well patients respond to treatment and may help develop new individualized treatment strategies. The second part of this trial also tests the effect of second-line immunotherapy, such as tremelimumab and durvalumab or adagrasib and bevacizumab, in treating patients with NSCLC with specific genetic mutations that is growing, spreading or getting worse (progressive). Tremelimumab is a monoclonal antibody that may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. A monoclonal antibody is a type of protein that can bind to certain targets in the body, such as molecules that cause the body to make an immune response (antigens). Immunotherapy with monoclonal antibodies, such as durvalumab, may help the body's immune system attack the tumor, and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Adagrasib, a type of targeted therapy, may stop the growth of tumor cells by blocking a protein needed for tumor cell growth and may kill them. Bevacizumab is in a class of medications called antiangiogenic agents. It works by stopping the formation of blood vessels that bring oxygen and nutrients to tumor. This may slow the growth and spread of tumor. Giving second-line immunotherapy, tremelimumab and durvalumab or adagrasib with bevacizumab, may be safe, tolerable, and/or effective in treating patients with stage IIIB/IV NSCLC with specific genetic mutations.

开始日期2026-09-21

申办/合作机构

City of Hope National Medical Center

[+1]

NCT07382726

/ Not yet recruiting临床1期IIT

Combination Of Izalontamab Brengitecan And Adagrasib In Advanced KRAS G12Ci-Refractory Non-Small Cell Lung Cancer - The IZA-A Trial

This research is being done to test a combination of two drugs, Izalontamab Brengitecan (iza-bren) and Adagrasib, in patients with advanced KRAS G12C-mutant NSCLC that hasn't responded to other treatments. The purpose is to see if this combination works better than existing treatments for people whose cancer keeps growing despite KRAS G12C inhibitors.

开始日期2026-07-01

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

NCT07318389

/ Not yet recruiting早期临床1期IIT

ASCEND-CRC: Profiling and Targeting Dynamic Tumor Resistance in Patients With Metastatic Colorectal Cancer

To find out if certain drug/therapy combinations that are targeted to individual patients based on characteristics of their disease types may help to control the disease.

开始日期2026-06-10

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

100 项与阿达格拉西相关的临床结果

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100 项与阿达格拉西相关的专利（医药）

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318

项与阿达格拉西相关的文献（医药）

2026-04-01·CRITICAL REVIEWS IN ONCOLOGY HEMATOLOGY

Real-world evidence for 10 oncology drugs approved in the last 5 years: A comprehensive narrative synthesis

Review

作者: Oggionni, Emanuela ; Balconi, Elena ; Parati, Maria Chiara ; Rossitto, Mauro ; Petrò, Daniela ; Petrelli, Fausto ; Ghilardi, Mara ; Colombo Zefinetti, Lara ; Dottorini, Lorenzo ; Borgonovo, Karen ; Zambelli, Alberto ; Dognini, Giuseppina ; Castelli, Emanuela

IMPORTANCE:

Randomized controlled trials (RCTs) establish the efficacy of new oncology drugs but often exclude older adults, patients with comorbidities, and individuals with poorer performance status. Real-world evidence (RWE) is therefore essential to determine whether trial benefits translate to the broader populations treated in routine practice.

OBJECTIVE:

To synthesize contemporary RWE on the effectiveness and safety of ten oncology drugs approved between 2020 and 2025 for solid tumors, focusing on studies with ≥ 100 patients to maximize robustness and generalizability.

EVIDENCE REVIEW:

A systematic search of PubMed/MEDLINE, Embase, Scopus, Web of Science, and major conference proceedings (ASCO, ESMO, AACR) identified observational cohorts, registries, expanded-access programs, and claims-based studies published from January 2020 to January 2025.

FINDINGS:

Twenty studies (N > 3400) met inclusion criteria: breast cancer (9), lung cancer (7), urothelial carcinoma (3), and endometrial cancer (1). In breast cancer, sacituzumab govitecan reproduced ASCENT outcomes (ORR 27-30 %; PFS 4.8-5.2 months), trastuzumab deruxtecan achieved ORRs near 70 % in HER2-positive disease and median PFS 7.5 months in HER2-low cohorts, and elacestrant showed real-world time-to-next-treatment of 7.9-10.8 months in ESR1-mutant ER+ /HER2 - disease. In NSCLC, sotorasib and adagrasib demonstrated ORRs of ∼28-34 % and PFS 3.5-6 months, selpercatinib provided durable disease control, and MET inhibitors (capmatinib, tepotinib) yielded PFS around 6-7 months. In urothelial carcinoma, enfortumab vedotin produced ORRs of 31-73 % across datasets. In endometrial cancer, dostarlimab generated highly durable responses in dMMR/MSI-H disease.

CONCLUSIONS:

RWE confirms the effectiveness and safety of multiple recently approved oncology drugs reinforcing the external validity of RCTs.

2026-03-01·LUNG CANCER

Targeting HGF/MET and CXCL1/CXCR2 axes bypasses resistance to KRASG12C inhibitors in NSCLC

Article

作者: Petronini, P G ; Bordi, P ; Alfieri, R ; Ferracin, M ; La Monica, S ; Roncarati, R ; Minari, R ; Agustoni, F ; Galetti, M ; Cavazzoni, A ; Mazzaschi, G ; Palladini, A ; Pagano Mariano, M ; Lagrasta, C A ; Bonelli, M ; Aretini, P ; Pace, I ; Pluchino, M ; Angelicola, S ; Treccani, M ; Giovannetti, E ; Tiseo, M ; Digiacomo, G ; Gelsomino, F

BACKGROUND:

Resistance to KRAS^G12C inhibitors sotorasib and adagrasib, approved for KRAS^G12C-mutant advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC), involves multiple subclonal events, raising significant concerns about overcoming the resistant phenotype. Cytokines, chemokines, and growth factors are key mediators of drug resistance and targeting their signaling pathways is an emerging strategy in cancer therapy.

METHODS:

We generated cell clones from KRAS^G12C-mutated NSCLC cells treated with KRAS inhibitors and cell cultures from a sotorasib-resistant patient-derived xenograft (PDX). Gene mutations and changes in gene expression were evaluated using NGS, RNAseq. The mRNA and protein levels encoded by the Hepatocyte Growth Factor (HGF) and CXCL1 genes were quantified using RT-PCR and ELISA assay. The effect of drug combination was obtained by the Sulforhodamine-B assay and analyzed by Combenefit Software. Cell death was detected by Annexin-V assay. Cell signaling and epithelial-to-mesenchymal transition were evaluated by Western blotting.

RESULTS:

NSCLC cell clones and PDX cell cultures with acquired and intrinsic resistance to KRAS^G12C inhibitors exhibited elevated levels of CXCL1 and HGF expression and secretion, with activation of CXCR2 and c-MET signalling pathways. The combination of CXCR2 and c-MET inhibitors led to synergistic inhibition of cell growth and reduced cell viability by inhibiting the ERK1/2 and AKT signalling pathways. This combination also reversed EMT and induced apoptosis in sotorasib- and adagrasib-resistant clones, regardless of the genetic alterations responsible for resistance.

CONCLUSIONS:

CXCL1/CXCR2 and HGF/c-MET may represent compensatory pathways that sustain proliferation and survival in resistance to KRAS^G12C inhibitors. The simultaneous blockade of these signals may offer a novel strategy for bypassing resistance.

2026-03-01·Translational Oncology

Advances on drug therapy for KRAS-mutant non-small-cell lung cancer

Review

作者: Li, Wangping ; Tian, Ting

Lung cancer has an extremely high mortality rate among malignant tumors, posing a significant threat to human health Among all lung cancer cases, non-small cell lung cancer (NSCLC) accounts for a significant proportion and has become a hot topic in clinical research and treatment. The Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) is one of the most common oncogenic drivers in NSCLC, closely associated with tumor initiation, treatment response, and prognosis. However, due to the relatively smooth surface of the KRAS protein and the lack of drug-binding pockets, it has long been regarded as an "undrugable target". With further research, recently, targeted drugs targeting the KRAS^G12C gene mutation have achieved significant breakthroughs in clinical trials, especially the application of KRAS^G12C-specific inhibitors adagrasib and sotorasib, which has changed the treatment landscape for NSCLC patients. To address challenges such as tumor heterogeneity, the complexity of the tumor microenvironment, interpatient variability, and acquired drug resistance mechanisms, combination therapy strategies involving KRAS^G12C inhibitors have emerged sequentially. This article systematically reviews the progress of targeted therapy for KRAS^G12C-mutant NSCLC and the results of related clinical trials, while exploring novel therapeutic strategies for patients with KRAS^G12C mutations, aiming to provide a reference for the selection of clinical treatment regimens.

