《自然·综述》年度回顾：炎症性肠病疗法的新进展

2023-12-26

临床2期微生物疗法临床3期临床结果

12月26日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：IBD，治疗反应，临床研究，药物研发，纳米医学，菌群代谢物，肥胖。 Nature Reviews：IBD治疗临床研究新进展（年度回顾） Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1] ① 一项概念验证的2期临床试验表明，对于中重度溃疡性结肠炎患者，IL-23抑制剂古塞库单抗与TNF抑制剂戈利木单抗 TNF抑制剂戈利木单抗联合用药可能比单独用药更有效；② 三项安慰剂对照的3期临床试验证明了乌帕替尼作为中重度克罗恩病中重度克罗恩病患者的诱导和维持治疗的有效性和安全性，使其于2023年获批；③ 丹麦一项大型回顾性研究显示，在新诊断的回肠或回盲肠克罗恩病患者中，与抗TNF治疗相比，回盲肠切除术可将复合不良结局率降低33%，有必要对这种方法进行前瞻性研究。【主编评语】 Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology发表的这篇年度回顾文章，聚焦炎症性肠病治疗干预的临床研究进展，重点介绍了3项涉及生物制剂和手术治疗的临床研究。（@mildbreeze）【原文信息】 Upgrading therapeutic ambitions and treatment outcomes 2023-12-07, doi: 10.1038/s41575-023-00885-x 用粪便菌群特征改善IBD生物治疗反应预测 Gastroenterology——[29.4] ① 招募炎症性肠病(IBD)(包括克罗恩病203例和溃疡性结肠炎93例)患者296例，研究菌群与生物治疗结果间的潜在关联；② 微生物组变异与生物治疗的选择有关，而与治疗结果无关；③ 只有α-TNF TNF治疗导致菌群远离Bact2，同时微生物负荷和丁原丰度增加，潜在机会致病菌减少；④ 基线时携带Bact2的患者，α-TNF TNF治疗的缓解率明显高于VDZ(65.1% vs 35.2%)；⑤ 基于微生物负荷、水分含量、钙保护蛋白浓度和肠道分型的粪便特征或有助于IBD生物治疗的治疗选择。【主编评语】菌群紊乱被认为是炎症性肠病的关键病因之一。Gastroenterology近期发表的文章，发现基于微生物负荷、水分含量、钙卫蛋白浓度和肠道分型的粪便菌群特征可能有助于IBD生物治疗的治疗选择。（@章台柳）【原文信息】 Dysbiosis and associated stool features improve prediction of response to biological therapy in inflammatory bowel disease 2023-12-12, doi: 10.1053/j.gastro.2023.11.304 国内团队：乌司奴vs维得利珠，对克罗恩病的疗效谁更好？ EClinicalMedicine——[15.1] ① 纳入386例克罗恩患者接受乌司奴单抗治疗（UST），150例接受维得利珠单抗（ VDZ），两组的不良事件发生率相似；② 经校正后，UST在第26周和第52周的患者临床缓解率、无类固醇缓解率、客观反应率和52周的客观缓解率均显著高于VDZ；③ 亚组分析表明，UST在初用肿瘤坏死因子-α抑制剂（TNFi）患者的短期和长期疗效可能优于VDZ，而在曾用过TNFi患者仅长期治疗阶段优于VDZ；④ 从0到第52周，UST组接受剂量递增的患者极显著多于VDZ组。【主编评语】乌司奴单抗（UST）和维得利珠单抗（VDZ）都对治疗克罗恩病（CD）有效。然而，到目前为止，还没有进行头对头的试验来比较两者的效果。中山大学附属第六医院的高翔、晁康和Jian Tang与团队在EClinicalMedicine发表文章，通过多中心队列研究发现，与VDZ相比，UST显示出更好的临床和客观结果，两者具有相似的安全性结果。