山东绿叶抑郁症新药盐酸托鲁地文拉法辛缓释片获批上市

2022-11-03

创新药First in Class免疫疗法

2022年11月3日，国家药品监督管理局批准山东绿叶制药有限公司申报的1类创新药盐酸托鲁地文拉法辛缓释片（商品名：若欣林）上市。该药为我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，适用于抑郁症的治疗。来源：NMPA官网关于抑郁症抑郁症是一种全球常见疾病，根据世界卫生组织数据，全球有超过3.5亿人罹患该病，这种疾病为患者带来痛苦和困难，尤其令其于社交生活中受苦，具有高发病、高复发、高致残的特点，是全球各地的首要致残原因，也是导致全球疾病负担的一项重大因素。抑郁症在中国的发病率估计约为4.2%。根据IQVIA资料，抗抑郁药在2020年于中国市场规模达到63.1亿元人民币。大量临床证明抗抑郁药物对焦虑症状也有较好的疗效。一线抗抑郁药物为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）类药物，同时也是广泛性焦虑障碍的一线治疗药物。但SSRI和SNRI类药物常见的不良反应包括性功能障碍、嗜睡等，是当前此类药物治疗中断的常见原因之一。这些不良反应严重影响患者的依从性，进而影响治疗效果。三重再摄取抑制剂（SNDRIs）相比5-HT/NE选择性双重再摄取抑制剂（SNRIs），增加了DA的再摄取抑制，与之相关的奖赏机制有助于改善患者的快感缺失现象，激活大脑皮层的BDNF（脑源性神经生长因子）BDNF（脑源性神经生长因子）可改善患者认知能力，激活下丘脑-性腺轴有助于改善患者性功能。关于盐酸托鲁地文拉法辛缓释片盐酸托鲁地文拉法辛缓释片（商品名：若欣林，产品代号LY03005，研发阶段也被称为盐酸安舒法辛缓释片）是绿叶制药自主研发的1类化学新药，也是目前全球唯一一个从药物作用机制到临床效果均被证实的5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）三重再摄取抑制剂（SNDRIs），为同类首创产品（First-in-class）。LY03005能够全面而且稳定的改善抑郁症状，快速改善焦虑状态，明显改善快感缺失和认知功能，而且不引起嗜睡、不影响性功能、体重和脂代谢，特别是能够更好的促进抑郁症患者社会功能的恢复。来源：绿叶制药官网临床前研究文拉法辛是第一款上市的5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）抗抑郁药，其主要活性代谢物O-去甲基文拉法欣（ODV；其琥珀酸盐一水合物[DVS]商品名为Pristiq®）也是一种SNRI，后来作为一种改良的抗抑郁药上市，但两者仍有显著的不良影响，如胃肠不适和性功能障碍。因此，为了满足临床需求，对更安全有效的抗抑郁药的需求越来越高。由绿叶制药自主研发的盐酸托鲁地文拉法辛（Toludesvenlafaxine，LY03005）是文拉法辛的前药，可以在人体内普遍存在的酯酶水解下快速转化为SNRI去甲基文拉法辛（ODV）。微透析试验表明，灌胃给药LY03005后可以增加纹状体中的5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）水平；而直接灌胃给药ODV并不会增加纹状体内的DA水平。因此，LY03005可能具有独特的药理作用，而不仅仅是在体内转化为ODV发挥药效。母药托鲁地文拉法辛和代谢产物ODV的结构式来源：Haibo Zhu. et al. Front Pharmacol. 2021, 12:7417942021年9月14日，《Frontiers in Pharmacology》杂志上刊登了盐酸托鲁地文拉法辛缓释片（Toludesvenlafaxine，LY03005）的药理特点和作用机制。本次发表的研究结果表明：LY03005的作用机制为通过侵占5-羟色胺转运体（SERT）、去甲肾上腺素转运体（NET）和多巴胺转运体（DAT），以达到对5-HT、NE和DA的再摄取抑制作用。