1,006

项与阿达格拉西相关的新闻（医药）

2026-03-11

·医药企业项目管理大会

一文读懂共价药物发现研究进展 | 药物研发

会议推荐 2026第三届中国医药企业项目管理大会 2026第二届中国AI项目管理大会 2026第十五届中国PMO大会 2026第五届中国项目经理大会本文目录 1、Reviews | 共价药物发现研究进展(一) 2、Reviewsl共价药物发现研究进展(二) 3、Nature综述:共价药物发现的最新进展 4、Nature Reviews DrugDiscovery | 共价药物发现进展一、Reviews | 共价药物发现研究进展(一) （原创 PeptidETS 药思享）尽管担心反应性，但共价的潜在好处激发了药物化学家探索共价药物空间。在许多情况下，反应性、选择性和效力之间的折衷产生了安全有效的药物。我们在此讨论的关键示例（图 1 和表 1）包括布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂依鲁替尼 (AbbVie) 和表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂奥希替尼 (AstraZeneca)，销售额总计 84.3 亿美元和2020 年为4.33 亿美元。此外，通过共价修饰的有效抑制使传统上“不可药物”的蛋白质成为可能，例如 sotorasib (Amgen) 的批准，它是一种突变 KRAS(G12C) 的抑制剂，一种 GTP 酶，抵抗了数十年的药物发现努力 (图1）。与此同时，更传统的蛋白酶活性位点共价靶向药物继续产生有价值的药物，如尼玛瑞韦（辉瑞公司），它可以抑制严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（SARS-CoV-2）主要蛋白酶（Mpro）（图1）。靶向共价抑制剂通常是通过结构导向设计发现的，即通过将亲电试剂掺入配体中，否则该配体将可逆地结合靶蛋白。掺入的亲电试剂不可逆地与靶蛋白上的氨基酸结合，除了已经发挥作用的可逆相互作用外，还引入了共价相互作用。共价配体筛选是另一种越来越普遍的配体发现方法，其中使用各种方法从亲电子化合物库中发现共价配体。这种“亲电优先”的方法部分得益于化学蛋白质组学平台的发展，该平台能够快速识别共价配体的靶标和选择性分析。将共价配体筛选和化学蛋白质组学的进展与结构生物学相结合，以增强药物化学的能力，有可能产生选择性结合具有挑战性的蛋白质靶标的分子。在这篇综述中，我们首先简要强调共价药物的历史例子及其作用机制。然后，我们详细阐述了过去十年共价药物发现的里程碑，根据所采用的发现方法对我们的讨论进行了分类.最后，我们总结了新兴共价药物发现技术的工具箱，重点是筛选策略和选择性分析。共价药物的历史含有蛋白质反应性官能团的化合物在药物化学中经常被避免，并被排除在化合物筛选集合之外，因为它们可能会干扰测定和脱靶杂乱。许多历史上共价药物的例子在其广泛使用后被发现通过共价机制发挥作用。其中最突出的一种是非甾体抗炎药 (NSAID) 阿司匹林，它自 1899 年开始上市（图 1）。阿司匹林的作用机制直到 1971 年才被发现，当时人们发现它通过乙酰化环氧合酶 1 的底物结合通道中的 Ser529 发挥抗炎作用，阻止底物花生四烯酸转化为前列腺素。早期的共价药物也往往来源于或受天然来源的启发。由青霉属真菌产生的 β- 内酰胺类抗生素如青霉素（图 1）与参与细菌细胞壁合成的青霉素结合蛋白 (PBP) 结合。所有 PBP 都含有可被青霉素酰化的活性位点丝氨酸残基，抑制 PBP 活性并导致细胞膜破裂。另一种共价抗生素是含环氧化物的磷霉素（图 1），它由一些链霉菌产生，通过与 UDP-N-乙酰氨基葡萄糖-烯醇丙酮酸转移酶 (MurA) 的催化半胱氨酸反应破坏肽聚糖合成并诱导膜破裂。一些共价药物是含硫醇代谢物的前药，可形成二硫键以使其靶标失活。1988年美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗胃食管反流病的质子泵抑制剂奥美拉唑（图1）就是一个例子，也是一种在其作用机制之前上市的药物作用被理解为是共价的。奥美拉唑和氯吡格雷（图 1）是一种用于预防中风和心脏病发作的抗血小板药物，它们都被肝脏中的细胞色素 P450 酶激活以产生具有生物活性的硫醇代谢物。共价药物在癌症治疗中也具有历史意义。嘧啶核苷类似物 5-氟尿嘧啶和吉西他滨是分别用于抑制胸苷酸合酶和核糖核苷酸还原酶 I 的前药，用于治疗多种癌症（图 1）。硼替佐米（图 1）是一种二肽硼酸，可共价结合并抑制 26S 蛋白酶体的催化苏氨酸残基，于 2003 年被 FDA 批准用于治疗多发性骨髓瘤患者。共价药物已被用于治疗多种疾病。然而，从项目开始就关注共价性，而不是事后发现共价作用机制，为改进药物设计提供了机会。该领域的最新工作展示了共价药物发现工具如何为其他难以解决的药物发现挑战提供解决方案。二、Reviewsl共价药物发现研究进展(二) （原创 PeptidETS 药思享）大家好，今天接着上次推送Reviews || 共价药物发现研究进展（一），继续去学习：亲电体优先方法的发现与共价药物发现工具箱一、基于亲电体优先方法的发现 1.1 共价 KRAS(G12C) 抑制剂共价 KRAS(G12C) 抑制剂的发现和开发激动人心。KRAS 是一种编码 GTP 酶的致癌基因，在大约 25% 的所有癌症中发生突变，尤其是在胰腺癌、结直肠癌和肺癌中。野生型 KRAS 在活跃的 GTP 结合状态和非活跃的 GDP 结合状态之间受到调节，但许多 KRAS 突变会减弱 GTPase 活性，导致 GTP 水解率低和 RAS 信号传导升高，从而驱动肿瘤发生。自近 30 年前发现 KRAS 在癌症中的作用以来，尝试直接使用传统药物发现方法对其进行药物治疗的尝试一直未成功。KRAS 没有可用于可逆抑制剂结合的口袋，竞争性抑制剂需要克服 GTP 和 GDP 的皮摩尔结合亲和力，对野生型 KRAS 有活性的抑制剂可能显示出靶向毒性。针对 G12C 突变体的共价 KRAS 抑制剂之所以有吸引力，有几个原因。首先，靶向突变 KRAS 可以对癌细胞产生选择性细胞毒性。其次，通过共价结合实现的亲和力将是有利的，因为 KRAS 缺乏易于配体的口袋。第三，NSCLC 中 12-14% 的 KRAS 突变是 KRAS G12C，这是一个有希望的患者群体，可直接受益于 KRAS(G12C) 抑制。最后，KRAS 中的第 12 位紧挨着效应器结合区和核苷酸结合袋的下方，表明共价 KRAS（G12C）配体可能影响 KRAS 功能。 2013 年，加利福尼亚大学旧金山分校的研究人员报告了第一个选择性共价突变体 KRAS（G12C）抑制剂。抑制剂（他们研究中的化合物 12）是通过称为 tethering 的二硫键片段筛选方法发现的，其中使用完整蛋白质质谱 (MS) 针对 GDP 结合状态的 KRAS (G12C) 筛选 480 个二硫键片段库。KRAS(G12C) 的共晶结构表明，与开关 II 区域结合的化合物，以及随后将二硫键部分交换为丙烯酰胺和乙烯基磺酰胺亲电子试剂，从而产生了在体外有活性的 KRAS(G12C) 抑制剂，包括化合物12. 化合物 12 与开关 II 口袋的结合通过将核苷酸亲和力从有利于 GTP 转变为 GDP 来损害 KRAS 信号传导，并导致 KRAS 在其非活性状态下积累。这种选择性 KRAS(G12C) 抑制的新机制为临床共价 KRAS(G12C) 抑制剂的开发奠定了基础。2016 年，Wellspring Biosciences 披露了 ARS-853，这是一种 KRAS(G12C) 的选择性共价抑制剂，在低微摩尔范围内具有纤维素功效。化合物 12 的结构导向优化和使用基于细胞液相色谱和串联质谱 (LC-MS/MS) 的分析来确定 H358 细胞中 KRAS(G12C) 的参与程度，得到 ARS-853。KRAS（G12C）依赖性细胞系中的 ARS-853 处理降低了活性 KRAS（G12C）的量，抑制下游 RAS 信号传导并诱导细胞凋亡。