（@章台柳）【原文信息】 Comparative effectiveness of ustekinumab vs. vedolizumab for anti-TNF-naïve or anti-TNF-exposed Crohn's disease: a multicenter cohort study 2023-12-01, doi: 10.1016/j.eclinm.2023.102337 Nature子刊：皮下注射的免疫生态位，治疗溃疡性结肠炎 Nature Biomedical Engineering——[28.1] ① 开发了一种用于治疗溃疡性结肠炎的可注射皮下结肠特异性免疫生态位；② 三种不同的溃疡性结肠炎小鼠模型中，发现该治疗可诱发小鼠肠道的免疫耐受性，减少小鼠下消化道的炎症，证明免疫生态位的抗结肠炎作用；③ 该疗法通过多种免疫抑制途径触发自身反应性T细胞无能和极化促炎巨噬细胞，并阻止免疫细胞渗透到结肠固有层，促进上皮损伤的恢复；④ 该疗法还预防结肠炎相关的癌症，并消除由激酶抑制剂和免疫检查点阻断触发的免疫相关结肠炎。【主编评语】溃疡性结肠炎是一种慢性自身炎症性疾病，通常通过全身免疫抑制剂治疗。Nature Biomedical Engineering近期发表的文章，利用结肠上皮细胞、脱细胞的结肠细胞外基质和PD-L1、CD86、TGFβ1的肽模拟物和免疫抑制小分子来氟米特功能化的纳米纤维组成可上皮注射的免疫生态位，能有效改善溃疡性结肠炎小鼠的炎症。（@章台柳）【原文信息】 An injectable subcutaneous colon-specific immune niche for the treatment of ulcerative colitis 2023-12-04, doi: 10.1038/s41551-023-01136-9 国内团队：光疗辅助口服纳米药物治疗结肠炎 Advanced Materials——[29.4] ① 构建负载姜黄素的高性能pluronic F127-改性金外壳-聚合物内核纳米治疗剂（P127-AuS@CURs）；② 在近红外辐射下P127-AuS@CURs可产生短暂的轻度光热，促进其自身穿过结肠粘液，并有利于细胞内化、溶酶体逃逸和控制CUR释放等多种细胞过程；③ 通过将促炎M1型巨噬细胞极化为抗炎M2型，可缓解细胞内氧化应激，改善伤口愈合，降低免疫反应；④ 口服水凝胶包封的P127-AuS@CURs，发现其对急性和慢性UC的治疗效果优于广泛使用的临床药物地塞米松。【主编评语】长期以来，口服药物治疗溃疡性结肠炎的疗效一直颇受诟病。这主要是由结肠炎粘膜中的药物积累效果较低造成的，会直接造成疗效低下的不良后果。近日，西南大学肖波、国家纳米科学中心聂广军、四川大学柯博文及团队在Advanced Materials发表最新研究，构建出纳米治疗剂可有效缓解慢性和急性溃疡性结肠炎，值得关注。（@九卿臣）【原文信息】 Transient Mild Photothermia Improves Therapeutic Performance of Oral Nanomedicines with Enhanced Accumulation in The Colitis Mucosa 2023-12-12, doi: 10.1002/adma.202309516 口服型靶向炎症结肠纳米疗法或可治疗IBD ACS Nano——[17.1] ① 开发由介孔二氧化硅纳米粒子、表面附着ROS清除的二氧化铈纳米粒子及聚丙烯酸涂层组成的靶向炎症结肠的抗氧化剂纳米疗法（ICAN）；② ICAN通过静电相互作用粘附到炎症结肠组织；③ 通过优化分子量和聚丙烯酸涂层pH值，实现高ROS清除性能且在人工胃肠液孵育后仍有效；④ DSS诱导的IBD小鼠模型中，口服ICAN表现出对发炎结肠组织的粘附增强；⑤ ICAN通过调节氧化还原平衡和减少炎症细胞浸润以调节肠道微环境，从而抑制结肠炎相关的免疫反应。