一片蓝海的分子胶领域：破解‘不可成药’靶点的魔法钥匙

2024-07-10

作者｜LLL 人类疾病中约85%为 “不可成药”靶点。然而，随着分子胶等降解技术的发展，这些曾经的“禁区”正逐渐被攻克。想象一下，一种小分子胶水不仅能粘合蛋白，还能诱导蛋白质降解，治疗癌症、神经退行性疾病甚至感染性疾病。这听起来像是科幻小说，但它正在成为现实。 2023年9月，诺和诺德与美国生物技术公司Neomorph达成合作，旨在为无法成药的靶标提供药物，潜在交易总额达14.6亿美元，以加速其在分子胶领域的相关研究（图1）。自去年以来，包括默克、BMS、罗氏、默沙东等大药企相继与海外生物技术公司在分子胶领域达成深入合作，形成优势互补，潜在交易总额超过百亿美元。分子胶，以其独特的作用机制和广阔的应用前景，引领着治疗方式的革新。它不仅挑战了传统药物设计的边界，更为那些曾被视为“不可成药”的疾病靶点带来了曙光。图1 诺和诺德与Neomorph达成合作 01 “不可成药”的疾病靶点新曙光靶向蛋白质降解(TPD)主要通过泛素-蛋白酶体和溶酶体降解靶蛋白，根据具体作用原理又可细分为近10个不同技术路线，其中发展最快的是分子胶和PROTAC技术。分子胶（molecular glue）是一类能诱导或稳定蛋白质-蛋白质相互作用的小分子。与传统药物不同，分子胶通过特异性调控蛋白质的功能和相互作用，介导目标蛋白的降解或功能修饰，从而实现治疗效果。这种机制为靶向“不可成药”蛋白质（undruggable targets）提供了新的途径，极大地拓展了药物设计的范围和应用前景。 2015年，科学家们首次利用PROTACs（proteolysis-targeting chimeras）技术，通过分子胶机制实现了特定蛋白质的靶向降解。这一技术突破标志着分子胶在药物开发中进入了实用阶段。最著名的分子胶沙利度胺是在 20 世纪50 年代开发的，用于妊娠呕吐，由于其对胎儿的毒副作用而被禁用于孕妇呕吐，该药目前用于控制麻风患者的炎症，并且是一种治疗骨髓瘤的靶向药物。 PROTAC和分子胶的作用本质，是分子中不同的结构分别与两个蛋白作互补性结合，从而诱导并促进两个蛋白相互临近而引发效应，所以又可视作化学诱导临近效应(chemically induced proximity, CIP)，也可能产生化学诱导二聚化效应 (chemically induced dimerization, CID)。图2 分子胶作用机制总之，CIP/CID效应是诱导两个蛋白临近而互作，调控细胞功能。通过结合特定的内源性转录因子或表观遗传学调节因子来激活或抑制内源性靶基因，如此一来，就解决了药物靶点不可成药的难题；由于致病靶点被裂解，自然也不会存在耐药性的问题。 02 从概念到现实：分子胶重要的里程碑事件分子胶概念的雏形可以追溯到20世纪90年代，但其实际应用直到21世纪初才开始显现。以下是一些关于分子胶相关研究的重要历史事件，也是分子胶发展的核心变革点，标志着分子胶研究的关键突破和进展： 2.1 Thalidomide重返研究视野（2001年） Thalidomide因其导致的出生缺陷而臭名昭著，但在2001年，研究人员发现它可以通过结合CRBN（E3泛素连接酶组件之一）诱导蛋白质降解，这一发现使Thalidomide成为了研究分子胶的起点[1]。 2.2 PROTACs技术的突破（2015年） PROTACs（proteolysis-targeting chimeras）技术在2015年取得突破，科学家们展示了利用分子胶机制实现特定蛋白质的靶向降解, 将分子胶的应用推向新的高度，使得靶向降解特定蛋白质成为可能[2]。 2.3 Celgene的创新分子胶研究（2018年） 2018年，Celgene公司展示了其在分子胶领域的创新研究，通过分子胶介导的蛋白质降解策略，成功开发了针对特定癌症的治疗药物[3]。 2.4 Arvinas公司的ARV-110进入临床试验（2019年） 2019年，Arvinas公司宣布其开发的PROTAC ARV-110进入临床试验阶段。这一药物针对前列腺癌，通过分子胶机制降解癌症相关蛋白质，标志着分子胶药物从实验室研究走向临床应用的重要一步[4]。 2.5 Nurix Therapeutics的IPO及其分子胶研发计划（2020年） 2020年，Nurix Therapeutics成功通过IPO融资2.09亿美元，用于推进其分子胶疗法的研发。Nurix的研究主要集中在利用分子胶技术开发新的癌症和免疫疾病治疗方案[5]。 2.6 Novartis与C4Therapeutics合作（2021年） 2021年，Novartis与C4 Therapeutics宣布合作，利用分子胶技术共同开发蛋白质降解疗法。这一合作旨在加速分子胶药物的开发，推动其在癌症和其他疾病中的应用[6]。 2.7 MNC合作开发/引进biotech技术平台(2022年以来) 以BMS为代表的多家巨头如默沙东、罗氏、诺和诺德先后入局。其中，默沙东以总额25.5亿美元与分子胶降解剂发现和开发的领导者 Proxygen 达成一项多年研究合作和许可协议 (图3)，共同开发分子胶降解剂。默沙东之前，勃林格殷格翰、德国默克先后与Proxygen达成合作。罗氏也着手在分子胶领域布局，在不到一个月的时间宣布了两项关于分子胶技术平台的合作[7]。