尽管 KRAS(G12C) 被认为是组成型活性的，但 ARS-853 与 GDP 结合的非活性 KRAS(G12C) 的选择性结合提供了 KRAS 突变体在 GTP 结合状态和 GDP 结合状态之间循环的证据。为促进体内研究，合成了ARS-1620，克服代谢稳定性和生物利用度限制。ARS-1620基于新型喹唑啉核心支架，设计用于更好地占据开关II袋，因此，加强了丙烯酰胺亲电体和半胱氨酸之间共价反应的更有利构象。最终，ARS-1620被确定为第一个适用于体内研究的KRAS（G12C）抑制剂，并在200 mg kg处理的KRAS（G12C）患者衍生异种移植物模型中显示出疗效−1每天一次或每天两次。这一系列KRAS（G12C）抑制剂的效力增加和体内模型的成功表明，可能设计出临床有效的药物。 Sotorasib (AMG-510)（表 1）是第一个于 2018 年进入临床试验的选择性 KRAS(G12C) 抑制剂，由 Amgen 开发，建立在与 Carmot Therapeutics 合作的发现基础上，其中定制的小分子库共价针对 KRAS(G12C) 筛选结合半胱氨酸。通过这次合作确定的分子导致在 KRAS（一个神秘的口袋）上发现了一个以前未知的口袋，安进的科学家们利用它通过基于结构的设计发现了 sotorasib。Sotorasib 旨在通过与 His95、Tyr96 和 Gln99相互作用来占据神秘的口袋。一项调查 sotorasib 的 II 期临床试验于 2020 年成功完成，随后于 2021 年 5 月获得 FDA 批准用于治疗患有 KRASG12C 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 的成人。其他共价 KRAS(G12C) 抑制剂正在进入临床试验。Adgrasib (MRTX849) 来自 Mirati Therapeutics 和 Array BioPharma 之间的联合药物发现合作，其中确定了 KRAS(G12C) 的不可逆共价抑制剂； Mirati Therapeutics 随后使用基于结构的设计方法来优化 adagrasib，该方法于 2019 年 1 月进入临床试验（图 3）。 JNJ-74699157（ARS-3248；J&J 和 Wellspring Biosciences）正在对表达 KRASG12C 的多种晚期实体瘤患者进行研究，包括 NSCLC 和结直肠癌，但其临床试验已终止。设计小分子共价 KRAS (G12C) 选择性抑制剂提供了一种优雅的解决方案，可以为无法药物治疗的癌症靶点提供药物。在 KRAS（G12C）抑制剂之前，最近在肿瘤学中发现的靶向共价抑制剂大多是使用配体优先方法鉴定的。共价 KRAS(G12C) 抑制剂的成功验证了共价药物发现的亲电优先方法，并肯定了共价片段筛选技术的重要性（下文讨论）。优化从共价筛选平台中出现的初始命中化合物（例如化合物 12）可以随后导致产生有效共价抑制剂（例如 sotorasib）的程序。此外，sotorasib 的故事表明，在其他疾病中，关键蛋白质靶点经历氨基酸被半胱氨酸残基取代，共价抑制剂提供了一种越来越有效的方法，有可能为患者提供精准治疗。 1.2SARS-CoV-2 主要蛋白酶抑制剂 2021年12月，美国食品药品监督管理局(FDA)发布了辉瑞公司帕洛韦(nirmatrelvir 和利托那韦的组合)的紧急使用授权，用于治疗成人和一些儿童患者的轻度至中度2019冠状病毒疾病(由 SARS-CoV-2引起) ，标志着该疾病首次获得批准的口服治疗。Nirmatrelvir (表1)共价抑制 SARS-CoV-2的 Mpro 。本节着重介绍如何通过添加半胱氨酸反应性共价功能基团来靶向蛋白酶活性位点，以及基于结构的化学改造，将活性较低的肽模拟物适应于有效和选择性的半胱氨酸蛋白酶抑制剂。 SARS-CoV-2 是一种具有单链 RNA 基因组的病毒，它编码两种多蛋白（pp1a 和 pp1ab）以及结构蛋白和辅助蛋白。病毒复制依赖于半胱氨酸蛋白酶 Mpro（也称为 3CLpro）将 pp1a 和 pp1ab 成功切割成功能性病毒蛋白。SARS-CoV-2 Mpro 共价抑制剂的发现源于对 SARS-CoV-1 蛋白酶抑制剂的广泛研究，在 2002-2003 年 SARS1 爆发期间，研究人员使用与六肽基氯甲基酮共价半胱氨酸反应性抑制剂结合的同源猪传染性胃肠炎冠状病毒 (TGEV) Mpro 的晶体结构，为设计针对 SARS-CoV-1 的Mpro共价抑制剂提供了基础。由于所有 Mpro 的同源性，这项工作促成了 rupintrivir (AG7088) 的发现，它是一种基于机制的人鼻病毒 (HRV) Mpro 抑制剂。由于 SARS-CoV-1 缓和，开发冠状病毒 Mpro 抑制剂的工作放缓，直到 2019 年出现 SARS-CoV-2。SARS-CoV2 Mpro 与 SARS-CoV-1 Mpro 具有 96% 的序列同一性，并且有 100% 的序列催化位点的重叠。对改进以前的氯甲基酮抑制剂的新兴趣促使研究人员将 rupintrivir 改编为 SARS-CoV-2 Mpro 抑制剂，其效力足以获得共晶结构。这一发现反过来又使得能够鉴定含有α-羟甲基酮的抗病毒药物 PF-00835231，它在基于荧光共振能量转移 (FRET) 的活性测定中证明了有效的 SARS-CoV-2 Mpro 抑制作用，在基于抗病毒细胞的测定中具有活性，血浆稳定性和体内低清除率。在随后的研究中，PF-00835231 的口服生物利用度通过将 α-羟甲基酮部分替换为腈基团而得到改善，腈基团也可以作为亲电体。腈可以共价结合特别具有反应性的亲核试剂；然而，硫代亚胺酯加合物中硫醇的消除容易使腈类比其他一些亲电子试剂（例如丙烯酰胺）更可逆。PF-00835231 的优化最终产生了 PF-07321332，命名为 nirmatrelvir（图 4 和表 1），它是一种高效的 SARS-CoV-2 可逆共价抑制剂，在基于 FRET 的检测中显示出对所有人类冠状病毒的有效抑制，而对人半胱氨酸或丝氨酸蛋白酶没有抑制作用。在小鼠适应的 SARS-CoV-2 (SARS-CoV-2 MA10) 模型中证明了 nirmatrelvir 的体内功效。在 2021 年 11 月发布的 II/III 期临床试验数据中，Paxlovid 被证明在预防有症状患者进展为严重 COVID-19 方面非常有效。这种针对 COVID-19 的口服生物可利用药物的出现将有助于改善高危人群中未住院患者的病情。总体而言，SARS-CoV-2 Mpro 共价抑制剂作为单一疗法或与其他抗病毒药物联合使用，为治疗冠状病毒感染提供了有希望的途径。上文所介绍的蛋白酶抑制剂快速适应选择性靶向 SARS-CoV-2 Mpro 就是一个使用基于结构的设计，同时考虑到共价药物特性的例子。 1.3 其他抑制剂 HCV NS3/4a protease inhibitors Covalent proteasome inhibitors Other boron- containing drugs Mutant- haemoglobin modulators 二、共价药物发现工具箱 2.1 筛选平台 2.2 化学蛋白质组学发现化学蛋白质组学平台能够直接在复杂的生物系统中识别靶蛋白上的共价化合物及其相应的可配位点。化学蛋白质组学的进步促进了针对无法成药的疾病靶点的共价配体的发现，并使共价配体在整个蛋白质组中的选择性分析能够识别这些配体的靶标和脱靶标。在这里，我们在与药物发现相关的最近工作的背景下讨论反应性配体热点的化学蛋白质组学分析、ABPP 筛选平台和目标识别。化学蛋白质组学实验可以提供有关配体选择性的关键信息，并为选择共价药物发现计划的目标提供早期指导。图5 | 同位素串联正交蛋白水解-基于活性的蛋白质分析。A | 活性蛋白质分析(ABPP)反应探针的实例，该反应探针由与分析手柄连接的广泛反应性亲电弹头设计。B | 竞争性 isoTOP-ABPP (同位素串联正交蛋白水解-基于活性的蛋白质分析)方法的示意图。