Bleomycin Sulfate

脉冲电场技术从2021火到了2022。据动脉网观察，2021年9月至今，已有多家布局脉冲电场技术的创新企业完成融资，由同创伟业、道彤投资、泰鲲基金、济峰资本、幂方资本、元生创投、顺为资本、中科创星等知名投资机构投资。之所以备受投资机构看好，是因为脉冲电场技术能够有选择性地杀伤细胞，确保血管、神经等其他正常组织的安全，从而提升手术安全性及有效性，并减少术后并发症。事实上，脉冲电场发展至今已有三代技术。具体来说，第一代是毫秒脉冲电场技术，被用于基因转染、电穿孔给药、电化学疗法等场景；第二代是微秒脉冲电场技术，被用于肿瘤消融、房颤消融等场景；第三代是纳秒脉冲电场技术，被用于皮肤科、肿瘤、心血管、呼吸介入、内镜介入等场景。毫秒脉冲、微秒脉冲、纳秒脉冲，三代脉冲电场技术各有特点，在医疗领域内也各有应用。毫秒脉冲电场技术已经十分成熟，技术壁垒较低；微秒脉冲电场技术竞争激烈，且在治疗方面存在局限性；纳秒脉冲电场技术则少有企业掌握，面对的仍是蓝海市场。一代成熟应用，二代竞争激烈，三代仍是蓝海不同参数的脉冲电场对于生物组织有不同的生物电反应。例如，毫秒脉冲能够引发可逆电穿孔效应，微秒脉冲能够引发不可逆电穿孔效应，纳秒脉冲能够引发超电穿孔效应。据介绍，可逆电穿孔效应是指在脉宽为毫秒级、场强为1KV/cm以下的脉冲电场（即毫秒脉冲电场）作用于生物细胞，细胞膜出现暂时性的疏水性或亲水性细小孔道，而电场消失后，细胞重新恢复自然状态。毫秒脉冲电场的可逆电穿孔效应可使博来霉素、顺铂等化疗药物和DNA、RNA、抗体、荧光探针等大分子更易进入细胞。基于这一特点，医疗行业将脉冲电场技术应用于电化学疗法、基因转染、基因治疗、DNA疫苗接种、药物递送等场景。目前，毫秒脉冲电场技术已成为研究基因与细胞的企业必须掌握的标配技术，技术壁垒较低。不可逆电穿孔效应是指在脉宽为微秒级、场强为1-3 KV/cm的脉冲电场（即微秒脉冲电场）作用于生物细胞时，细胞膜出现永久性的孔道，细胞内外物质交换程度加大，细胞内外环境失衡，致使细胞死亡。在医疗领域，第二代微秒脉冲电场技术被应用于肿瘤和房颤的消融治疗。但是，其还需更进一步的临床数据以验证长期安全性和有效性。目前，国内已有超50家企业宣称掌握了微秒脉冲电场技术，并均将其探索应用于房颤或肿瘤治疗。■ 第三代纳秒脉冲，蓝海市场、百亿空间与毫秒脉冲和微秒脉冲不同，近些年出现的纳秒脉冲技术，全球范围内仅有少数几家企业掌握。纳秒脉冲为纳秒级（1纳秒=十亿分之一秒），引起的是超电穿孔效应：在脉宽为纳秒级、场强超过10KV/cm的脉冲电场（纳秒脉冲电场）作用于生物细胞时，高能锐利的纳秒脉冲具有跨膜入核的特性，超电穿孔发生在细胞内（细胞核、线粒体等细胞亚结构出现孔隙），从而诱导细胞发生程序性死亡，即细胞凋亡。与微秒脉冲消融相比，纳秒脉冲的能量高、能量密度大，对病变细胞的损毁更彻底；纳秒脉冲电场直接作用于细胞亚结构，诱导病变细胞凋亡，减少了细胞膜破碎后细胞液渗漏引起的肌电抽搐和心电风险，降低了气爆发生，减轻了宽脉冲引起的电学副作用。同时，纳秒脉冲的消融区与非消融区的边界清晰锐利，针对肝门部位的热消融禁区肿瘤，消融成功率高、复发率和不良事件发生率极低。与微秒脉冲引起的细胞坏死截然不同，纳秒脉冲诱导细胞凋亡，在局部消融的同时，保留的细胞膜肿瘤抗原能够激发免疫反应，并可通过细胞吞噬作用促进正常组织的再生与修复，以实现病变部位的功能恢复正常。在美国的多中心临床试验中，纳秒脉冲已显示出了独特优势：基于组织选择性+超电穿孔效应，纳秒脉冲具有更强悍的剂量效应关系、更优越的组织选择性、更纯粹的非热损伤性和更精准的物理靶向性，显著拓宽了脉冲电场消融技术的适用范围。