口服给药后，母药托鲁地文拉法辛及其代谢产物去甲基文拉法辛（ODV）均在下丘脑选择性分布，二者浓度大体相当，对5-HT、NE和DA的摄取抑制产生作用；LY03005为缓释片剂，随着药物的释放，托鲁地文拉法辛和去甲基文拉法辛以类似的浓度比例分布于药效靶器官下丘脑，综合表现出SNDRIs活性。此外，通过大鼠抑郁模型研究可以发现：LY03005可明显改善动物的抑郁症状，显著增加糖水消耗和血清睾酮水平，明显降低血清皮质酮水平；这一结论提示了LY03005具有改善快感缺失和性功能障碍的潜力。该论文的主要研究结果如下：LY03005对SERT、NET和DAT具有较强的亲和力：其抑制特异性配体与转运体结合的IC50值分别是1330±82.5nM、2200±278nM和227±21.7nM，其与各受体结合的Ki值分别为763±48.7nM、2040±258nM和197±18.7nM；LY03005对[3H]标记的5-HT、NE和DA体外再摄取的抑制IC50分别达到31.4±0.4nM、586.7±84nM和733.210nM；LY03005灌胃给药大鼠后，其母药托鲁地文拉法辛和代谢产物ODV在药效靶器官下丘脑选择性分布，二者浓度大体相当；对慢性不可预知温和应激（CUMS）抑郁大鼠研究显示：连续灌胃给药8 mg/kg的LY03005后，大鼠的自主活动显著增加（增加跨格数和站立次数），CUMS大鼠的糖水消耗显著增加；对嗅球摘除抑郁大鼠研究显示：连续灌胃给药8~16 mg/kg的LY03005后，大鼠的糖水消耗和血清睾酮水平显著增加，血清皮质酮水平显著降低；大鼠药代研究显示：大鼠灌胃给药8 mg/kg的LY03005后，血浆Cmax为101.23±30.99 ng/mL。在后续的人体临床试验中，在口服80 mg LY03005的推荐剂量下，该Cmax值超过大鼠8 mg/kg剂量下的Cmax值。结合LY03005在大鼠抑郁模型中的研究，推测LY03005在人体内可发挥三重再摄取抑制作用，并具有改善抑郁患者快感缺失和性功能障碍的潜力。这些潜力已在临床试验中得到初步验证。该论文的通讯作者、绿叶制药集团非临床研究部副总裁、新药发现研究部负责人田京伟博士表示：“本项研究从机制上解释了LY03005的抗抑郁作用与5-HT/NE/DA的三重再摄取抑制（SNDRI/TRI）相关；以及有望改善已上市抗抑郁药物普遍存在的：1）起效缓慢、2）无法改善快感缺失（奖励驱动）、3）不能有效改善认知、4）导致性功能障碍的治疗潜力。另外，该项研究还通过非临床药代动力学数据和人体临床药代动力学数据的桥接，证实了LY03005在临床用药剂量下发挥三重再摄取抑制作用的可能，为LY03005上市后的临床使用提供了理论支持。”临床研究2021年3月26日，绿叶制药宣布，LY03005在中国的3期临床试验达到预设终点。此前，LY03005已在中国完成治疗抑郁症的1期至3期临床试验，其上市申请于2021年6月11日获得中国国家药品监督管理局药品审评中心受理。除中国外，LY03005也在美国处于上市审评阶段，并在日本完成1期临床试验，用于治疗抑郁症。此前，已完成的LY03005用于治疗抑郁症的3期临床研究（CTR20182047）显示：LY03005对于汉密尔顿焦虑量表（HAM-A）总分、HAM-A精神性焦虑因子及躯体性焦虑因子评分、17项汉密尔顿抑郁量表（HAM-D17）焦虑/躯体化因子评分均有显著改善，证实该药物同时具有潜在较好的抗焦虑作用。来源：药物临床试验登记与信息公示平台LY03005的3期临床结果（CTR20182047）于2022年美国精神病学协会（APA）年会上发布。LY03005的中国3期临床试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，评估LY03005治疗抑郁症的疗效和安全性。研究共纳入558例抑郁症患者，随机分配为3组，并接受LY03005（80mg和160mg）或安慰剂治疗，为期8周。研究结果显示，LY03005在抑郁症患者身上展现出良好的疗效及安全性，可全面改善抑郁症状。主要结果如下：疗效稳健两个剂量组的蒙哥马利-艾斯伯格抑郁量表（MADRS）总分、有效率及缓解率均显著优于安慰剂组。