用蛋白质反应性化合物处理细胞或裂解物可防止泛反应性探针的后续结合，而这种竞争性配体结合可在富集步骤后通过串联质谱法(MS/MS)检测，以间接鉴定感兴趣化合物的共价蛋白质靶标。TEV，烟草蚀刻病毒。三、Nature综述:共价药物发现的最新进展（原创张虎 AIDDPro）共价药物包含一个轻度反应性的官能团，该官能团与蛋白质靶标形成共价键，除了参与药物结合的非共价相互作用外，还赋予额外的亲和力。在过去的30年中，共价药物的合理设计引起了人们越来越多的兴趣，共价靶向非保守氨基酸以增加选择性已然常见。共价药物的长期靶向结合可提供独特的药效学特征和特殊的效力。图1：主要共价药物开发的时间表 1 共价药物史在药物化学中经常避免使用含有蛋白质反应性官能团的化合物，并且由于其潜在的测定干扰和脱靶混杂效应，将其从化合物筛选收集中排除。早期的共价药物也倾向于来源于天然物质。青霉素类β-内酰胺类抗生素（图1）由青霉属真菌产生，与青霉素结合蛋白(PBPs)结合，PBPs参与细菌细胞壁的合成。所有PBPs均含有可被青霉素酰化的活性位点丝氨酸残基，抑制PBP活性并导致细胞膜破裂。一些共价药物是具有含巯基代谢产物的前体药物，通过形成二硫键使其靶点失活。质子泵抑制剂奥美拉唑（图1）于1988年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗胃食管反流病，也是一种在其作用机制被了解为共价之前上市的药物。共价药物在历史上也在癌症治疗中具有重要意义。嘧啶核苷类似物5-氟尿嘧啶和吉西他滨是前体药物，分别用于抑制胸苷酸合成酶和核糖核苷酸还原酶I，治疗广泛的癌症（图1）。 2 共价EGFR抑制剂受体酪氨酸激酶EGFR的过度活性驱动非小细胞肺癌(NSCLC)的进展，使EGFR成为肿瘤的关键药物靶点。在21世纪初的临床开发期间，发现可逆性第一代EGFR抑制剂吉非替尼和厄洛替尼（图2a）对携带EGFR体细胞激活突变（外显子19缺失或L858R点突变）的肿瘤有效，这些突变发生在10-30%的NSCLC患者中。然而，这些患者的疾病最终仍进展；EGFR ATP结合位点的门控残基突变不仅会降低许多可逆性抑制剂对EGFR的结合亲和力，还会增加EGFR对ATP的结合亲和力。图2：EGFR抑制剂结构的进展共价第二代抑制剂是通过与丙烯酰胺Michael受体结合，与EGFR中的半胱氨酸残基(Cys797)发生反应。除了对T790M的中度活性外，共价第二代抑制剂延长了对EGFR信号转导的抑制，表明这些共价EGFR抑制剂可能比可逆的第一代抑制剂（如厄洛替尼）更有效。阿法替尼（勃林格殷格翰）于2013年获得FDA批准，作为携带EGFR激活突变的转移性NSCLC患者的一线治疗。继阿法替尼之后的第三代EGFR抑制剂；这些共价抑制剂选择性靶向T790M突变体而非野生型EGFR，包括WZ4002（Dana–Farber癌症研究所）、奥希替尼和rociletinib(Clovis Oncology；CO-1686)（图2c）。这些化合物保持丙烯酰胺基团共价结合Cys797，但将第一代和第二代化合物的喹唑啉基团交换为嘧啶，以促进对突变型EGFR(T790M)的选择性。与野生型EGFR相比，T790M的亲和力更高，不仅可有效治疗EGFR门控突变癌症，还有助于改善安全性特征，使奥希替尼的推荐剂量高于阿法替尼。奥希替尼于2015年被FDA加速批准作为NSCLC的二线治疗药物，并于2018年被批准作为转移性NSCLC的一线治疗药物。 3 共价BTK抑制剂由于BTK在B细胞受体下游的关键作用，BTK成为慢性淋巴细胞白血病的关注靶点。B细胞受体的激活通过Lyn和Syk激酶诱导BTK的磷酸化，并最终激活与B细胞增殖、分化、细胞迁移和粘附相关的转录因子。在B细胞发育中的关键作用表明BTK是B细胞恶性肿瘤的相关靶点。伊布替尼于2013年获得FDA批准用于治疗套细胞淋巴瘤，之后用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)、华氏巨球蛋白血症和慢性移植物抗宿主病。与EGFR抑制剂相似，伊布替尼可与BTK中靠近ATP结合位点的半胱氨酸残基(Cys481)结合，并且由于只有少数激酶具有同源半胱氨酸，因此伊布替尼对BTK的选择性高于其他激酶。伊布替尼的快速清除（其半衰期为2-3h）也可以实现激酶选择性；由于长时间的共价结合，伊布替尼应该保持对BTK的活性，而脱靶的可逆性抑制最小化。 4 共价KRAS(G12C)抑制剂 KRAS是一种gtp酶编码癌基因，在约25%的所有癌症中发生突变，最显著的是胰腺癌、结直肠癌和肺癌。野生型KRAS在活性GTP结合状态和非活性GDP结合状态之间受到仔细调节，但许多KRAS突变减弱GTP酶活性，导致GTP水解率较低和RAS信号传导升高，驱动肿瘤发生。KRAS没有可供可逆性抑制剂结合的口袋，竞争性抑制剂需要克服GTP和GDP的皮摩尔结合亲和力，对野生型KRAS有活性的抑制剂可能表现出靶向毒性。 2013年，加州大学旧金山分校的研究人员报道了首个突变选择性共价KRAS(G12C)抑制剂。2016年，Wellspring Biosciences披露了ARS-853，它是KRAS(G12C)的选择性共价抑制剂，在低微摩尔范围内具有细胞疗效。最终，ARS-1620被确定为第一个适用于体内研究的KRAS(G12C)抑制剂，并在KRAS(G12C)患者来源的异种移植模型中显示出疗效，给药剂量为200 mg kg-1每天一次或每天两次。设计小分子共价KRAS(G12C)选择性抑制剂为药物提供了一种优雅的解决方案，使癌症靶标具有稳健性。在KRAS(G12C)抑制剂之前，最近发现的肿瘤靶向共价抑制剂主要使用配体优先方法确定。共价KRAS(G12C)抑制剂的成功验证了共价药物发现的亲电优先方法，并肯定了共价片段筛选技术的重要性。 5 SARS-CoV-2主要蛋白酶抑制剂 2021年12月，FDA发布了辉瑞Paxlovid（nirmatrelvir和利托那韦的复方制剂）的紧急使用授权，用于治疗成人和一些儿童患者的轻中度COVID-19，标志着该疾病的首个获批口服治疗药物。SARS-CoV-2 Mpro与SARS-CoV-1 Mpro的序列同源性为96%，催化位点的序列重叠率为100%。对改进以前的氯甲基酮抑制剂重新产生了兴趣，促使研究人员将rupintrivir适应到SARS-CoV-2 Mpro抑制剂中，该抑制剂的效力足以获得共晶结构。在随后的研究中，通过用腈基取代α-羟甲基酮基团来提高PF-00835231的口服生物利用度。腈可以共价结合特别反应性的亲核试剂；然而，硫代酰亚胺加合物中巯基消除的便利性使腈比其他一些亲电试剂（如丙烯酰胺104）更可逆。对PF-00835231进行优化最终得到PF-07321332，命名为nirmatrelvir，其为高效SARS-CoV-2可逆性共价抑制剂，在所有人冠状病毒的FRET试验中显示出强效抑制作用，而对人半胱氨酸或丝氨酸蛋白酶未观察到抑制作用。总体而言，SARS-CoV-2 Mpro共价抑制剂作为单药治疗或与其他抗病毒药物联合治疗冠状病毒感染提供了一条有前景的途径。 6 共价蛋白酶体抑制剂基于α-酮酰胺的共价抑制剂已被开发用于通过抑制NS3/4a治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染，NS3/4a是一种丝氨酸蛋白酶，可将HCV多聚蛋白裂解为复制所需的多种非结构蛋白。硼替佐米是首个获得FDA批准的含硼药物，并于2003年获批用于治疗多发性骨髓瘤。硼替佐米是通过优化含醛蛋白酶体底物肽而发现的，为发现HCV NS3/4a抑制剂（如特拉匹韦）开创了先例。将醛电泳交换为硼酸可显著提高蛋白酶体抑制的效力。硼替佐米的作用来自硼酸与20S蛋白酶体β5亚基N端苏氨酸的羟基共价结合，从而抑制蛋白酶体的糜蛋白酶样活性。硼替佐米可利用血液学癌症（如多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤）对蛋白酶体抑制敏感性增加的优势。 7 共价药物发现筛选方法的比较 8 总结在过去十年中，共价药物发现的进展导致了成功的药物，包括EGFR、BTK、KRAS(G12C)和SARS-CoV-2 Mpro的抑制剂。