也因此，纳秒脉冲被认为是一种颠覆传统消融方式。如今，基于纳秒脉冲损毁细胞的安全性及有效性，该技术正被探索应用于肿瘤、心血管、呼吸介入、内镜介入、慢性脑病等医疗场景。例如，一家海外上市企业将纳秒脉冲技术应用于肿瘤消融、美容整形治疗等领域。事实上，除了应用于消融治疗，纳秒脉冲电场还可应用于免疫因子电场导入、化疗耐药的电场增敏、脉冲电场加速干细胞分裂生长、电化学控制药物释放、生物分子的微流控干预、血栓和心血管疾病的脉冲电场治疗等众多场景。预计第三代纳秒脉冲技术将催生系列解决临床痛点问题的突破性创新器械。拒绝仿制，国产企业居全球纳秒脉冲专利数首位在国内，成立于2014年的杭州睿笛生物也是一家电场能量控制平台型企业，由英美海归科学家创办，以第三代纳秒脉冲电场技术为核心，应用电磁学、影像学等技术，研发适用于医疗场景的创新器械。在创新医疗器械领域，自主知识产权往往是衡量一家企业“科技含量”的硬指标。在这方面，睿笛生物已将自主知识产权打造成竞争壁垒，避免了同质化研发和械企之间的专利争端。睿笛生物表示：“与许多执着于模仿、仿造的企业不同，我们高度重视科创属性，坚持走‘底层技术创新、优化迭代技术’这条少有人走的路。”目前，睿笛生物的纳秒脉冲专利数已居全球纳秒脉冲行业首位。而超百项核心专利的背后，是其持续坚持自主创新、构筑技术壁垒、促进国产原创的初心。十年磨一剑，如今，睿笛生物已成为全球纳秒脉冲行业中的佼佼者。据观察，睿笛生物的脉冲电场平台技术极具扩展性和成长性。一方面，睿笛生物的医工结合团队在技术研发方面拥有深厚沉淀；另一方面，睿笛生物精细打磨产品、稳定建设生产质量体系，并从技术、研发、产品、生产质量等方面构建其核心竞争力。在技术方面，由睿笛生物牵头的“脉冲电场技术的医学转化应用重点实验室”涵盖了硬件、软件、算法、芯片、高功率脉冲、临床医学等交叉学科，为打破国际技术垄断提供了硬件基础。在产品线方面，睿笛生物已布局研发了肿瘤、房颤、慢性脑病等多个产品管线，并获得了创新医疗器械特别审批通道。在产品推进速度方面，全国多中心前瞻性临床试验紧锣密鼓展开，目前纳秒脉冲肿瘤消融系统已完成全部临床入组，心脏房颤脉冲电场消融系统已开启临床试验，其他产品的多个临床试验也正迅速推进。从已有的临床数据看，纳秒脉冲具有更好的组织选择性。肿瘤临床试验中，纳秒脉冲肿瘤消融系统对数百例肝门血管区、胆囊胆管、膈肌等消融禁区的肿瘤进行消融，验证了纳秒脉冲的迭代技术优势。相信随着纳秒脉冲肿瘤消融系统的获批上市，全球肿瘤患者，尤其是肿瘤处于消融禁区的患者，将迎来一种颠覆性的消融治疗方案。而睿笛生物作为平台型企业，未来将基于电场能量控制平台，以第三代纳秒脉冲电场技术为核心研发更多解决临床痛点的突破性创新器械。*封面图片来源：123rf想要联系动脉网报道的企业，请点击文末左下方“阅读原文”填写表单，我们的工作人员将征求企业意见后，尽快为您服务。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