图3 默沙东与Proxygen合作 03 破晓前的黎明 3.1 批准上市的分子胶沙利度胺及其类似物是唯一已获得FDA批准用于治疗血液肿瘤的蛋白质降解剂。截至目前，全球共有3款分子胶药物获批上市，它们分别是沙利度胺（Thalidomide）、来那度胺（Lenalidomide）和泊马度胺（Pomalidomide）。这些药物均属于免疫调节剂（IMiDs），具有免疫调节、抗炎和抗肿瘤作用，主要用于治疗多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma）等疾病。 ● 沙利度胺（Thalidomide）：批准时间：1998年重获FDA批准 • 初期用途：最初作为镇静剂和抗恶心药物上市。 • 重新发现：在20世纪90年代被重新发现其免疫调节和抗癌特性。 • 机制：通过结合CRBN，诱导特定蛋白质降解。 ● 来那度胺（Lenalidomide）：批准时间：2006年获FDA批准 • 开发背景：作为Thalidomide的改良版，具有更强的抗癌和免疫调节作用，并且副作用较低。 • 用途：广泛用于多发性骨髓瘤和某些类型的淋巴瘤的治疗。 • 机制：同样通过CRBN介导蛋白质降解，但具有更强的效力和更广泛的靶向蛋白。 ● 泊马度胺（Pomalidomide）：批准时间：2013年获FDA批准 • 开发背景：进一步优化的Thalidomide衍生物，旨在提供更强效的治疗效果和更低的副作用。 • 用途：用于治疗多发性骨髓瘤和其他难治性癌症。 • 机制：通过CRBN介导蛋白质降解，靶向更广泛的蛋白质。 3.2 分子胶开发面临的挑战分子胶技术自发现至今已有几十年的历史，然而，想开发新型的分子胶药物是具有极大挑战的。 ● 筛选和优化难度大，作用机制复杂：分子胶不仅仅要与蛋白结合，还要诱导目标蛋白粘附到另一种蛋白上。目前还没有合理或系统的方法来发现分子胶。每次偶然发现一个新分子，科学家通常能更多地了解分子胶的作用机制，但确实需要一种创新方法来打破分子胶药物偶然发现的局面。目前已经发现的小分子降解物的药物诱导蛋白-蛋白界面结构特征的比较见表1。表1小分子降解物的药物诱导蛋白-蛋白界面结构特征的比较 ● 药物递送问题：分子胶需要有效地进入细胞内部并在目标部位发挥作用，如何提高其生物利用度和靶向性是一个重要课题。 ● 毒性和副作用：分子胶在体内的长期安全性和潜在毒性问题仍需大量的临床数据支持和验证。 3.3 巨头合作，优势互补尽管分子胶的概念早在90年代就被提出，但直至2015年PROTACs（proteolysis-targeting chimeras）技术取得突破，分子胶降解剂才逐渐兴起，并逐步发展成为研发人员关注的小分子药物焦点；过去几年，全球大药企也相继入局，拥有分子胶发现平台的biotech，正在成为大药企眼中的香饽饽，MNC合作开发/引进biotech技术平台成为一种新趋势。以BMS为代表的多家巨头如默沙东、罗氏、诺和诺德先后与biotech平台达成合作，交易总额巨大（表2），其中默沙东与Proxygen平台的交易总额居第一，为25.5亿美元。表2 MNC与biotech平台合作交易金额 04 未来潜力与发展方向随着技术的不断进步和临床实践的积累，分子胶药物的应用范围将日益拓宽，虽然目前研究存在大量挑战，但正所谓挑战与机遇并存，目前的挑战正是科研人员可以研究着力的重要方向，未来分子胶大体会有如下发展方向： 4.1 疾病治疗的广泛应用 - 癌症：分子胶在靶向癌症中的特定蛋白质降解方面显示出了巨大的潜力。例如，某些癌症相关的驱动蛋白可通过分子胶进行特异性降解，从而抑制肿瘤生长。 - 神经退行性疾病：分子胶可以用于清除阿尔茨海默症和帕金森病等神经退行性疾病中的病理性蛋白质聚集。 - 感染性疾病：分子胶可以用于靶向和降解某些病原体的关键蛋白，从而阻止其感染和复制。 4.2 新型分子胶的发现和优化未来的研究将重点放在通过高通量筛选和计算机辅助设计，发现和优化新的分子胶，提高其特异性和有效性。 4.3 多样化的应用除了治疗疾病，分子胶还可用于研究蛋白质功能、开发生物标志物等多个领域。写在最后分子胶作为一种新兴的药物设计理念，具有广泛的应用前景和巨大的市场潜力。尽管其研究和应用面临诸多挑战，但通过高通量筛选、计算机辅助设计和多家大型制药公司的投入，分子胶有望在未来几年内实现更多的临床应用和市场突破。随着技术的不断进步和临床实践的积累，分子胶药物的应用范围将日益拓宽，从肿瘤学延伸至自身免疫性疾病、神经退行性疾病等多个领域。个性化医疗时代的到来，将赋予分子胶药物更加精准的治疗策略，为患者带来定制化的健康方案。参考资料： 1.https://www.science.org/ 2.https://www.nature.com/ 3.https://www.forbes.com/ 4.https://www.biospace.com/ 5.https://www.fiercebiotech.com/ 6.https://www.pharmatimes.com/ 7.BIG生物创新社：一文读懂分子胶：深入机制、发现挑战、上市/临床、交易大事件、市场规模共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？