采用亲电优先发现策略代表了该领域的一个显著转变。当已知现有的可逆性配体在亲核氨基酸（如半胱氨酸）附近结合时，配体优先策略将继续高度适用于设计针对蛋白质的共价药物。未来预计亲电优先方法将越来越多地使用，特别是当可逆配体的发现被证明具有挑战性时。四、Nature Reviews DrugDiscovery | 共价药物发现进展（原创医药速览医药速览）共价药物用于治疗疾病已有一个多世纪的历史，而促进共价药物合理设计的工具最近才出现。Nature Reviews Drug Discovery上发表了题为“Advances in covalent drug discovery”的综述文章，阐述了过去十年共价药物发现的里程碑，总结了新兴共价药物发现技术的工具箱。 01 共价药物的历史历史上许多共价药物都是在它们已经被广泛使用后才被发现通过共价机制起作用，其中最突出的是阿司匹林。此外，早期的共价药物也倾向于来自或受到自然来源的启发。青霉菌产生的β-内酰胺类抗生素，如青霉素，与参与细菌细胞壁合成的青霉素结合蛋白(PBPs)结合。一些共价药物是含有硫醇代谢物的前药，这些代谢物形成二硫键以灭活其靶标。如质子泵抑制剂奥美拉唑，于1988年被FDA批准用于治疗胃食道反流病。在癌症治疗中，嘧啶核苷类似物5-氟尿嘧啶和吉西他滨分别是用于抑制胸苷合成酶和核糖核苷酸还原酶I的前药。Bortezomib是一种与26S蛋白酶体的苏氨酸催化残基共价结合并抑制其活性的二肽硼酸，于2003年被FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤患者。共价药物已被用于治疗各种疾病。而从一开始就关注共价性，而不是在事后发现共价作用机制，往往可以更好改进药物设计。图1 主要共价药物开发时间表 02 共价药物发现方法 1、配体优先方法将中等活性的亲电官能团加入到已知的可逆配体中，以加强对蛋白质功能的抑制。这些化合物往往需要在反应性、活性和选择性之间取得平衡。代表例子是EGFR共价抑制剂。第一代可逆的EGFR抑制剂Gefitinib和Erlotinib被发现对含有EGFR体细胞激活突变的肿瘤有效，然而随着T790M突变，不仅降低了许多可逆抑制剂与EGFR的结合亲和力，而且还增加了EGFR与ATP的结合亲和力。为了克服这一问题，共价第二代抑制剂被战略性地设计为与丙烯酰胺迈克尔受体反应，与EGFR中的半胱氨酸残基(Cys797)反应。Cys797位于ATP结合位点附近，EGFR配体与EGFR的不可逆结合部分恢复了对T790M关守突变体的活性。第三代EGFR抑制剂紧随阿法替尼之后，这些共价抑制剂选择性地针对T790M突变体而不是野生型EGFR，包括WZ4002、Osimertinib和Rociletinib。这些化合物保持丙烯酰胺基团与Cys797共价结合，但将第一代和第二代化合物的喹唑啉部分交换为嘧啶，以提高突变EGFR(T790M)的选择性。共价EGFR抑制剂的成功验证了将非催化、非保守的半胱氨酸与激酶活性部位相邻的半胱氨酸共价结合的方法，以提高最初可逆配体的效力并调节其药效学。除此之外，具有代表性的还有BTK抑制剂ibrutinib，JAK3抑制剂feogatinib等。图2 EGFR抑制剂结构的进展 2、亲电优先方法该方法意味着从最初的发现过程就植根于寻找共价配体，而不是将共价结合到已知的可逆配体中。关键药物包括KRAS (G12C)抑制剂sotorasib和SARS-CoV-2 MPRO抑制剂nirmatrelvir。基于KRAS靶点治疗癌症，直接使用传统药物发现方法均未成功。KRAS没有用于可逆抑制剂结合的口袋，竞争性抑制剂需要克服GTP和GDP的皮摩尔结合亲和力，而对野生型KRAS有活性的抑制剂可能显示出靶向毒性。而针对G12C突变体的共价KRAS抑制剂具有吸引力有几个原因。首先，靶向突变的KRAS可以对癌细胞产生选择性的细胞毒作用。其次，由于KRAS缺乏易于连接的口袋，因此通过共价结合实现的亲和力将是有利的。第三，NSCLC中12-14%的KRAS突变是KRASG12C，这是一个有希望的患者群体，将直接受益于KRAS(G12C)抑制。最后，KRAS中的第12位位于效应器结合区和核苷酸结合口袋的下方，这表明共价KRAS(G12C)配体可能影响KRAS的功能。 2013年，研究人员报告了第一个突变选择性共价KRAS(G12C)抑制剂。该抑制剂是通过一种称为tethering的二硫键片段筛选方法发现的。在此基础上综合代谢稳定性、生物利用度等方面优化的结果，ARS-1620被确定为第一个适用于体内研究的KRAS(G12C)抑制剂。这一系列KRAS(G12C)抑制剂效力的提高和体内模型的成功表明，设计临床有效的药物是可能的。Sotorasib(AMG-510)是2018年进入临床试验的第一个选择性KRAS(G12C)抑制剂，其中针对KRAS(G12C)筛选了一个共价结合半胱氨酸的定制小分子文库。设计小分子共价KRAS(G12C)选择性抑制剂为给无法用药的癌症靶点提供了一种解决思路。在KRAS(G12C)抑制剂之前，最近在肿瘤学中发现的靶向共价抑制剂大多是通过配体优先的方法确定的。共价KRAS(G12C)抑制剂的成功验证了亲电优先发现共价药物的方法，并肯定了共价片段筛选技术的重要性。 03 共价药物发现方法 1、筛选平台许多新兴的共价配体筛选平台涉及基于MS的检测，这是通过化合物与蛋白质之间形成共价键实现的。还使用了其他表型、DNA编码或计算方法，然后将其与基于MS的验证、基于ABPP的实验配对，以告知选择性和结构生物学，从而实现药物化学。表1总结了最突出的共价筛选方法。亲电片段类化合物商业文库的增长是这些亲电优先发现策略兴起的关键因素。表1共价药物发现筛选方法比较 2、化学蛋白质组学的发现化学蛋白质组平台可以直接在复杂的生物系统中鉴定共价化合物及其对应的靶蛋白上的可配位位点。化学蛋白质组学的进展促进了针对不可药物的疾病靶点的共价配体的发现，并使跨蛋白质组的共价配体的选择性图谱能够识别这些配体的靶点和非靶点。 3、亲核共价配体大多数蛋白质反应性共价药物往往是亲电的，以便与亲核氨基酸发生反应。相比之下，亲核药物可以与亲电辅助因子和翻译后修饰发生反应。几种含肼的化合物作为单胺氧化酶(MAO)A和B的基于机制的抑制剂，从而被MAO激活使黄素辅因子能够烷基化，从而抑制酶。ABPP原理和“反极性”探针已被用来研究亲电翻译后修饰。基于联氨的探针也被用来帮助识别和表征具有亲电辅助因子或翻译后修饰的蛋白质的配体。 4、赖氨酸导向的共价配体半胱氨酸的低丰度使选择性成为可能，但限制了以共价方式靶向特定感兴趣蛋白质的机会。这个问题促使科学家研究其他亲核氨基酸的靶向，特别是赖氨酸。由于赖氨酸的ε-氨基在生理条件下的亲核性很低，因此发现高效的赖氨酸靶向共价配体需要鉴定异常活性的赖氨酸。结合全面的电泳谱、赖氨酸导向的化学蛋白质组学和结构导向的方法，科学家将能够利用配体结合位点附近丰富的赖氨酸残基来促进共价药物的发现。 04 总结过去十年里，共价药物有了成功的进展，包括EGFR、BTK、KRAS(G12C)和SARS-CoV-2 MPRO的抑制剂。这些药物的批准代表了里程碑，展示了共价药物发现从偶然的努力演变为具有既定成功路线的领域。在可逆共价机制中，活性和选择性之间平衡的研究将会继续。亲电优先发现策略的采用代表了该领域的一个显著转变。我们相信，共价配体独特的特性将继续推动共价药物的发现与发展。 end 本公众号声明： 1、如您转载本公众号原创内容必须注明出处。 2、本公众号转载的内容是出于传递更多信息之目的，若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者或发布单位与我们联系，我们将及时进行修改或删除处理。 3、本公众号文中部分图片来源于网络，版权归原作者所有，如果侵犯到您的权益，请联系我们删除。 4、本公众号发布的所有内容，并不意味着本公众号赞同其观点或证实其描述。其原创性以及文中陈述文字和内容未经本公众号证实，对本文全部或者部分内容的真实性、完整性、及时性我们不作任何保证或承诺，请浏览者仅作参考，并请自行核实。