【主编评语】炎症性肠病（IBD）具有不良且持续的炎症免疫反应且伴有过量的活性氧（ROS）产生。为了有效治疗IBD，目前可口服给药具有安全且靶向的治疗需求。近日，发表在ACS Nano上的这篇文章，成功开发非侵入性口服型靶向炎症结肠的纳米疗法ICAN，通过调节结肠炎氧化应激水平来治疗IBD。（@圆圈儿）【原文信息】 Orally Administrated Inflamed Colon-Targeted Nanotherapeutics for Inflammatory Bowel Disease Treatment by Oxidative Stress Level Modulation in Colitis 2023-12-01, doi: 10.1021/acsnano.3c11089 发炎人肠道组织和免疫细胞选择性摄取的纳米药物 Small——[13.3] ① 使用丙烯酸丁酯和聚环氧乙烷合成囊泡、球形和蠕虫状胶束三种不同的纳米结构颗粒；② 采用离体结肠进行Ussing室实验显示，囊泡型和球形纳米颗粒可同时进入健康结肠和IBD患者发炎的结肠组织中，而蠕虫状胶束纳米颗粒仅被IBD患者发炎的结肠组织摄取；③ 定量图像分析显示，与球形纳米颗粒相比，结肠组织对蠕虫状胶束纳米颗粒的摄取有所延迟，但绝大部分的蠕虫状胶束纳米颗粒（72%）被免疫细胞靶向摄取，促进特异性靶向。【主编评语】使用靶向药物递送系统将药物选择性地递送到胃肠道炎症区域（例如在炎症性肠病（IBD）的治疗中），可减少严重的药物相关副作用。Small近期发表的文章，发现使用丙烯酸丁酯和聚环氧乙烷合成的蠕虫状胶束状纳米结构颗粒，可选择性地靶向发炎的人类粘膜，还可以靶向关键的促炎细胞。文章同时揭示出聚合物纳米结构的形状是靶向发炎结肠组织的关键。（@章台柳）【原文信息】 Selective Uptake Into Inflamed Human Intestinal Tissue and Immune Cell Targeting by Wormlike Polymer Micelles 2023-12-18, doi: 10.1002/smll.202306482 国内团队：斯钙素-1或通过促进细胞死亡加剧结肠炎 Advanced Science——[15.1] ① 克罗恩病患者和化学诱导的小鼠结肠炎模型结肠的上皮细胞中斯钙素-1（STC1）表达上调；② Stc1缺乏改善小鼠急性结肠炎中聚（ADP-核糖）聚合酶1（PARP1）依赖的细胞死亡（Parthanatos），缓解结肠炎；③ STC1与PARP1相互作用并上调PARP1，进一步通过PARP1-JNK相互作用激活JNK通路，加剧Parthanatos并加重炎症；④ 抑制PARP1和JNK能减轻Parthanatos和氧化应激诱导的炎症；⑤ 在肠道特异性敲除Stc1小鼠中回补Stc1和Parp1会加重DSS诱导的结肠炎。【主编评语】遗传、环境与肠道菌群的互作可能会引发过度活跃的粘膜免疫反应和胃肠道上皮屏障损伤。斯钙素-1（STC1）是一种糖蛋白，影响血管生成、肿瘤发生和女性生殖等多个过程。据报道，STC1在炎症过程中显著上调，并且具有调节细胞凋亡的潜在作用。中山大学附属第一医院张盛洪团队在Advanced Science发表最新研究工作，表明STC1在结肠炎中通过STC1-PARP1-JNK相互作用诱发细胞死亡加重疾病。（@RZN）【原文信息】 Stanniocalcin-1 Promotes PARP1-Dependent Cell Death via JNK Activation in Colitis 2023-12-13, doi: 10.1002/advs.202304123 国内团队：肠菌代谢物12-酮基石胆酸可防止UC加重？ Gut Microbes——[12.2] ① 重度UC患者肠菌结构与轻度和中度患者显著不同，多种次级胆汁酸产生菌与UC病情加重相关；② UC患者胆酸和鹅脱氧胆酸丰度显著增加，脱氧胆酸和12-酮基石胆酸丰度降低，基于鉴定的物种和代谢物可有效区分重度UC患者；③ 移植重度UC患者粪菌使受体小鼠出现炎症表型，抑制次级胆汁酸产生菌增殖及12-酮基石胆酸产生，降低结肠ILC3比例及胆汁酸受体VDR表达；④ 12-酮基石胆酸可通过促进VDR表达而抑制ILC3分泌促炎因子IL-17A，抑制小鼠结肠炎加重。【主编评语】溃疡性结肠炎以其临床发病率逐年升高、易复发、癌变风险大等特点已成为消化内科常见难治病之一。肠道菌群失调及其代谢异常被公认为是UC的重要诱因，但介导UC不同严重程度进展的指示性物种及菌源性代谢标志物仍不清楚。近日，北京中医药大学彭桂英、东方医院李军祥及团队在Gut Microbes发表最新研究，通过人群和动物试验，揭示出一种新的菌群代谢物即12-酮基石胆酸可防止溃疡性结肠炎急性加重，值得关注。（@九卿臣）【原文信息】 Gut microbiota-derived 12-ketolithocholic acid suppresses the IL-17A secretion from colonic group 3 innate lymphoid cells to prevent the acute exacerbation of ulcerative colitis 2023-12-08, doi: 10.1080/19490976.2023.2290315 脂肪负担可能会影响IBD患者药物剂量的选择？ American Journal of Gastroenterology——[9.8] ① 纳入142名克罗恩病（n=87）和溃疡性结肠炎（n=55）成人患者接受英夫利西单抗维持治疗，内脏脂肪组织（VAT）负担与实现缓解所需的英夫利西单抗谷水平间存在明显的相关性；② 相比最低的两个四分位数的患者，最高两个VAT四分位数的患者需要更高的英夫利西单抗水平（第三和第四四分位数的最佳截止值分别为15.3和13.6μg/mL）；③ 在多变量分析中，与无类固醇深度缓解独立相关的唯一因素是VAT负担和英夫利西单抗谷水平。【主编评语】英夫利西单抗治疗IBD的有效性已得到证实，但有相当一部分患者未能达到缓解。研究表明，近三分之一的患者初始治疗无应答，多达一半初始临床获益的患者可能继发性失应答。近日，加利福尼亚州洛杉矶Cedars-Sinai医疗中心研究人员在American Journal of Gastroenterology发表最新研究，发现脂肪负担可能影响IBD患者药物剂量的选择，值得关注。（@九卿臣）【原文信息】 Patients With Inflammatory Bowel Diseases and Higher Visceral Adipose Tissue Burden May Benefit From Higher Infliximab Concentrations to Achieve Remission 2023-06-19, doi: 10.14309/ajg.0000000000002330 感谢本期日报的创作者：orchid，Zzz，湖人总冠军，九卿臣，圆圈儿，鹿刺刺，Jadon 点击阅读过去10天的日报： 12-25 | 口腔健康莫忽视！12页综述解析牙周炎与癌症的复杂关系 12-24 | 发酵食品如何促进胃肠健康？65分综述一文读懂 12-23 | 肠脑轴前沿：10文一览肠道与脑健康的紧密关系 12-22 | 《自然·综述》领衔，10文聚焦微生态干预 12-21 | 今日Nature：线粒体如何影响肠道脂代谢？ 12-20 | Nature重磅：从微生物暗物质中挖掘40万个新基因家族 12-19 | 周文/贺艳娟/贾伟/陈翔Cell子刊：从肠菌入手，改善多发性骨髓瘤治疗 12-18 | 《自然·综述》年度回顾：晚期大肠癌治疗的新选择 12-17 | Lancet子刊双文齐发：维生素D对心血管病和骨折的预防效果存疑 12-16 | 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