特发性肺纤维化 (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) ，是进行性的间质性肺病并伴有持续的肺功能损伤。 特发性肺纤维化 (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) ，是进行性的间质性肺病并伴有持续的肺功能损伤。目前全球约有500万人患有IPF，平均中位生存期为3-5年。然而迄今为止的上市药物仅有吡非尼酮和尼达尼布，且为FDA弱推荐药物，存在巨大未满足的临床需求。 2022年6月22日，上海交通大学药学院章雪晴教授团队联合新泽西理工学院许晓阳教授团队在Science Advances上发表了题为Inhaled siRNA nanoparticles targeting IL11 inhibit lung fibrosis and improve pulmonary function post-bleomycin challenge的研究论文。基于可吸入的核酸纳米递送载体，成功递送小干扰RNA（siRNA）到达纤维化小鼠的肺部，实现肺纤维化的治疗。 IPF的病理机制十分复杂，肺泡上皮细胞反复受损后纤维化通路被异常激活，导致成纤维细胞的激活和细胞外基质的过度沉积。白介素11（interleukin 11, IL-11）是一种有效的促纤维化细胞因子，其与受体结合后，通过ERK信号通路引起多种器官的纤维化。在本项目中，研究人员通过免疫组化染色观察到博来霉素诱导的肺纤维化小鼠模型的肺组织中 IL-11 和ACTA2（肌成纤维细胞标记物）的显著上调，并通过定量分析发现两者之间存在高度相关性，由此确定IL-11 作为IPF治疗的潜在药物靶点。 siRNA具有治疗各种疾病的巨大前景， 但目前上市 siRNA 药物全部使用肝部递送技术， 尚无上市载体能将 siRNA 安全有效的递送到非肝器官或组织。本研究利用脂质化合物制备的纳米粒包载针对IL11的siRNA （siIL11）得到siIL11@PPGC NPs，具有以下突出优势：1） 具有良好的稳定性，能承受雾化过程中产生的剪切力并维持雾化前后的粒径、形貌、细胞摄取和包封率不变；2）可浓缩成小体积；3） 雾化后穿过肺黏液层到达肺组织深处。 体外实验表明，siIL11@PPGC NPs可以显著抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化，细胞外基质的沉积以及成纤维细胞的迁移。在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，雾化吸入的siIL11@PPGC NPs能够有效降低ACTA2和COL1A1的表达，显著降低羟脯氨酸含量并改善纤维化面积和胶原含量。该纳米药物不仅抗纤维化效果显著，而且显著改善肺纤维化小鼠的肺功能，为修复肺组织损伤和干预肺纤维化后的功能恢复提供新的治疗方法。siIL11@PPGC NPs沉默IL-11的表达，抑制ERK磷酸化，在介导抗纤维化治疗中发挥了重要作用。 （部分动物数据。A, 造模前后基因比较；B, 肺组织表面形态；C-E, 免疫荧光代表性图像和定量结果；F, 免疫印迹分析。） 该研究中采用的纳米粒经吸入给药后，沉积在整个细支气管和肺泡上皮中，大大提高依从性并减少全身暴露，为肺纤维化的治疗提供了巨大契机。此种可吸入核酸递送纳米载体，实现靶向递送治疗核酸分子至肺部，为探索目前被定义为治疗肺部疾病的“难以成药”的靶点提供了潜在的机会，在治疗包括 IPF 在内的多种呼吸系统疾病方面表现出巨大的临床应用前景。 据悉，以本研究为基础，章雪晴教授团队在可吸入核酸纳米递送系统的研发上不断迭代优化，目前已形成更加安全有效的第二代可吸入核酸递送载体，并应用到抗肺纤维化的核酸纳米药物开发的转化工作中。 以章雪晴博士作为领衔人的荣灿生物技术团队在核酸递送领域有十几年的积累，一直致力于开发独立自主知识产权的核酸纳米递送系统，现已就新型可离子化脂质化合物及LNP载体系统申请了多项国内、国际发明专利，为开发创新型核酸药物奠定了坚实的基础。