上市批准一致性评价

2026-03-10

·雪球

赌一把，劲方医药的估值里没泡沫？

18A新贵的故事，比你想象的更精彩，也比宣传的更脆弱。“港股通”俨然已成部分资金"请君入瓮"的套现通道，形成"入通即巅峰"的收割套路：先利用港股通纳入预期提前布局低流通盘标的，借助概念炒作拉升股价，待正式纳入后向南向资金高价出货，导致多数标的纳入后股价暴跌。如药捷安康纳入前暴涨136%、纳入次日即暴跌53%；马可数字科技、升能集团等纳入一年内股价崩盘，后者25名股东持股高达85.32%、大股东套现6亿港元……历史总在上演，比如3月8日晚间公布最新港股通名单后，包括宝济药业在内的几个均在入选首日开盘出现超10%的回调。有人回调，必定有人蓄涨，如$科济药业-B(02171)$科济药业2日涨幅超过44%，$劲方医药-B(02595)$劲方医药2日涨幅30%……是资金的刻意操作，还是市场的无形调节？我们不妨以近期市场热度颇高的劲方医药为例，逐步拆解分析。是喊口号还是追求“冷点”？2025年9月19日，劲方医药在港交所敲钟，上市首日暴涨106%。这对成立仅8年的biotech而言，恐怕是市场最优的回报。劲方的创始人吕强不是学术大牛出身，是地地道道的产业老兵。这个背景决定了他的风格：不追热点，只追临床空白。这话听着像场面话，但看管线的确如此。2017年前后，国内biotech扎堆做PD-1、HER2、CD19这些热门靶点，劲方选了一条少有人走的路——KRAS。为什么没人做？因为KRAS曾被称为"不可成药"靶点，蛋白表面光滑，找不到小分子结合位点。直到2021年安进的Sotorasib获批，才打破了40年的"不可成药"魔咒。劲方的选择，用吕强自己的话说：“立项之初就聚焦国外尚未完成POC的领域，避免跟风。”翻译成人话就是——别人不敢碰的，我们才碰。这个策略有两个结果：一是管线差异化明显，在KRAS赛道建立了真正的壁垒；二是研发周期长、烧钱凶，在资本寒冬里差点断粮。2022年到2023年，国内创新药行业进入至暗时刻，融资几乎冻结，一大批biotech裁员求生。劲方当时账上现金已经不算充裕，正是靠着2023年与Verastem的那笔BD交易，才缓了口气。吕强后来承认，这笔交易“不仅带来了资金回流，更增强了投资人信心，为2024年C+轮融资奠定了基础。”换句话说，没有这笔BD，劲方可能撑不到IPO。而这个故事说明两件事：劲方的管线确实有价值（否则Verastem不会买单），但公司的财务韧性并不像宣传的那么从容。一个第三却说自己是best-in-class？从容无否先不论，但市场最爱的是产品兑现。而在成功IPO前的一个月，劲方就把KRASG12C抑制剂氟泽雷塞片推向了市场。先说一个尴尬的事实：它是全球第三个获批的同类药物。安进的Sotorasib和Mirati（现归BMS）的Adagrasib分别于2021年和2022年获批FDA，氟泽雷塞2024年获批中国NMPA。第三名，听起来不够性感，不够临床数据能打。如单药治疗NSCLC：ORR49.1%，中位PFS9.7个月，中位OS13.3个月；对比Sotorasib：ORR37.1%，PFS6.8个月，OS12.5个月；对比Adagrasib：ORR42.9%，PFS6.5个月。细看ORR，高了10个以上百分点，PFS多了3个月。虽然严格来说这些数据来自不同试验，不能直接头对头比较，但在临床上“肩对肩”看，氟泽雷塞是有优势的。更亮眼的是联合疗法：与西妥昔单抗联用一线治疗NSCLC，2024年ASCO公布的数据是ORR81.8%，DCR100%。33个患者无一例进展——这个数据放在任何肿瘤药里都属于惊艳级别。但这里必须泼一盆冷水。首先，联合疗法的样本量只有33人，统计上说服力有限。小型试验的ORR往往偏高，扩大样本后回落是常态。后续注册性试验能否维持这个水平，还是未知数。其次，Sotorasib的实际商业化表现远低于预期。安进2024年一季度Lumakras销售额仅8700万美元，远低于华尔街当初的预测。原因包括：G12C突变在NSCLC中的占比其实不高（约13-15%的NSCLC患者携带KRAS突变，其中约40%为G12C亚型，实际对应人群有限）、竞品挤压、以及医生处方习惯的培养需要时间。氟泽雷塞在中国市场面临同样的问题。虽然已纳入国家医保目录，但中国KRASG12C突变NSCLC患者每年约4-5万人，市场天花板就在那里。加上国内还有其他G12C管线在追赶，氟泽雷塞的商业峰值可能没有市场想象的那么高。2021年，劲方将氟泽雷塞的中国区权益授权给信达生物，拿到850万美元预付款+1500万美元里程碑。2024年终止了境外选择权——这意味着劲方自己保留了海外权益。这步棋的好坏取决于一件事：劲方有没有能力自己把药推到海外市场？答案大概率是没有。劲方没有海外商业化团队，也没有这个基因。所以保留海外权益，本质上是在等下一笔BD。如果等不到，这块权益就是个“纸面资产”。别急着开香槟？如果说氟泽雷塞是劲方的“已上岸”产品，GFH375就是它的“想象力”所在。GFH375是一款口服KRASG12D抑制剂。G12D是比G12C更难啃的骨头——蛋白结构不同，抑制剂设计更复杂。但同时，G12D的覆盖面更广：约35%的胰腺癌、12%的结直肠癌、4%的NSCLC携带G12D突变。尤其是胰腺癌的药物的价值无论价临床价值还是商业价值向来都是天文数字。劲方的数据也比较强，如NSCLC患者单药ORR：57.7%；胰腺癌后线（70%以上是三线及以上）ORR：41%，DCR97%；胰腺癌后线ORR41%。让我把这个数字放到语境里：在经治的胰腺癌患者中，标准疗法的ORR通常在个位数到百分之十几之间。41%几乎是一个前所未见的数据。FDA给了快速通道资格，CDE给了突破性疗法认定——监管机构的态度很明确：这个药值得加速审评。但值得注意是，中位PFS只有5.52个月。胰腺癌患者肿瘤进展极快，即便ORR高，如果缓解持续时间不够长，最终生存获益可能有限。换句话说，有效率高不代表活得久，而OS才是肿瘤药的金标准。此外，GFH375目前的数据来自早期临床试验，样本量小、患者筛选可能存在偏倚。后续更大规模的II/III期试验能否维持这个效果，仍然是一个巨大的问号。还有一个经常被忽略的问题：胰腺癌后线治疗的市场到底有多大？确诊时已是晚期的胰腺癌患者，能撑到三线治疗的比例并不高。如果GFH375最终只能在后线使用，市场规模会被大幅压缩。真正的大市场在前线，但前线需要做大规模的III期试验，时间和资金成本都是天文数字。2023年8月，劲方与Verastem达成合作，Verastem获得GFH375等三款RAS通路管线的大中华区以外权益。首付款1150万美元，三款管线潜在总额6.255亿美元。2025年1月Verastem已行使选择权。这笔交易的执行风险值得关注。Verastem本身是一家小型biotech（市值仅几亿美元），它的商业化能力和资金实力与MNC不在一个量级。如果Verastem在推进GFH375的过程中遇到资金或执行问题，这笔BD的里程碑付款可能大幅缩水甚至落空。核武器或是个哑炮？在劲方的管线中，GFH276可能是最被低估的，也可能是最被高估的。这是一款泛RAS（pan-Kras）抑制剂，走的是分子胶路线——通过将活化的RAS蛋白与亲环素A"粘"在一起来抑制其功能，而不是传统的活性位点抑制。为什么pan-Kras重要？因为G12C、G12D这些亚型抑制剂只能覆盖特定突变，而pan-Kras理论上可以覆盖约90%的KRAS突变肿瘤，包括那些没有明确驱动突变的"野生型"患者。如果这条路走通，它面对的市场规模将是亚型抑制剂的数倍。但这里有几个关键问题。第一，分子胶路线不是万能的。RevolutionMedicines的RMG-6236是这个路线的领军者，数据确实惊艳（RASG12X突变ORR35%，DCR92%），但分子胶的脱靶风险、药代动力学特性和长期安全性都有待更多数据验证。劲方的GFH276走的是类似路线，但如果只是me-too，不一定是me-better。第二，这个赛道正在变得拥挤。加科思的JAB-23E73刚以重磅BD交易出圈，辉瑞、勃林格殷格翰都在布局pan-Kras抑制剂。等到GFH276出数据的时候，竞争格局可能已经完全不同。第三，也是最重要的一点：GFH276目前连I期临床数据都没有。它的所有"潜力"都建立在临床前数据和路线类比上。而创新药研发有一个铁律：从动物到人的转化，失败率超过60%。市场对GFH276的期待已经在股价中有所反映。如果I期数据不及预期，不仅这条管线价值归零，还会拖累整个公司的估值叙事——因为"KRAS三阶梯布局"的故事就缺了最关键的一环。强大的BD能力？劲方的BD记录在本土biotech中算不错的。三笔交易，合作方包括信达、SELLAS和Verastem，累计潜在交易额超过10亿美元。但BD是一把双刃剑。好处显而易见：在资本寒冬中，BD收入是续命的弹药。2023年的Verastem交易直接帮劲方撑过了最艰难的时期，也向市场证明了管线的国际认可度。但问题在于，BD收入本质上是“预支未来”。每一笔里程碑付款的背后，都对应着临床开发、注册审批、商业化推进等一系列不确定事件。如果任何一个环节掉链子，后续付款就打水漂。更要命的是，BD交易对股价的催化是一次性的。签完约涨一波，然后就是漫长的等待期。在这期间，如果没有任何新催化剂，股价大概率横盘甚至回落。2025年劲方暗示达成了“两项新的国际BD合作”，但具体标的未披露。这个信息对市场来说是“画饼”——不知道标的、不知道金额、不知道合作方，怎么定价？最后会不会变成石药一眼的“口单”，先消耗情绪，达成后资金各种抢抛。如果这两笔BD涉及FASconADC平台或GFH276，且首付款达到千万美元级别，那确实是重大利好。但如果只是小规模的早期管线授权，市场可能反应冷淡。与此同时，劲方2023年营收0.74亿元，2024年1.05亿元，2025年前4个月0.82亿元。增速看着不错，但要注意：这些收入几乎全部来自BD的里程碑付款和首付款，不是产品销售。氟泽雷塞虽然已获批上市，但国内商业化由信达负责，劲方只拿分成。产品销售收入的占比非常小。研发开支2023年3.13亿，2024年3.32亿。也就是说，研发支出是收入的3倍以上。缺口靠什么补？融资和BD。IPO募资+BD收入+C+轮融资，暂时填上了资金缺口。但biotech的烧钱是没有终点的——GFH375的II/III期试验、GFH276的I期开发、ADC平台的推进，每一个都需要大把现金。按目前的烧钱速度，IPO募资大概能撑2-3年。如果期间没有新的BD收入或融资，公司可能再次面临资金压力。2024年，劲方已经终止了与$信达生物(01801)$信达的境外选择权。表面上看，这是“保留海外权益”的战略决策；但另一种解读是：双方对境外权益的价值判断出现了分歧。信达作为合作伙伴，比外部投资人更了解氟泽雷塞的临床数据，如果它选择放弃境外权益，是否暗示对海外市场前景不够乐观？这一点值得关注。@今日话题综合实际来看，中国创新药出海的故事已经讲了五年，从最初的“授权换现金”到如今的“出海”，劲方显然卡在第二梯队的中游偏上位置。因为它的KRAS管线确实有差异化优势，BD能力也得到验证，但与第一梯队之间还隔着一个关键差距：缺乏海外自主商业化能力。这意味着劲方的价值兑现高度依赖BD合作伙伴的执行。公司本质上是一家“研发+BD”型biotech，而不是“研发+商业化”型药企。所以，说到底，劲方医药是一个可以闭眼买入的故事，但绝对是一个值得持续跟踪的标的。毕竟GFH276的数据将是决定公司命运的拐点。跟赌还是观察，完全取决你。@

IPO

2026-03-09

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从“不可成药”到“多点开花”：针对癌细胞这类常见突变，下一代抑制剂研发正加速推进

