美国总统要是得了帕金森，该怎么用新药治

2024-07-10

7月6日，《纽约邮报》爆料，著名帕金森症专家坎纳德自2023年8月以来，已经8次进入白宫会见美国总统拜登的私人医生奥康纳。联系拜登此前在辩论的表现，外界普遍怀疑拜登可能患有帕金森早期症状。虽然并没有实锤，但是这一问题仍然展现了帕金森这一尚未满足的临床需求。而在生物制药行业内，为患者提供“尚未满足的临床需求”是生物制药行业近年来的价值导向。那现在正好有一位身处华盛顿特区，白宫，亟需治疗的帕金森前期患者，这位患者约80岁，性别为生理男性。这位患者可能相对较为忙碌，对治疗的便捷性，对于副作用的要求，临床试验的成功率，对治疗的安全性要求都很高，可能期望获得一次服用长时间稳定有效的治疗手段，让我们看看有哪些帕金森新药可能适合他。本文纯属虚构，如有雷同，纯属巧合。传统帕金森疗法的缺点和新药排除标准帕金森病是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，病理改变主要以黑质多巴胺神经元丢失以及α-突触核蛋白聚集体为主，而常见药物左旋多巴虽然能够通过补充脑内的多巴胺水平来帮助患者缓解运动障碍等症状，但无法做到根治，可能随着药效波动伴有明显副作用（例如：开关现象），且并不能逆转疾病的进展。而在6月末，拜登在辩论中多次出现的“僵住”现象，表现为突然停止动作或言语，这就和帕金森症开关现象中的关期症状有一定的相似性。考虑到该患者对于临床试验成功的要求较高，因此我们这里排除了一部分近期临床上表现可能相对没有那么好的新药研究，选用相对来说，更加有希望的帕金森疗法。例如一些已经成功的II期临床，又例如一些在某些次要终点中展现出潜在优势的疗法。可能被排除的帕金森疗法 α突触核蛋白（α-syn）抗体疗法在近年来表现不佳，临床进度靠前的玩家进展不利，虽然靶向的是α-syn不同的位点，但是殊途同归的都面临着临床失败。两大巨头罗氏和渤健的α-syn抗体Prasinezumab和Cinpanemab均未达到临床终点。渤健已经彻底放弃，罗氏还想要依靠次要终点的运动症状评分改善为方向进行开发。艾伯维也放弃了该赛道，2022年4月时，艾伯维突然将α-syn抗体ABBV-0805权益退还给了合作方BioArctic。丹麦公司Lundbeck Inc和Genmab AS合作开发的Lu AF82422倒是仍然在稳步推进临床，近期已经在我国招募患者。境遇类似的还有LRRK2抑制剂，渤健/Denali此前开发的DNL151(BIIB122)的临床因为不明原因终止，且双方终止合作，这一领域虽然仍然有一部分相关药物开发，但仍然有待后续临床数据的公布，例如Neuron23的NEU-723。另外iPSC衍生多巴胺神经前体细胞疗法，目前来看拜耳已经在Bluerock上布局，Aspen Neuroscience已有布局，我国也有较为优秀的士泽生物已经开展相关临床，但是相关研究尚处于较早阶段。帕金森的AAV疗法似乎相对安全，但…… 虽然近年来AAV（腺相关病毒载体）相关基因治疗出现了一系列的临床事故，但是在帕金森中似乎相对安全。目前多巴胺合成的关键酶芳香酸脱羧酶(AADC)是AAV替代疗法的几个主要治疗手段之一，由于持续需要外源性左旋多巴，AADC-AAV的组合不适合作为独立治疗，倒是可以辅助传统的左旋多巴药物共同治疗，比较具有代表性的可能是VGN-R09b（天泽云泰），但是该疗法的目前开发对象并非老年人，而是针对AADC缺乏的儿童（原发性的帕金森）。另外Voyager Therapeutics的VY-AADC似乎已经放弃了在老年人中开发，这使得该类疗法不符合这位老年人的需求。另外一些开发手段则例如，神经胶质细胞源性神经营养因子（GDNF），肌肉来源的营养因子--Neurturin(NRTN)，谷氨酸脱羧酶（GAD），不过这些研究目前的临床结果尚不明朗，出现了一些相左的结果，可能暗示更细分的亚群，这可能有待未来探索。从mRNA机制入手的Buntanetap 近期较有希望的一家公司是Annovis Bio，该公司的管线Buntanetap（ANVS401）是一类多靶点小分子脂质抑制剂，能够通过与mRNA上的调控元件结合，抑制多种蛋白的合成。这些蛋白包括生成β淀粉样蛋白的淀粉样前体蛋白（APP）、tau蛋白和α突触核蛋白。目前该药物已经在III期临床中大获成功，公司2日股价暴涨76%，5日股价再度大涨37%。 GLP-1又跨界了？考虑到坎纳德所属的医院是马里兰州知名的总统医院——沃尔特里德军事医学中心（Walter Reed Medical Center）或许马里兰州本地的Biotech也能提供一些特别的思路。 Neuraly是马里兰州建立的新兴Biotech公司，而该公司的思路极为有趣，打算采用GLP-1R激动剂来针对帕金森。目前这一疗法在这一疗法本身被设计成能够穿透血脑屏障。在临床前已被证明可以通过结合神经退行性疾病(如PD)动物模型中上调的GLP-1R来抑制小胶质细胞的病理激活。目前NLY01已经证明了抑制神经炎症和防止神经元细胞死亡的能力，这也提供了一种潜在的首款能够减缓PD进展的疾病缓解疗法。当然同样的开发模式也适用于阿尔兹海默症，这里可以看到该公司围绕NLY01管线开设了两类适应症。总结总的来说，本文从一名患者入手简单介绍了帕金森新药治疗的一部分情况，也期望帕金森新药能够实现目前未满足的临床需求，解决更多患者的现实问题。