主要疗效终点数据显示：LY03005两个剂量组（80mg和160mg）8周末的MADRS总分较基线变化均优于安慰剂组；LY03005的80mg剂量组和160mg剂量组相较安慰剂组的LSM差值分别为-5.46和-5.06，且差异在均具有统计学意义（P＜0.0001）。次要疗效终点数据显示：1）LY03005两个剂量组8周末的17项汉密尔顿抑郁量表（HAM-D17）总分较基线的变化均优于安慰剂组，且差异均具有统计学意义（P＜0.0001）；2）LY03005的80mg剂量组和160mg剂量组的MADRS有效率（相对于基线的减分值≥50%）分别达到79.9%和73.9%，两个剂量组的MADRS缓解率（MADRS≤12）分别为51.6%和52.2%，上述组间差异均具有统计学意义。安全耐受，不影响性功能、体重、不影响睡眠，不引起嗜睡安全性数据显示：LY03005耐受良好，具有较好的安全性，不良反应多为轻、中度，较少导致治疗中止，未发生与药物相关的严重不良事件。亚利桑那性体验量表（ASEX）评分结果显示：在性功能影响方面，LY03005与安慰剂无统计学差异；在体重方面，80mg和160mg剂量组的受试者体重较基线略有下降，安慰剂组较基线无明显变化；此外，两个剂量组的嗜睡不良反应仅为1.63%，与其他抗抑郁药相比更低；失眠发生率与安慰剂组相似。竞争格局回溯抗抑郁药的发展历史，第一代摄取抑制类抗抑郁药是选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs），用药后可改善抑郁状态，但无法改善患者行动迟缓的状态，亦会致体重增加。此后，第二代摄取抑制类药物5-HT/NE选择性双重再摄取抑制剂（SNRIs）的问世，使患者的行动迟缓问题和体重增加现象得到改善；这两类药物是目前治疗抑郁症的主要药物，但临床上仍然存在未满足的治疗需求，例如：起效缓慢、无法改善患者的快感缺失（奖励驱动）和认知能力，同时会导致患者的性功能障碍等。最近一个在美国FDA获批的基于单胺类神经递质的一线抗抑郁口服新药Vortioxetine（英文商品名：Brintellix，中文商品名：沃替西汀）要追溯至2013年9月30日。2019年3月5日FDA批准的强生公司的Spravato是第一个也是唯一一个被证明能在24小时内减轻抑郁症状的药物，其为NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体拮抗剂，联合口服抗抑郁药用于治疗难治性抑郁症（TRD）成人患者。而最新获批上市的不基于单胺类神经递质的抗抑郁药物，则是2022年8月20日FDA批准的Axsome公司的Auvelity（右美沙芬+安非他酮）缓释片，其为NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体拮抗剂。与临床需求形成对比的是，长期以来抗抑郁新药的研发进展相对较缓。据药渡数据库不完全统计，目前，全球有数十种抗抑郁药物在研，但是近年来的研究却鲜有重大突破。国外进展较快的是礼来公司的杜洛西汀和默克公司的EMD68843。国内目前约有39款抗抑郁药物处于临床研发阶段，其中进展最快的是贵州同济堂制药有限公司和中国中医科学院中药研究所合作开发的郁枢达片、中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所和石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司合作开发的盐酸阿姆西汀肠溶片和上海中药创新研究中心的优欣定胶囊，均处于临床II期。盐酸托鲁地文拉法辛缓释片有望打破多年来一线抗抑郁新药研发的僵局，为抑郁症患者提供更多的治疗选择。参考来源各公司官网Haibo Zhu. et al. Pharmacological Characterization of Toludesvenlafaxine as a Triple Reuptake Inhibitor [J]. Front Pharmacol. 2021, 12:741794.