编者按：作为癌症中最常见的突变基因之一，KRAS自四十多年前被发现以来，始终是药物研发领域的核心关注靶点。随着sotorasib和adagrasib两款KRAS靶向疗法相继获批，KRAS抑制剂的研发浪潮迅速升温，相关创新路径不断拓展。作为全球医药创新的赋能者，药明康德依托一体化、端到端的CRDMO平台，持续支持全球合作伙伴加速创新疗法的研发进程，致力于将更多突破性治疗方案带给癌症患者。近期，Cancer Cell围绕KRAS抑制剂在癌症治疗中的开发前景发布综述文章。本文将基于该综述内容，并结合公开资料，对KRAS抑制剂的研发趋势进行梳理与解读。在所有肿瘤驱动基因中，RAS家族无疑是突变频率最高、影响范围最广的一类。其中，KRAS突变尤为常见，在胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌（NSCLC）等肿瘤中占据核心地位。KRAS蛋白在细胞内承担信号“开关”功能，一旦发生特定突变，这一开关便会被持续“锁定在开启状态”，不断驱动肿瘤生长。过去数十年，由于缺乏明确的药物结合位点，加之担心靶向KRAS可能影响正常细胞的生理功能，KRAS一度被贴上“不可成药”的标签。直到KRAS G12C抑制剂sotorasib和adagrasib相继获批，这一长期共识才被真正打破，也为整个RAS靶向领域打开了新的突破口。KRAS G12C抑制剂的成功，首次在临床层面验证了直接靶向KRAS的可行性。然而，随着这一里程碑进展而来的，是疗效持续性方面的挑战。临床观察显示，部分患者在治疗初期应答有限，即便获得初步获益的患者，也往往在不久后出现疾病进展，耐药几乎成为普遍现象。进一步研究表明，KRAS抑制剂的耐药机制高度多样化。一方面，肿瘤可通过KRAS本身的继发性变异实现逃逸；另一方面，也可能绕开KRAS，通过激活其他RAS家族成员或下游信号通路继续生长。更为复杂的是，一些患者并未出现明确的基因层面改变，而是通过信号反馈重编程或细胞状态转变等“非基因机制”获得耐药。在此背景下，越来越多研究认为，KRAS抑制剂的潜力可能需要通过联合治疗策略才能充分释放。通过同时抑制上游信号、下游通路或关键调控节点，有望延缓耐药发生。尽管相关组合方案仍在探索中，但一个趋势已逐渐明朗：KRAS靶向治疗更可能成为组合治疗体系中的关键组成部分，而非单药长期控制的方案。▲KRAS信号通路与不同结构状态示意图（图片来源：参考资料[1]）与此同时，产业界也在积极推进下一代KRAS抑制剂的研发。2025年，多款KRAS G12C共价抑制剂获得美国FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗NSCLC，包括olomorasib、RAS（ON）G12C选择性抑制剂elironrasib（RMC-6291），以及RAS（OFF）G12C选择性抑制剂D3S-001。既往公布的临床数据显示，elironrasib单药治疗在既往未接受KRAS抑制剂的经治NSCLC患者中达到56%的客观缓解率（ORR）和94%的疾病控制率（DCR）；在与pembrolizumab联合的一线治疗中，ORR达到100%，显示出积极的初步疗效。此外，可同时靶向ON与OFF两种构象状态的KRAS G12C抑制剂BBO-8520也于今年初公布积极结果，其单药治疗KRAS G12C突变型NSCLC患者的ORR达65%，6个月无进展生存率（PFS）为66%。尽管KRAS G12C抑制剂的成功具有里程碑意义，但该突变仅占全部KRAS突变的约3%，意味着绝大多数KRAS驱动型肿瘤患者仍无法从现有药物中获益。这一现实促使产业界将研发重心拓展至更常见的突变类型，如G12D和G12V。从患者覆盖角度看，只有同步推进多种KRAS突变靶向药物的研发，KRAS靶向治疗才能真正实现从“少数人群验证”向“更广泛临床应用”的转变。然而，开发针对其他KRAS突变的抑制剂，并非简单更换靶点即可完成。不同KRAS突变在结构与生化特性上存在本质差异，使得药物设计面临更复杂的挑战。KRAS G12C之所以率先实现药物化，关键在于其仍保留一定的GTP水解能力，能够在GTP结合的ON状态与GDP结合的OFF状态之间循环，使药物能够在KRAS处于OFF状态时，与突变引入的半胱氨酸形成共价结合。相比之下，KRAS G12D的电荷属性与构象特征显著降低了GTP水解能力，使蛋白长期处于激活状态，同时缺乏可用于共价结合的反应性基团，使传统OFF状态抑制策略难以奏效；KRAS G12V则因引入体积较大的疏水侧链，在关键结构区域产生更强的空间位阻和构象刚性，同样显著偏向ON状态，进一步增加小分子结合难度。这些差异表明，针对不同KRAS突变的药物研发，必须在构象选择（ON或OFF）、结合方式以及分子设计逻辑上采取差异化策略。在此背景下，KRAS G12D抑制剂的研发备受关注。其中，RAS（ON）G12D选择性抑制剂zoldonrasib（RMC-9805）被视为进展较快的候选药物之一。公开数据显示，在18例可评估疗效、携带KRAS G12D突变的经治NSCLC患者中，其ORR达61%，DCR为89%。该疗法已于今年1月获得FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗既往接受过抗PD-1/PD-L1治疗及含铂化疗的局部晚期或转移性KRAS G12D突变NSCLC成人患者。与此同时，产业界也在探索非传统路径靶向KRAS G12D，例如KRAS G12D靶向蛋白降解剂ASP3082。去年公布的结果显示，在接受300 mg剂量治疗的实体瘤患者（12例）中，ORR达33.3%，DCR为75.0%，其中在胰腺癌和NSCLC患者中均观察到部分缓解。目前该1期试验仍在进行，初步结果预计于2026年10月完成。图片来源：123RF针对KRAS G12V的研发同样持续推进。RMC-5127是一款非共价三元复合体抑制剂，选择性靶向处于活性构象的KRAS G12V突变蛋白。该药物具有良好的口服生物利用度，并具备穿透血脑屏障的能力，在皮下及颅内KRAS G12V肿瘤模型中均展现出显著的肿瘤缩小效果。除针对特定KRAS突变类型外，产业界亦在开发可同时靶向KRAS、NRAS和HRAS突变型及野生型蛋白的泛RAS抑制剂，这是目前理论上覆盖范围最广的一类RAS靶向药物。鉴于全球每年约有数百万例RAS突变相关肿瘤病例，这类药物在患者覆盖面方面具有显著潜力。同时，由于临床耐药往往通过野生型RAS同工型的代偿性激活实现，泛RAS抑制策略在机制层面或更有助于阻断适应性逃逸通路。当然，其同时抑制多种RAS蛋白所带来的潜在安全性问题，仍需通过临床研究进一步验证。代表性项目daraxonrasib（RMC-6236）是一款非共价泛RAS分子胶抑制剂，靶向结合GTP状态的活性RAS。目前评估daraxonrasib联合标准化疗用于转移性胰腺癌的全球3期临床试验RASolute 302正在进行中，预计今年公布数据。另一类路径为KRAS同工型选择性抑制剂。这类抑制剂旨在覆盖多种KRAS突变及野生型KRAS，同时避免作用于NRAS和HRAS。理论上，该策略可覆盖约90%的临床RAS突变类型，并可能通过保留其他RAS同工型功能来降低毒性风险。研究显示，正常细胞中不同RAS同工型之间存在一定程度的功能补偿，因此选择性抑制KRAS或可带来更优的安全窗口。但与此同时，也需关注潜在的耐药风险，即肿瘤可能通过NRAS或HRAS信号补偿实现逃逸。代表性药物BI-2865为非共价泛KRAS抑制剂，可选择性结合GDP状态的KRAS，而不影响NRAS和HRAS。其临床类似物BI-3706674正在开展早期临床研究。值得注意的是，纯OFF状态抑制剂在部分长期处于GTP激活状态的KRAS突变中活性有限，因此新一代KRAS同工型选择性抑制剂正尝试同时作用于ON与OFF状态，以进一步拓展潜在适应人群。▲不同类型（K）RAS抑制剂比较（图片来源：参考资料[1]）从长期被认为“不可成药”，到KRAS G12C抑制剂进入临床应用，再到多种新一代（K）RAS抑制剂持续推进，KRAS靶向治疗已实现从概念验证到体系化拓展的重要跨越。尽管耐药挑战仍然存在，但这一问题反而推动了对KRAS生物学更深入的理解，并促使治疗策略不断优化：从单一突变走向多突变覆盖，从单一机制拓展至多路径协同干预。对于患者而言，这意味着未来有望获得更广泛、更持久的治疗选择。KRAS靶向研究正逐步成为推动肿瘤精准治疗不断深化的重要方向。一体化平台赋能癌症新药开发长期以来，药明康德都在支持全球合作伙伴从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力突破性疗法加速研发进程、早日惠及患者。在早期研发阶段，药明康德可助力癌症靶向药物从药物发现、CMC及制剂、药理药效、药代毒理、IND申请到获得临床试验批件的全过程推进。例如，针对脑转移，药明康德生物学业务平台已建立多种癌症脑转移动物模型，包括基于颈内动脉注射的模型，可更真实地模拟肿瘤细胞穿越血脑屏障的生物学过程，为药物脑部疗效评价提供坚实基础。在后续开发阶段，药明康德建立了全面的能力，构建起了从科学探索到临床转化的加速路径，显著降低了合作伙伴的开发周期，提高了研发效率。例如，药明康德测试业务平台可为合作伙伴提供全面、专业、系统的生物分析解决方案，助力合作伙伴的药物成功申报IND、NDA和BLA。该平台还能为合作伙伴的药品提供全方位的临床研究服务，涵盖生物等效性（BE）/1期至4期的临床试验及真实世界研究。合作伙伴对药明康德的工作也给予了高度评价，曾领导一款KRAS抑制剂开发的原Mirati Therapeutics高级副总裁，药物发现负责人Matt Marx博士表示，“药明康德是我们合作时间最长的合作伙伴之一，我们与药明康德的化学、DMPK、毒理学、癌症生物学和结构生物学团队紧密合作。”他补充道：“药明康德团队一直是一个稳定、高效且富有成效的合作伙伴，在我们努力为癌症患者创造有意义新疗法的过程中，我们深深感谢他们在其中的支持。”过去的100年里，人类对癌症的认识有了翻天覆地的变化，这也为无数患者带来了全新的希望。在本文的最后，我们向所有改变癌症治疗的英雄们致敬！药明康德也期待与业界的各位同仁一道携手共进，早日让癌症变得不再可怕！参考资料：[1] Riedl JM, Matsubara H, McNeil R, Patel PS, Fece de la Cruz F, Gulhan DC, Corcoran RB. Emerging landscape of KRAS inhibitors in cancer treatment. Cancer Cell. 2026 Jan 29:S1535-6108(26)00010-3. doi: 10.1016/j.ccell.2026.01.001. Epub ahead of print. PMID: 41616774.免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

突破性疗法上市批准加速审批临床研究

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-	阿达格拉西	-	DB15568

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
KRAS G12C突变结直肠癌	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2024-06-21
KRAS G12C突变非小细胞肺癌	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2022-12-12

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
局部晚期非小细胞肺癌	临床3期	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2025-06-12
局部晚期非小细胞肺癌	临床3期	中国	Bristol Myers Squibb Co.	2025-06-12
局部晚期非小细胞肺癌	临床3期	日本	Bristol Myers Squibb Co.	2025-06-12
局部晚期非小细胞肺癌	临床3期	阿根廷	Bristol Myers Squibb Co.	2025-06-12
局部晚期非小细胞肺癌	临床3期	澳大利亚	Bristol Myers Squibb Co.	2025-06-12
局部晚期非小细胞肺癌	临床3期	奥地利	Bristol Myers Squibb Co.	2025-06-12
局部晚期非小细胞肺癌	临床3期	比利时	Bristol Myers Squibb Co.	2025-06-12
局部晚期非小细胞肺癌	临床3期	巴西	Bristol Myers Squibb Co.	2025-06-12
局部晚期非小细胞肺癌	临床3期	保加利亚	Bristol Myers Squibb Co.	2025-06-12
局部晚期非小细胞肺癌	临床3期	加拿大	Bristol Myers Squibb Co.	2025-06-12

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT06024174 (CTgov)	临床1/2期	晚期恶性实体瘤 \| KRAS G12C突变的实体瘤	5	Adagrasib+BMS986466	選襯醖蓋獵蓋簾糧餘夢 = 蓋網襯襯選鹽餘衊襯觸憲網窪衊艱壓襯憲鬱壓 (衊壓鹽淵鹹醖觸糧壓餘, 鑰鬱蓋築簾齋遞廠範遞 ~ 築窪繭選構淵襯蓋廠鹽) 更多	-	2025-07-22
NEWS 人工标引	临床2期	KRAS G12C突变非小细胞肺癌一线 KRAS G12C	-	Glecirasib	鬱選醖鏇鑰襯鑰夢繭觸(憲顧顧鬱憲獵窪憲鏇築) = 醖願淵範繭遞蓋夢鏇艱顧膚網餘鑰淵積襯衊衊 (齋窪夢窪願顧獵範壓齋 ) 更多	积极	2025-07-16
NEWS 人工标引	临床2期	KRAS G12C突变非小细胞肺癌一线 KRAS G12C	-	Sotorasib	鬱選醖鏇鑰襯鑰夢繭觸(憲顧顧鬱憲獵窪憲鏇築) = 淵積鏇膚觸獵獵齋簾淵顧膚網餘鑰淵積襯衊衊 (齋窪夢窪願顧獵範壓齋 ) 更多	积极	2025-07-16
ASCO2025	N/A	KRAS G12C突变的实体瘤 KRAS G12C mutations	400	Adagrasib	醖繭鏇鏇齋築積觸淵廠(窪繭鹽願顧廠廠簾遞壓) = 遞築憲鬱窪醖餘願壓製壓鏇齋蓋衊鏇繭網鏇艱 (夢鬱獵糧積範製製構艱, 93% ~ 99) 更多	积极	2025-05-30
NCT03785249 (KRYSTAL-1, AACR2025)	临床2期	转移性肿瘤 \| KRAS G12C突变的实体瘤一线 STK11	35	Adagrasib 600 mg orally BID	範窪廠膚鏇醖鏇獵鏇鑰(淵鑰鏇糧遞齋齋齋廠鏇) = 鹹衊鹽憲夢築淵獵夢艱醖醖蓋鏇構繭糧窪製窪 (獵襯窪觸選蓋餘網憲蓋, 15.6 ~ 48.7) 更多	积极	2025-04-29
NCT04613596 (KRYSTAL-7, ESMO_ELCC2025 \| ASCO2025) 人工标引	临床2期	非小细胞肺癌一线 KRAS G12C \| PD-L1 Positive	149	Adagrasib (ADA)Adagrasib (ADA) + PembrolizumabPembrolizumab (PEMBRO) (PD-L1 <50%)	糧窪構淵範窪鹽膚衊蓋(築願淵鏇簾範壓窪鹽遞) = 壓蓋醖襯構醖網繭憲繭繭膚遞觸鑰窪餘選衊製 (糧網網簾鹽襯蓋鹽願鏇, 26.2–46.3) 更多	积极	2025-03-27
NCT04613596 (KRYSTAL-7, ESMO_ELCC2025 \| ASCO2025) 人工标引	临床2期	非小细胞肺癌一线 KRAS G12C \| PD-L1 Positive	149	Adagrasib (ADA) + Pembrolizumab (PEMBRO) (PD-L1 ≥50%)	糧窪構淵範窪鹽膚衊蓋(築願淵鏇簾範壓窪鹽遞) = 網壓鹽範艱襯襯獵衊顧繭膚遞觸鑰窪餘選衊製 (糧網網簾鹽襯蓋鹽願鏇, 45.0 ~ 72.4) 更多	积极	2025-03-27
NCT03785249 (KRYSTAL-1, ESMO_ELCC2025)	临床1期	晚期非小细胞肺癌 KRASG12C-mutated	31	Adagrasib 400 mg BID + Cetuximab 500 mg/m2 Q2W	淵觸鬱範窪糧鏇齋鏇製(構壓膚蓋艱糧窪顧憲鑰) = 膚鑰窪網襯廠網積艱遞艱觸構構衊築範選窪鹹 (糧壓鬱鏇醖鬱築襯簾膚, 22.7 ~ 59.4) 更多	不佳	2025-03-26
NCT03785249 (KRYSTAL-1, ASCO_GI2025) 人工标引	临床1/2期	KRAS G12C突变结直肠癌二线 KRAS G12C	94	Adagrasib + Cetuximab	膚廠鹽蓋窪醖遞積築繭(蓋窪遞構蓋願壓積襯糧) = 糧觸鏇壓醖憲憲蓋壓製廠鏇網願繭齋窪蓋遞願 (顧壓鹹膚齋艱艱壓蓋餘, 32 ~ 53) 更多	积极	2025-01-23
NCT04685135 (KRYSTAL-12, CTgov)	临床3期	KRAS G12C突变非小细胞肺癌	453	Docetaxel	顧窪鑰製製鹽夢觸築齋(範餘積鹹齋製鏇憲餘積) = 鹹鬱糧簾網願醖廠鏇顧鏇網襯衊鬱餘醖鏇鬱鬱 (艱顧網餘顧衊憲積齋壓, 齋顧衊齋齋顧觸蓋廠艱 ~ 築選範淵顧艱願憲餘觸) 更多	-	2025-01-22
WCLC2024 人工标引	N/A	KRAS G12C突变非小细胞肺癌	8	KRAS G12Ci (G12Ci as first-line therapy)	齋選膚顧網艱願製構觸(糧膚築積壓鏇獵廠鏇積) = 廠醖獵簾製蓋醖鏇簾築醖鬱鹹憲選艱憲顧醖齋 (鹽積淵鑰遞遞鹹顧築艱 ) 更多	-	2024-09-07
WCLC2024 人工标引	N/A	KRAS G12C突变非小细胞肺癌	8	KRASG12Ci	齋選膚顧網艱願製構觸(糧膚築積壓鏇獵廠鏇積) = 構鏇鑰選餘蓋窪築鏇網醖鬱鹹憲選艱憲顧醖齋 (鹽積淵鑰遞遞鹹顧築艱, 2.77 ~ 35.23) 更多	-	2024-09-07
NCT03785249 (KRYSTAL-1, FDA_CDER) 人工标引	临床2期	KRAS G12C突变非小细胞肺癌 KRAS G12C	112	Adagrasib	膚鬱壓鏇繭糧願壓鹽積(齋積選觸選襯遞窪鑰簾) = 衊鏇鹽構艱廠築鬱築衊鑰構憲醖築艱糧構獵憲 (網夢構鬱積餘鑰簾衊繭, 34 ~ 53) 更多	积极	2024-06-21